張 實(shí) 吳學(xué)玲 張明周

肺癌的死亡率占惡性腫瘤第一位，其中小細(xì)胞肺癌(small cell lung cancer, SCLC)占肺癌的15%～20%，其惡性度高、治愈率低。如果不治療，中位生存期約為3～4個(gè)月。SCLC極易轉(zhuǎn)移，發(fā)現(xiàn)時(shí)多數(shù)已到晚期[1]。因此，SCLC的早期診斷對(duì)其治療效果有積極的影響。而從患者血液、體液取標(biāo)本進(jìn)行腫瘤標(biāo)志物的測(cè)定，具有微創(chuàng)、早期、標(biāo)本易取得等優(yōu)點(diǎn)，為SCLS的早期診斷及早期治療，提高患者生存期，提供了很大的研究空間[2]。

由腫瘤產(chǎn)生的某些物質(zhì)，可導(dǎo)致人體產(chǎn)生異常的免疫反應(yīng)，這些免疫反應(yīng)可引起人體神經(jīng)、消化、造血、骨關(guān)節(jié)、腎臟及皮膚等多個(gè)系統(tǒng)發(fā)生病變，從而出現(xiàn)臨床癥狀。這些臨床癥狀不是由腫瘤原發(fā)病變?cè)斐?，故稱(chēng)其為副腫瘤綜合征(paraneoplastic syndromes, PNS)。惡性腫瘤常伴有PNS，SCLC也不例外，而且PNS常發(fā)生在腫瘤被確診前。對(duì)PNS相關(guān)標(biāo)志物的檢測(cè)可以提高SCLC的早期診斷率，從而達(dá)到早期干預(yù)治療，提高SCLC患者生存期的效果。因此，對(duì)PNS相關(guān)標(biāo)志物的研究，已經(jīng)越來(lái)越引起人們的重視。現(xiàn)就SCLC的PNS相關(guān)標(biāo)志物的研究進(jìn)展作一綜述。

一、SCLC與PNS

PNS稱(chēng)為副腫瘤綜合征的中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害，其臨床表現(xiàn)主要取決于中樞神經(jīng)系統(tǒng)所受累的部位。受累的部位有大腦半球、邊緣葉、小腦、腦干以及脊髓等，其臨床表現(xiàn)各有特點(diǎn)[3]，常見(jiàn)的類(lèi)型有：①?gòu)浡曰屹|(zhì)腦?。阂园V呆為表現(xiàn)形式；②副腫瘤性邊緣系統(tǒng)腦炎：臨床上表現(xiàn)為遺忘綜合征；③副腫瘤性小腦變性：步態(tài)及肢體的共濟(jì)失調(diào)；④副腫瘤性斜視性眼陣攣：臨床癥狀以眼球不自主、無(wú)節(jié)律、無(wú)固定方向的高波幅集合性掃視運(yùn)動(dòng)為主；⑤副腫瘤性脊髓病：首發(fā)的臨床癥狀為不對(duì)稱(chēng)的雙下肢無(wú)力，且在數(shù)日或數(shù)周內(nèi)因影響呼吸肌而死亡；⑥亞急性運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元?。簛喖毙赃M(jìn)行性雙下肢無(wú)力，并不伴有疼痛，上肢受累一般較輕。該病癥僅限于下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元受損的范圍之內(nèi)，無(wú)腦神經(jīng)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)核受累的表現(xiàn)。

肺癌可以分為兩種臨床類(lèi)型，即：SCLC和非小細(xì)胞肺癌(NSCLC); NSCLC包含幾種亞型: 腺癌、鱗狀細(xì)胞癌和大細(xì)胞癌。SCLC是肺癌中惡性度最高的一種亞型。SCLC通常伴有PNS；PNS癥候群出現(xiàn)的較早，該類(lèi)患者容易被誤診為神經(jīng)系統(tǒng)原發(fā)性疾病。通過(guò)研究SCLC與PNS之間的關(guān)系及其機(jī)制，可以為SCLC腫瘤標(biāo)志物的研究提供很多靶點(diǎn)。PNS相關(guān)抗體、遞質(zhì)等，均可能成為小細(xì)胞肺癌的新型腫瘤標(biāo)志物，為其早期診斷提供幫助。同時(shí)，分析PNS相關(guān)腫瘤標(biāo)志物，與SCLC患者分期、預(yù)后、治療敏感性、耐藥、吸煙習(xí)慣等因素的相關(guān)性，也可以為SCLC治療、防治、耐藥等多個(gè)方面提供一定的信息。

SCLC經(jīng)常伴有PNS，目前認(rèn)為這是與腫瘤相關(guān)抗原有關(guān)[4]，其中一些抗原，通常會(huì)引起強(qiáng)烈的體液免疫反應(yīng)。通過(guò)腫瘤的免疫反應(yīng)我們可以發(fā)現(xiàn)它們與各種PNS的聯(lián)系，例如，蘭伯特伊頓綜合癥，感覺(jué)神經(jīng)改變及腦脊髓炎。因此，PNS中的SCLC相關(guān)抗體，可以作為SCLC的早期診斷的標(biāo)志物。

PNS的發(fā)生也和SCLC介導(dǎo)的激素過(guò)度分泌有關(guān)，包括抗利尿激素、促腎上腺、甲狀旁腺激素、降鈣素、促性腺激素和血清素，對(duì)它們的檢測(cè)可以為SCLC的診斷和監(jiān)控提供有用信息。在一些病例中，PNS的出現(xiàn)事實(shí)上已經(jīng)提示SCLC的存在。

二、SCLC中PNS的相關(guān)標(biāo)志物

1. 神經(jīng)元Hu蛋白類(lèi)分子： 所有的SCLC均能表達(dá)神經(jīng)元Hu蛋白類(lèi)分子[5]，它是一種變異蛋白，包括HuB，HuC和HuD，它們通常存在于性腺及神經(jīng)系統(tǒng)，在選擇性剪切方面起調(diào)控作用。Hu蛋白類(lèi)分子的變體及其抗體可出現(xiàn)在神經(jīng)母細(xì)胞瘤中，但卻很少存在于其他類(lèi)型的癌癥中。由于Hu蛋白類(lèi)分子很少存在于其他腫瘤中，因此Hu蛋白類(lèi)分子及其抗體對(duì)SCLC有較好的特異性。PNS相關(guān)抗-Hu抗體陽(yáng)性的患者，85%都患有SCLC。而且，即便是沒(méi)有PNS的SCLC患者，也有16%～26%的患者的血清中抗-Hu抗體呈陽(yáng)性。Kazarian等[6]發(fā)現(xiàn)，Hu類(lèi)蛋白的免疫反應(yīng)出現(xiàn)時(shí)，癌癥可能處于局限期、且無(wú)臨床癥狀，并且影像學(xué)也難以檢測(cè)到，因此，它可以用于SCLC的早期診斷。同時(shí)，Hu類(lèi)蛋白也具有預(yù)后價(jià)值，因?yàn)榭?Hu自身抗體與生存期相關(guān)，可以用來(lái)評(píng)估治療效果。到目前為止，SCLC的絕大多數(shù)關(guān)于Hu蛋白類(lèi)分子的研究已經(jīng)開(kāi)始關(guān)注其抗體。SCLC患者體內(nèi)含有這些自身抗體，但是含量過(guò)低，僅適用于疾病的診斷。若以檢測(cè)及監(jiān)控為為目的，神經(jīng)元Hu蛋白類(lèi)分子的變體Hu B, -C及-D可能是更好的標(biāo)志物，因?yàn)樗鼈兙赟CLC中表達(dá)，并且很少出現(xiàn)在其他類(lèi)型的癌癥中[7]。

2. Sry基因的HMG盒(SOX)蛋白： SOX蛋白也出現(xiàn)在SCLC及與SCLC的PNS中。比如SOX的自身抗體，與蘭伯特-伊頓肌無(wú)力綜合征(Lambert-Eaton myasthenic syndrome, LEMS)具有相關(guān)性。在SCLC中，SOX1, -2及-3抗原的表達(dá)陽(yáng)性率分別為：40%，50%和10% 。它們的相關(guān)抗體的陽(yáng)性率則分別為28%～32%，22%～33%及16%[8]。Rudin等[9]最近的研究表明，SOX2基因通常在SCLC中被放大，并且SOX2基因在SCLC中有維持癌細(xì)胞增殖的作用。SOX2是一種高免疫性的蛋白，在一些成熟的組織中產(chǎn)生，其中包括胸腺細(xì)胞，因此，它不是SCLC獨(dú)特的標(biāo)志物。然而，64%抗-SOX陽(yáng)性的LEMS患者伴有SCLC。大約43%的病例可以通過(guò)聯(lián)合檢測(cè)抗-SOX及抗-Hu抗體在早期檢測(cè)到SCLC，這提示其具有篩選普查的價(jià)值。由于不是所有的Hu類(lèi)蛋白或SOX都能引起腫瘤相關(guān)免疫反應(yīng)，因此用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)HU及SOX蛋白可提高篩選的敏感性。

3. 壓力門(mén)控鈣通道： 另外一些蛋白類(lèi)分子也可以導(dǎo)致LEMS，例如壓力門(mén)控鈣通道(pressure -gated calcium channels, VGCC)。據(jù)報(bào)道，一些離子通道在癌細(xì)胞的生長(zhǎng)、增殖、轉(zhuǎn)移及侵襲方面均起作用[10]。P型通道控制神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，Q型通道控制促泌素的釋放。已有報(bào)道表明，在SCLC中可以檢測(cè)出P型通道，并且有2%～5%的SCLC患者體內(nèi)存在對(duì)抗P型通道蛋白的抗體，40%～98%的SCLC患者伴有VGCC介導(dǎo)的LEMS[11]。雖然有少數(shù)例外，但腫瘤相關(guān)VGCC抗體與SCLC具有很高的相關(guān)性。因此，VGCC抗體對(duì)SCLC的診斷很有價(jià)值，可以用來(lái)進(jìn)行早期檢測(cè)，但與其預(yù)后及評(píng)估生存期之間缺乏相關(guān)性。

4. 小腦的鋅指結(jié)構(gòu)蛋白ZIC2和ZIC4： ZIC2和ZIC4均可以在SCLC中檢測(cè)出來(lái)[11]。對(duì)抗這些蛋白的自身抗體與小腦退化等類(lèi)癌綜合征相關(guān)，它們通常是SCLC早期的神經(jīng)癥狀。有研究表明，15%～28%的SCLC患者會(huì)產(chǎn)生ZIC2相關(guān)抗體，約16%患者會(huì)產(chǎn)生ZIC4相關(guān)抗體[12]。ZIC2的抗體在很多惡性腫瘤中都可以表達(dá)，而ZIC4與SCLC的相關(guān)性最強(qiáng)，這些患者中PNS與ZIC抗體同時(shí)出現(xiàn)者占29%[13]。因此，它可以被視為SCLC早期的預(yù)警器，對(duì)ZIC蛋白血清水平的檢測(cè)也可以作為SCLC檢測(cè)和監(jiān)控的一個(gè)方法。

5.崩解反應(yīng)因子家族(CRMP-5)： CRMP-5介導(dǎo)的免疫反應(yīng)存在于大約5%的SCLC中，這些患者均合并神經(jīng)病變。與大多數(shù)類(lèi)癌綜合癥相關(guān)抗體一樣，CRMP-5介導(dǎo)的PNS相關(guān)抗體通常出現(xiàn)在惡性腫瘤被確診前。檢測(cè)出CRMP-5介導(dǎo)的PNS相關(guān)抗體的患者77%～87%都是SCLC，并且絕大多數(shù)都在局限期[14]。在一些病例中，PNS相關(guān)抗-CRMP-5抗體和胸腺瘤以及乳腺癌具有相關(guān)性，特別是乳腺癌[15]。Meyronet等[16]分析CRMP-5在肺癌患者組織中的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)它與大細(xì)胞、小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌都有相關(guān)性，但與非神經(jīng)內(nèi)分泌的肺癌沒(méi)有相關(guān)性，如腺癌和鱗狀細(xì)胞癌。Wolff等[17]研究表明，CRMP-5抗體的存在對(duì)生存期有積極的作用。

三、總結(jié)與展望

SCLC的PNS相關(guān)標(biāo)志物是一組新型的腫瘤標(biāo)志物家族，它包括對(duì)腫瘤相關(guān)抗原抗體的檢測(cè)以及對(duì)腫瘤介導(dǎo)的激素過(guò)度分泌現(xiàn)象的檢測(cè)，具有巨大的潛力及臨床價(jià)值。由于PNS多發(fā)生在腫瘤被確診以前(病理結(jié)果及影像學(xué)資料)，而且PNS相關(guān)標(biāo)志物多在局限病變期就出現(xiàn)，因此PNS相關(guān)標(biāo)志物對(duì)SCLC的早期診斷具有重要意義及價(jià)值，可用于SCLC高危人群的早期篩查。從某種程度上講，PNS相關(guān)標(biāo)志物彌補(bǔ)了傳統(tǒng)標(biāo)志物在局限病變中敏感性差的多種缺陷，比如CEA、NSE、CYFRA2等標(biāo)志物。因此，我們可以通過(guò)標(biāo)志物聯(lián)合檢測(cè)，設(shè)計(jì)更多的臨床試驗(yàn)來(lái)尋找最優(yōu)策略，比如最優(yōu)篩查策略，最優(yōu)預(yù)后評(píng)估策略以及最后疾病分型策略等。

此外，PNS相關(guān)標(biāo)志物在樣本(血清/血漿)中的含量較低，穩(wěn)定性較差，易受溶血等因素污染。因此，我們還需要尋找合適的采樣方法、檢測(cè)手段以提高對(duì)PNS相關(guān)標(biāo)志物的檢測(cè)敏感性[18]。

SCLC的PNS相關(guān)標(biāo)志物潛力巨大，可用于疾病的早期診斷，但有關(guān)這方面的研究還不夠全面和深化，需要我們繼續(xù)努力，最終實(shí)現(xiàn)它們的臨床潛力及價(jià)值。

參 考 文 獻(xiàn)

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