王朝輝,王紹林,劉小彬

(1.皖南醫(yī)學(xué)院研究生學(xué)院,安徽蕪湖241000;2.蕪湖市第二人民醫(yī)院麻醉科)

右美托嘧啶作為高選擇性α2腎上腺素受體激動劑于2009年才開始在國內(nèi)應(yīng)用,其具有劑量依賴性的鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抗焦慮和催眠作用,且沒有呼吸抑制[1]。其與受體的親合力是可樂定的8倍,在圍手術(shù)期具有獨(dú)特優(yōu)勢,本文就右美托嘧啶作為麻醉輔助用藥在臨床上的應(yīng)用進(jìn)行綜述。

1 藥理學(xué)特性

α腎上腺素能受體具有3種亞型,各自介導(dǎo)不同的生理效應(yīng),右美托嘧啶不具有受體亞型選擇性,其藥理活性是3種受體相互作用的結(jié)果。通過作用于腦干藍(lán)斑核內(nèi)α2腎上腺素受體發(fā)揮鎮(zhèn)靜和抗焦慮作用,其鎮(zhèn)靜作用顯示具有獨(dú)特的“清醒鎮(zhèn)靜”特點(diǎn)[2]。靜脈注射右美托嘧啶的分布半衰期為6 min,起效時(shí)間為15 min,消除半衰期為2 h。

右美托嘧啶具有高蛋白結(jié)合率(94%)和較大分布容積(1.33 L/kg),大部分藥物在肝臟經(jīng)葡萄糖醛酸化。85%在24 h經(jīng)尿液排出,93.8%在72 h后排出體外。在嚴(yán)重腎臟損害患者中其藥物代謝動力學(xué)也未見顯著改變,但鎮(zhèn)靜作用持續(xù)時(shí)間延長[3]。α2受體激動劑—可樂定由于交感神經(jīng)阻斷性能,在手術(shù)期間可減少麻醉藥的用量和提供穩(wěn)定的血流動力學(xué),作為麻醉輔助用藥已應(yīng)用多年。目前右美托嘧啶藥代動力學(xué)未觀察到性別差異,也未見隨年齡而改變的報(bào)道。

2 靜脈應(yīng)用

右美托嘧啶在臨床中越來越多地用于抗焦慮、鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜和麻醉輔助。以往研究表明右美托咪啶可減輕全身膿毒癥炎癥反應(yīng),減少腫瘤環(huán)死因子-α(TNF-α)和白細(xì)胞介素-6(IL-6)的水平[4]。神經(jīng)元細(xì)胞受到缺血損傷時(shí)右美托嘧啶可激活腦保護(hù)信號通路防止細(xì)胞凋亡[5]。但Sanders等[6]發(fā)現(xiàn)在臨床應(yīng)用中隨著劑量的增大這種神經(jīng)保護(hù)作用并沒有增加。

2.1 誘導(dǎo)期應(yīng)用

麻醉誘導(dǎo)后喉鏡和氣管導(dǎo)管對咽喉部的直接刺激及安置頭架與手術(shù)創(chuàng)傷可使機(jī)體發(fā)生應(yīng)激反應(yīng),引起交感神經(jīng)興奮性增強(qiáng),交感-腎上腺皮質(zhì)活動提高,導(dǎo)致高血壓、心動過速和心律失常等不良反應(yīng)。右美托嘧啶聯(lián)合麻醉藥物能夠減弱麻醉誘導(dǎo)期血壓波動和抑制插管時(shí)心血管反應(yīng)的發(fā)生,靜脈預(yù)先輸注右美托嘧啶使血流動力學(xué)穩(wěn)定,右美組與對照組相比血壓、心率、血糖值及血清中皮質(zhì)醇更加平穩(wěn)[7]。

中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)去甲腎上腺素能神經(jīng)元的起始部位是腦干藍(lán)斑,而藍(lán)斑正是右美托嘧啶作用靶點(diǎn)。交感神經(jīng)系統(tǒng)活性的傳導(dǎo)是激活去甲腎上腺素能受體、藍(lán)斑而實(shí)現(xiàn)。右美托咪啶抑制氣管插管應(yīng)激反應(yīng)的機(jī)制,可能是通過與突觸后α2受體結(jié)合抑制中樞交感神經(jīng)的興奮性,也可能是通過藍(lán)斑直接作用與交感神經(jīng)節(jié)本身,通過中樞和外周雙重作用降低血清腎上腺素和去甲腎上腺素水平[8]。

2.2 術(shù)中維持應(yīng)用

右美托嘧啶作為全麻輔助用藥,它和異丙酚、七氟醚、咪達(dá)唑侖等之間沒有藥代動力學(xué)作用,可能有藥效學(xué)相互作用,由于其廣泛的交感神經(jīng)阻滯作用和手術(shù)期間提供穩(wěn)定的血流動力學(xué),因此推測它能夠減少手術(shù)期間麻醉劑的用量。

右美托嘧啶可減少七氟醚的用量達(dá)17%,也可顯著減少異丙酚的誘導(dǎo)和維持劑量。在冠脈搭橋手術(shù)中,右美托嘧啶組術(shù)中追加芬太尼的用量較空白對照組顯著減少,劑量從68 μg/kg減至40 μg/kg,且血流動力學(xué)穩(wěn)定[9]。目前未見右美托嘧啶可減少肌松藥的報(bào)道,是否與肌松藥存在藥效學(xué)關(guān)系,有待進(jìn)一步研究。

2.3 拔管期應(yīng)用

隨著麻醉減淺、疼痛、吸痰、導(dǎo)管刺激等因素,全麻蘇醒期也會出現(xiàn)血流動力學(xué)波動,甚至蘇醒期躁動,嚴(yán)重影響患者預(yù)后。Culer等[10]報(bào)道自誘導(dǎo)前至手術(shù)結(jié)束48 h后,觀察血管手術(shù)患者,發(fā)現(xiàn)右美托嘧啶能有效抑制麻醉蘇醒期心率增快以及去甲腎上腺素分泌增多。

在非體外循環(huán)冠脈搭橋術(shù)患者蘇醒期前應(yīng)用右美托嘧啶,可明顯抑制拔管刺激所致的嗆咳和循環(huán)反射且不影響蘇醒時(shí)間。分析認(rèn)為在拔管前靜脈注射右美托嘧啶,能減輕應(yīng)激反應(yīng),減少心肌氧耗量,使缺血心肌得到改善,降低局部心肌缺血的發(fā)生率,減少不良事件的發(fā)生[11]。目前,拔管前靜注右美托嘧啶對患者蘇醒期躁動的抑制已予以肯定但對其是否延遲拔管時(shí)間還沒有統(tǒng)一的見解,有待進(jìn)一步研究。

3 硬膜外應(yīng)用

右美托嘧啶可使硬膜外麻醉阻滯時(shí)間延長,羅哌卡因用量減少[12]。張彭偉等[13]在硬膜外麻醉下給予右美托嘧啶行婦科手術(shù)研究顯示:硬膜外給予右美托嘧啶起效時(shí)間快,麻醉維持時(shí)間長,且52%的患者可達(dá)到長時(shí)間輕微刺激可喚醒的鎮(zhèn)靜水平,而對照組只有34%才達(dá)到相似鎮(zhèn)靜水平。林森等[14]報(bào)道,右美托嘧啶經(jīng)硬膜外給藥只增加鎮(zhèn)痛效果并不增加術(shù)后運(yùn)動阻滯發(fā)生概率。

Salgado等[15]學(xué)者發(fā)現(xiàn)患者硬膜外單次注入1 μg/kg右美托嘧啶可增強(qiáng)局麻藥的鎮(zhèn)痛效果,顯示出與嗎啡相同鎮(zhèn)痛作用其不良反應(yīng)發(fā)生率低?；純瑚竟軆?nèi)給予右美托嘧啶,顯示24 h內(nèi)具有很好的鎮(zhèn)痛和鎮(zhèn)靜作用無不良反應(yīng)[16]。

鎮(zhèn)痛作用機(jī)制可能是通過作用于脊髓及脊髓上、甚至外周的α2A-AR及α2C-AR而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用。硬膜外給予右美托嘧啶是否有“封頂效應(yīng)”未見相關(guān)報(bào)道。

4 鞘內(nèi)應(yīng)用

蛛網(wǎng)膜下腔麻醉效果確切,術(shù)中易于管理,患者容易配合。阿片類藥物(如芬太尼或舒芬太尼)作為局麻藥輔助用藥,鞘內(nèi)注射可協(xié)同增強(qiáng)局麻藥的感覺阻滯時(shí)間和鎮(zhèn)痛時(shí)間,并減少局麻藥的用量,但增加患者呼吸功能抑制的風(fēng)險(xiǎn)。

Kanazi等[17]在泌尿外科手術(shù)中鞘內(nèi)注射3 μg的鹽酸右美托咪啶復(fù)合布比卡因與注射30 μg的可樂定相比作用效果相同,與單純布比卡因相比能夠顯著縮短運(yùn)動和感覺阻滯起效時(shí)間延長感覺和運(yùn)動阻滯維持時(shí)間,血流動力學(xué)穩(wěn)定,但缺乏鎮(zhèn)靜作用。AI-Mustafa等[18]分別鞘內(nèi)注射鹽酸右美托嘧啶5 μg與10 μg復(fù)合布比卡因,對比顯示鹽酸右美托嘧啶能顯著延長椎管內(nèi)麻醉維持時(shí)間且成劑量依賴性。

局麻藥作用機(jī)制是抑制鉀離子內(nèi)流,鞘內(nèi)注射右美托嘧啶的作用機(jī)制可能是抑制C神經(jīng)纖維的傳導(dǎo)和突觸后背側(cè)神經(jīng)元的超極化,也有學(xué)者認(rèn)為可能是兩者之間的協(xié)同作用。

綜上所述,右美托嘧啶作為麻醉輔助用藥在圍手術(shù)期可提供穩(wěn)定血流動力學(xué),抑制插管或拔管前的應(yīng)激反應(yīng),減少全麻藥的用量;椎管內(nèi)復(fù)合局麻藥應(yīng)用時(shí)可縮短局麻藥的感覺、運(yùn)動阻滯起效時(shí)間延長維持時(shí)間,并提供完善的術(shù)后鎮(zhèn)痛,不良反應(yīng)少,使其在臨床實(shí)踐中突顯出優(yōu)越性和應(yīng)用價(jià)值。

目前,隨著右美托嘧啶在臨床上應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)的不斷積累,關(guān)于其鞘內(nèi)注射情況國外研究者使用劑量差異很大且劑量選擇大部分是以可樂定為參考,得出結(jié)論不盡相同。右美托嘧啶在靜脈應(yīng)用中影響患者鎮(zhèn)靜深度,鞘內(nèi)應(yīng)用效果如何及鎮(zhèn)靜深度與劑量之間關(guān)系如何?目前鮮有報(bào)道。期待今后研究中能對圍手術(shù)期和椎管內(nèi)應(yīng)用的最佳劑量及鞘內(nèi)應(yīng)用產(chǎn)生的臨床效果和機(jī)制等方面有更進(jìn)一步的突破。

[1] Ishii H,Kohno T,Yamakura T,et al.Action of dexmedetomidine on the substantia gelatinos aneurons of the rat spinal cord[J].Eur J Neurosci,2008,27(12):3182-3190.

[2] Felice SU,Susan CN,Marc R.et al.Population pharmacokinetics of dexmedetomidine in infants after open hart sugery[J].Anesth Analg,2010,110(5):1383-1392.

[3] Panzer O,Moitra V,Sladen RN.Pharmacology of sedative analgesic agents:dexmedetomidine,remifentanil,ketamine,volatile anesthetics,and the role of peripheral mu antagonists[J].Crit Care Clin,2009,25(3):451-469.

[4] Qiao H,Sanders RD,Ma D,et al.Sedation improves early outcome in severely septic Sprague Dawley rats[J].Crit Care,2009,13:R136.

[5] Hossain M,Rajakumaraswamy N,Ma D,et al.Neuroprotective interaction produced by xenon and dexmedetomidine on in vitro and in vivo neuronal injury models[J].Neurosci Lett,2006,409:128-133.

[6] Sanders RD,Sun P,Pate LS,et al.Dexmedetomidine provides cortical neuroprotection:impact on anaesthetic-induced neuroapoptosis in the rat developing brain[J].Acta Anae Sc,2010,54(6):710-716.

[7] Kunisawa T,Nagata O,Nagashima M,et al.Dexmedetomidine suppresses the decrease in blood pressure during anesthetic induction and blunts the cardiovascular response to tracheal intubation[J].J Clin Anesth,2009,21:194-199.

[8] Tanskanen PE,Kytt JV,Randell TT,et al.Dexmedetomidine as an anaesthetic adjuvant in patients undergoing intracranial tumour surgery:Adouble-blind,randomized and placebo-controlled study[J].Br J Anaesth,2006,97:658-665.

[9] EI Kerdawy H,Gouda N,Kamal H,et al.dexmedetomidine as anaesthetic adjunct for patients undergoing ofpump coronary artery bypass grafting[J].Egyptian J Anaesthesia,2004,20:29-34.

[10] Guler G,Akin A,Tosun Z,et al.Single-dose dexmedetomidine attenuates airway and circulatory reflexes during extubation[J].Acta Anaesthesiol Scand,2005,49:1088-1091.

[11] Dahmani S,Rouefie D,Gressens P,et a1.Effects ofdexmedetomidine on hippocampal focal adhesion kinase tyresine phesphodation in physiologic and isehemie conditions[J].Anesthesiology,2005,103(5):969-977.

[12] Gerlach AT,Murphy CV,Dasta JF.An updated focused review of dexmedetomidine in adults[J].Ann Pharmacother,2009,43(12):2064.

[13] 張彭偉,孫哲,劉冬,等.右旋美托嘧啶和可樂定在硬膜外麻醉婦科手術(shù)中的比較[J].實(shí)用臨床醫(yī)學(xué)雜志,2012,16(5):85-87.

[14] 林森,楊承祥,王漢兵,等,右美托嘧啶在硬膜外自控鎮(zhèn)痛中的應(yīng)用[J].廣東醫(yī)學(xué),2012,33(4):537-539.

[15] Salgado PF,Sabbag AT,Silva PC.Synergistic effect between dexmedetomidine and 0.75%ropivacaine in epidural anesthesia[J].Rev Assoc Med Bras,2008,54(2):110-115.

[16] Saadawy A,Boker A,Elshahawy MA,et al.Effect of dexmedetomidine on the characteristics of bupivacaine in a caudal block in pediatrics[J].Acta Anaesthesio Scand,2009,53(2):251-256.

[17] Kanazi GE,Aouad MT,Jabbour-Khoury SI,et al.Effect of low dose dexmedetomidine or clonidine on the characteristics of bupivacaine spinal block[J].Acta Anesthesiology Scand,2006,50:222-227.

[18] AI-Mustafa MM,Abu-Halaweh SA,Aloweidi AS,et al.Effect of dexmedetomidine added to spinal bupivacaine for urological procedure[J].Saudi Med J,2009,30:365-370.