楊生岳 戴勝歸 馮恩志

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)是一種以不完全可逆性氣流受限為特征的慢性炎癥反應(yīng)性疾病。COPD除了肺臟本身受損外，局部炎癥介質(zhì)“溢出”進(jìn)入血循環(huán)還可引起明顯的全身效應(yīng)[1]。全身效應(yīng)可進(jìn)一步誘發(fā)或加重COPD的合并癥，如心血管疾病(cardiovascular disease, CVD)、骨質(zhì)疏松、焦慮和抑郁、感染、代謝綜合征及糖尿病等，其中以CVD尤為突出[2]。COPD合并癥不僅增加住院率和醫(yī)療費(fèi)用，而且增加病殘率和病死率?，F(xiàn)就近年來(lái)COPD合并CVD的研究進(jìn)展作一綜述。

一、COPD合并CVD的流行病學(xué)

COPD可誘發(fā)CVD，而CVD則可加重COPD的病殘率和病死率。COPD急性加重住院患者合并CVD的大約占55%以上，我國(guó)北京地區(qū)COPD住院患者合并CVD的總發(fā)生率為48.8%，標(biāo)化率為26.4%[3]。1 s呼氣容積(forced expiratory volume in one second, FEV1)是CVD預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，F(xiàn)EV1下降10%，總病死率增加14%，而心血管事件的病死率至少增加28%；FEV1/用力肺活量(forced vital capacity, FVC)下降是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[4-5]。COPD患者合并CVD的病死率是單純COPD的3～4倍，一項(xiàng)臨床研究發(fā)現(xiàn)，COPD患者心血管事件的總發(fā)生率為18.5%，在此全部死亡患者中由心血管事件引起者占27%[6]，說(shuō)明CVD是COPD最重要的合并癥，是導(dǎo)致COPD患者病死的重要原因。美國(guó)胸科學(xué)會(huì)(American Thoracic Society, ATS)最近公布，CVD病史與需要住院的COPD急性加重的可能性增加顯著相關(guān)；COPD合并CVD的病死率高于無(wú)合并CVD的患者，在GOLDⅠ級(jí)COPD患者合并CVD者的1、2年內(nèi)病死率是無(wú)合并CVD者的3倍；其它GOLD分級(jí)COPD患者合并CVD者的病死率較無(wú)CVD者平均高出60%，提示合并CVD對(duì)COPD患者病死率有明顯影響，特別是GOLDⅠ級(jí)COPD患者，且CVD與COPD病情嚴(yán)重程度及運(yùn)動(dòng)能力降低顯著相關(guān)[7]。

二、共同危險(xiǎn)因素

1. 香煙：COPD與CVD之間是否存在著生物關(guān)聯(lián)性，目前尚不完全清除，但二者之間確實(shí)有著共同的危險(xiǎn)因素。吸煙不僅可引起肺組織和全身的氧化應(yīng)激，破壞肺實(shí)質(zhì)結(jié)構(gòu)，而且還能誘導(dǎo)氣道基因水平變化，引起氣道病理生理學(xué)改變[8]。吸煙引起的全身炎癥反應(yīng)可同時(shí)影響呼吸系統(tǒng)和心血管系統(tǒng)，因此全身炎癥反應(yīng)可能是COPD合并CVD發(fā)病率高的重要原因。吸煙不僅可引起血壓、血脂水平顯著升高，同時(shí)可引起冠狀動(dòng)脈痙攣、硬化和血管內(nèi)皮功能受損，受損的內(nèi)皮細(xì)胞和血小板活化增強(qiáng)產(chǎn)生大量促炎癥細(xì)胞因子，從而導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈血栓。我國(guó)一項(xiàng)研究顯示，吸煙者患急性冠脈綜合癥(75.42%)、冠狀動(dòng)脈二支病變(24.58%)、三支病變(11.86%)、冠狀動(dòng)脈瘤樣擴(kuò)張(12.71%)和Gensini積分(61.94)比非吸煙者(分別為50.00%、19.05%、4.47%、9.52%、45.08)顯著增高[9]。

2. 空氣污染與衰老：人體吸入的粉塵及煙霧被肺泡巨噬細(xì)胞吞噬時(shí)而發(fā)生氧化爆發(fā)，引起機(jī)體氧化應(yīng)激，破壞肺泡結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致COPD的發(fā)生。李偲圓等[10]報(bào)道大氣污染和職業(yè)暴露已成為CVD危險(xiǎn)因素。衰老與慢性炎癥性疾病密切相關(guān)。衰老的自由基理論不僅與心力衰竭、動(dòng)脈硬化的發(fā)生機(jī)制一致，而且衰老的過程即心血管事件預(yù)測(cè)因子-端粒長(zhǎng)度縮短的過程，而端粒長(zhǎng)度縮短也可能是COPD合并CVD的危險(xiǎn)因素[11]。

三、COPD合并CVD的機(jī)制

1. 氧化應(yīng)激：機(jī)體的氧化能力增強(qiáng)而抗氧化能力減弱，氧化物損傷超過抗氧化系統(tǒng)代償時(shí)，則引起氧化/抗氧化失衡即氧化應(yīng)激。機(jī)體的氧化物主要有活性氧(reactive oxygen species, ROS)，它對(duì)細(xì)胞產(chǎn)生許多毒性作用，通過氧化細(xì)胞成分(包括膜磷脂、蛋白、核酸)直接損傷細(xì)胞，也可通過誘導(dǎo)炎癥基因的表達(dá)而間接損傷細(xì)胞，參與細(xì)胞的炎癥反應(yīng)、組織損傷、細(xì)胞凋亡和壞死[12]。氧化應(yīng)激可直接損傷氣道上皮，加重氣道的炎癥反應(yīng)、促炎癥基因的表達(dá)，并導(dǎo)致蛋白酶/抗蛋白酶失衡，最終導(dǎo)致氣流受限，發(fā)生COPD[13-14]。ROS還可通過信號(hào)傳導(dǎo)通路介導(dǎo)心肌細(xì)胞肥大和凋亡、促進(jìn)脂質(zhì)過氧化、促炎癥因子的表達(dá)和參與一氧化氮(nitric oxide，NO)反應(yīng)，并生成過氧亞硝酸陰離子，使NO減少而引起內(nèi)皮功能紊亂，從而在動(dòng)脈粥樣硬化、心肌缺血性損傷、高血壓、心力衰竭的形成中起重要作用。

2. 內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙(endothelial dysfunctipon,ED)：血管內(nèi)皮功能受損與COPD的發(fā)生發(fā)展及相關(guān)的CVD的發(fā)生關(guān)系密切。缺氧、炎癥及氧化應(yīng)激等均可引起血管內(nèi)皮細(xì)胞受損，內(nèi)皮功能紊亂。實(shí)驗(yàn)證實(shí)，在冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的亞臨床階段就已存在ED。ED以NO生物活性降低為特點(diǎn)，NO生物活性降低導(dǎo)致血管舒張功能障礙，血管穩(wěn)態(tài)破壞，內(nèi)皮細(xì)胞抗炎、抗氧化、抗血栓能力降低，屏障功能被破壞。許多CVD可造成內(nèi)皮細(xì)胞衰老，從而引起ED。ED在冠狀動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展中起著病理生理連接紐帶的角色[15-16]。

3 細(xì)胞凋亡增加：Trostdorf等[17]報(bào)道，在肺氣腫形成前血管內(nèi)皮細(xì)胞和肺泡上皮細(xì)胞的凋亡即顯著增加，肺組織血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endotheliai growth factor, VEGF)和VEGF受體2表達(dá)下降。內(nèi)皮細(xì)胞的過度凋亡是導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙的重要因素。內(nèi)皮細(xì)胞過度凋亡，除了增強(qiáng)組織細(xì)胞因子的活性、加強(qiáng)血小板的聚集能力和促進(jìn)血液凝固外，同時(shí)還能促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化和血栓形成。內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙在動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展過程中起核心作用，而動(dòng)脈粥樣硬化則是導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病的最主要原因。

4 內(nèi)皮祖細(xì)胞(endothelial progenitor cell, EPCs)數(shù)量和功能降低：EPCs是血管內(nèi)皮細(xì)胞的前體細(xì)胞，亦稱成血管細(xì)胞，在生理或病理因素刺激下，可從骨髓動(dòng)員到外周血參與損傷血管的修復(fù)，在心腦血管疾病、外周血管疾病、腫瘤血管形成及創(chuàng)傷愈合等方面均發(fā)揮重要作用。穩(wěn)定期COPD患者外周血中EPCs下降，而且其數(shù)量與疾病嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)[18]。Takahashi等[19]研究顯示，在胸外科手術(shù)開始2 h內(nèi)，COPD患者外周血中EPCs下降，并非COPD患者均升高。外周血中EPCs數(shù)量與動(dòng)脈粥樣硬化預(yù)測(cè)指標(biāo)頸動(dòng)脈中膜厚度呈顯著負(fù)相關(guān)，提示EPCs數(shù)量降低是動(dòng)脈粥樣硬化的重要因素，可造成心血管事件發(fā)生率和病死率增加[20]。有研究顯示，體外分離培養(yǎng)的COPD患者外周血中EPCs數(shù)量較健康人顯著降低，且增殖、遷移、黏附及血管形成的能力均受損，提示外周血中EPCs的數(shù)量和功能改變影響受損血管內(nèi)膜的修復(fù)，從而導(dǎo)致COPD患者CVD發(fā)病率及病死率增加[21]。

5. 抗內(nèi)皮細(xì)胞抗體(anti-endothelial cell antibodies, AECA)生成：AECA能識(shí)別內(nèi)皮細(xì)胞表面的多種抗原成分，引起免疫反應(yīng)、損傷血管內(nèi)皮。當(dāng)AECA與內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)合后，可誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，促進(jìn)黏附分子、促炎癥細(xì)胞因子及趨化因子的表達(dá)，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞損傷，使內(nèi)皮細(xì)胞功能失調(diào)。在大鼠體內(nèi)注入臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞后產(chǎn)生AECA，可致肺泡間隔細(xì)胞凋亡增加，肺氣腫形成。另外，COPD患者外周血中AECA水平升高，冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病患者血清中AECA水平也明顯增高，說(shuō)明COPD患者易合并CVD與AECA升高有關(guān)[22]。

6.全身炎癥反應(yīng)：COPD的病理機(jī)制和臨床表現(xiàn)并不局限于肺部炎癥和氣道重塑，而是全身慢性炎癥反應(yīng)性疾病，可造成多器官損傷，引起多種并發(fā)癥。一些炎癥細(xì)胞通過釋放炎癥介質(zhì)如腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)、C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein, CRP)、白介素-6(interleukin, IL-6)、IL-8等，引起全身炎癥反應(yīng)，這些物質(zhì)在COPD患者持續(xù)存在，急性加重期增高更明顯。有研究發(fā)現(xiàn)，CRP和IL-6水平與FEV1和血氧分壓顯著負(fù)相關(guān)，IL-6每升高1個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差，F(xiàn)EV1相應(yīng)降低41 ml[23-24]。COPD患者FEV1在50%～80%就存在全身炎癥反應(yīng)，因此FEV1小幅度下降就能使CVD的發(fā)病率及病死率增加2～3倍。CRP的升高可加速COPD患者的肺功能下降，使急性加重期患者心血管事件的發(fā)生率和病死率上升。CRP通過降低NO的合成與釋放及影響NO的生物活性，進(jìn)而影響內(nèi)皮細(xì)胞功能導(dǎo)致心血管事件的發(fā)生。同時(shí)CRP也可影響血管彈性，增加心血管事件發(fā)生的危險(xiǎn)性。測(cè)定CRP水平的變化可以預(yù)測(cè)COPD患者發(fā)生CVD的危險(xiǎn)性[23]。全身炎癥反應(yīng)是動(dòng)脈粥樣硬化的重要因素，并與COPD繼發(fā)的高血壓有密切關(guān)系，且冠狀動(dòng)脈病變部位的炎癥在心血管事件發(fā)生之前就已經(jīng)存在[25]。

四、COPD合并CVD的治療

1. 治療COPD對(duì)合并CVD的影響：近年研究發(fā)現(xiàn)，吸入糖皮質(zhì)激素(inhaled corticosteroid, ICS) 聯(lián)合長(zhǎng)效β2-腎上腺素受體激動(dòng)劑(β2-adrenoceptor agonist, LABA)對(duì)COPD患者炎癥標(biāo)志物具有顯著地抑制作用，臨床指標(biāo)也有明顯改善，提示ICS聯(lián)合LABA有協(xié)同抗炎作用[26-27]，但仍達(dá)不到最理想的炎癥控制，也不能確定抗炎作用與臨床改善是否存在因果關(guān)系。戒煙和避免環(huán)境等危險(xiǎn)因素可在一定程度上緩解臨床癥狀，延緩肺功能下降速度，同時(shí)還可減輕氣道炎癥及重構(gòu)，提示對(duì)降低病死率可能有重要意義。但組織學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，戒煙后氣道仍然有炎癥存在[28]。磷酸二酯酶抑制劑羅氟司特是一種新的抗炎藥物，它能降低COPD患者誘導(dǎo)痰中炎癥細(xì)胞和炎性介質(zhì)的表達(dá)，減少COPD急性加重次數(shù)，改善肺功能[29]。磷酸二酯酶-5抑制劑西地那非對(duì)丙烯醛誘導(dǎo)的大鼠氣道炎癥和高分泌有良好的控制作用，有望成為干預(yù)COPD患者炎癥反應(yīng)的新藥物[30]。通過治療COPD患者全身或肺內(nèi)局部炎癥能否降低其CVD的發(fā)病率或病死率，目前尚無(wú)臨床證據(jù)證實(shí)。支氣管擴(kuò)張劑(β2-受體激動(dòng)劑、抗膽堿藥及茶堿)在治療COPD全身炎癥反應(yīng)的同時(shí)是否能提高CVD發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，也無(wú)任何證據(jù)。但支氣管擴(kuò)張劑及糖皮質(zhì)激素在治療CVD中具有積極作用。

2. 治療CVD對(duì)COPD的影響：COPD的治療目前主要以對(duì)癥為主，療效較差。但對(duì)其CVD的合并癥較COPD更易預(yù)防及治療，如果在治療COPD的同時(shí)干預(yù)CVD，則可有效改善COPD進(jìn)程，提高患者生存質(zhì)量。他汀類藥物不僅具有降脂作用，同時(shí)還有較好的抑制全身炎癥反應(yīng)和穩(wěn)定細(xì)胞膜的作用[31]。他汀類藥物聯(lián)合ICS較單用他汀類更有利于預(yù)后。他汀類聯(lián)合血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitor, ACEI)或血管緊張素受體阻滯劑(Angiotensin Receptor Blocker, ARB)可降低COPD住院率及總體病死率。他汀類聯(lián)合ACEI或ARB可降低CVD高風(fēng)險(xiǎn)患者心肌梗死的發(fā)生率。充血性心力衰竭與COPD并存時(shí)，應(yīng)用β受體阻滯劑的益處遠(yuǎn)大于其危險(xiǎn)，中度到重度COPD患者應(yīng)用β受體阻滯劑十分安全[32]。因此美國(guó)心力衰竭協(xié)會(huì)的指南中，推薦β受體阻滯劑應(yīng)用于所有充血性心力衰竭合并COPD的患者。

五、總結(jié)

COPD合并CVD的發(fā)生率和病死率高，吸煙、空氣污染及衰老是其共同的主要危險(xiǎn)因素。COPD合并CVD的機(jī)制較為復(fù)雜，與氧化應(yīng)激、血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙、細(xì)胞凋亡增加、EPCs數(shù)量和功能降低、AECA的生成及全身炎癥反應(yīng)等因素有密切關(guān)系。但二者之間的相關(guān)機(jī)制，不能用單一因素來(lái)解釋，很可能是多種因素相互協(xié)同、相互影響、共同作用的結(jié)果。對(duì)于COPD的治療，迄今為止尚無(wú)特異的治療藥物和方法。深入認(rèn)識(shí)COPD合并CVD的發(fā)生機(jī)制，尋找新的治療靶點(diǎn)，探索有效的干預(yù)措施，提供新的治療策略，改善COPD患者的預(yù)后，還需要進(jìn)一步研究。

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