董佳慧 孫耕耘 尤青海

肺高壓(pulmonary hypertension, PH)在結(jié)締組織病(connective tissue disease, CTD)患者中并不少見，是影響CTD患者預(yù)后的重要因素[1-2]。近年來，隨著對其重視程度的提高以及更多治療手段的應(yīng)用，結(jié)締組織病相關(guān)肺高壓(CTD-PH)患者的臨床癥狀及預(yù)后得到了改善[3]。但CTD-PH起病隱匿，臨床癥狀缺乏特異性，往往難以早期診斷。本研究通過回顧性研究CTD-PH患者的臨床資料，探討其臨床特點及相關(guān)危險因素，以提高對該病的認識。

資料與方法

一、研究資料

隨機選取2013年1月至6月入住我院風(fēng)濕免疫科行超聲心動圖檢查檢出肺高壓的CTD患者70例，并隨機選取同期住院行超聲心動圖檢查未檢出肺高壓的CTD患者69例作為對照組,收集其臨床資料。全部患者均符合美國風(fēng)濕病協(xié)會制訂的各類CTD的診斷標準(1987年類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎診斷標準、1997年系統(tǒng)性紅斑狼瘡診斷標準、2002年修訂的原發(fā)性干燥綜合征國際分類標準和1980年系統(tǒng)性硬化病分類診斷標準等) 和1975年Bohan/Peter炎癥性肌病診斷標準。肺高壓(PH)的診斷標準為海平面狀態(tài)下、靜息時、彩色多普勒超聲心動圖(UCG)示肺動脈平均壓>3.3 kPa (1 kPa=7.5 mmHg)或肺動脈收縮壓>4.0 kPa[4]。

二、研究方法

根據(jù)超聲心動圖檢查結(jié)果有無肺高壓，將139例CTD患者分為CTD-PH組(70例)和對照組(69例)。將兩組患者的臨床表現(xiàn)和輔助檢查資料進行比較。

三、統(tǒng)計學(xué)分析

應(yīng)用SPSS 13.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)分析。計量資料采用均數(shù)±標準差(正態(tài)分布)或中位數(shù)及四分位數(shù)間距(非正態(tài)分布)描述，組間比較采用t檢驗(正態(tài)分布)或秩和檢驗(非正態(tài)分布)；計數(shù)資料采用構(gòu)成比和率描述，組間比較采用卡方檢驗；變量間的相關(guān)分析采用Pearson積矩相關(guān)分析(正態(tài)分布)或秩相關(guān)(非正態(tài)分布)；P<0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

一、一般資料

139例CTD患者中系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus, SLE)患者55例，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis, RA)49例，炎癥性肌病(PM/DM)13例，系統(tǒng)性硬化病(sj?gren sclerosis, SSc)6例，干燥綜合征(sicca syndrome, SS)5例，血管炎病3例(其中，ANCA相關(guān)性血管炎2例，貝赫切特病1例)，未分化的結(jié)締組織病8例。CTD-PH組包括SLE 28例，RA 25例，PM/DM 7例，SSc 4例，SS 2例，血管炎1例，未定型的結(jié)締組織病3例。

CTD-PH組與對照組在性別、年齡、病程和有無藥物過敏史上無顯著差異。

二、臨床表現(xiàn)及輔助檢查結(jié)果

1．臨床表現(xiàn)：CTD-PH組有呼吸系統(tǒng)癥狀者30例，占42.86%。其中2例患者以呼吸系統(tǒng)癥狀為首發(fā)癥狀?；顒雍笮貝?氣短17例(24.29%)、干咳13例(18.57%)、咳痰7例(10%)、痰血1例(1.43%)、胸痛1例(1.43%)。無呼吸系統(tǒng)癥狀者40例，占57.14%。對照組有呼吸系統(tǒng)癥狀者29例，與CTD-PH組無統(tǒng)計學(xué)差異。雷諾現(xiàn)象發(fā)生率在兩組之間亦沒有統(tǒng)計學(xué)差異，見表1。

表1 CTD-PH組與對照組雷諾現(xiàn)象的比較

本研究共納入合并存在間質(zhì)性肺疾病(interstitial lung disease, ILD)的患者28例，其中有呼吸系統(tǒng)癥狀者21例；無ILD的患者111例，其中38例存在呼吸系統(tǒng)癥狀；二者具有統(tǒng)計學(xué)差異(χ2值15.211,P=0.000)。

2．自身抗體：各自身抗體(抗核抗體、抗組蛋白抗體、抗核小體抗體、抗著絲點B蛋白抗體、抗雙鏈DNA抗體、抗JO-1抗體、抗La/SS-B抗體、抗核糖體P蛋白抗體、抗SS-A(52)抗體、抗SS-B(60)抗體、抗SCL-70抗體、抗SmD1抗體、抗核糖核蛋白抗體及抗心磷脂抗體)的陽性率在兩組間的差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

3．超聲心動圖檢查：全部患者均行超聲心動圖檢查，測量肺動脈壓 (PAP)，CTD-PH組PAP為34(33～38)mmHg，對照組PAP為27(25～29)mmHg。CTD-PH組射血分數(shù)(ejection fraction, EF)為0.67(0.63～0.70)；對照組EF值為0.66(0.63～0.70)；兩組之間無統(tǒng)計學(xué)差異(P=0.423)。

4．其他實驗室檢查: 血尿酸水平與PAP成正相關(guān)，見表2。

(1)尿酸水平：兩組資料比較顯示CTD-PH組尿酸水平為(306.67±112.98)μmol/L，高于對照組(249.58±95.74)μmol/L，其差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.002)；血尿酸水平與PAP成正相關(guān)(r=0.235,P=0.008)，見圖1。

圖1 血尿酸水平與PAP成正相關(guān)(r=0.235,P=0.008)

(2)白蛋白：CTD-PH組白蛋白水平為(34.77±7.56)g/L，低于對照組(37.92±6.55)g/L，其差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.010)；白蛋白水平與PAP成負相關(guān)(r=-0.228,P=0.016)，見圖2。

(3)炎癥指標: 兩組資料比較顯示CTD-PH組血沉水平為(58.35±33.43)mm/h，高于對照組 (47.41±27.48)mm/h；其差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.041)。血沉水平與PAP成正相關(guān)(r=0.248,P=0.005)；納入白蛋白水平對血沉的影響后分析得出(r=0.187,P=0.038)，該結(jié)果仍具有統(tǒng)計學(xué)意義。C反應(yīng)蛋白在兩組間無統(tǒng)計學(xué)差異。

圖2 白蛋白水平與PAP成負相關(guān)(r=-0.228,P=0.016)

(4)24 h尿蛋白定量：24 h尿蛋白定量測定水平在兩組間無統(tǒng)計學(xué)差異(P=0.490)，但尿蛋白水平與白蛋白水平呈負相關(guān)(r=-0.352,P=0.000)。

(5)止凝血系列：CTD-PH組纖維蛋白降解產(chǎn)物(fibrin degradation products, FDPs)水平為5.78(2.70～9.95)μg/ml，高于對照組3.30(1.75～6.65)μg/ml，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.016)。FDPs水平與PAP呈正相關(guān)(r=0.211,P=0.03)。CTD-PH組血漿凝血酶時間(thrombin time, TT)為(18.29±1.52)s，高于對照組(17.54±1.47)s，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.005)。凝血酶原時間、纖維蛋白原及D-二聚體等在兩組之間無統(tǒng)計學(xué)差異。

討 論

據(jù)報道，在各種結(jié)締組織病中，系統(tǒng)性硬化病、混合性結(jié)締組織病和系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者肺高壓較為常見，其患病率分別為7.5%～12%、23%～50%、0.5%～14%。多發(fā)性肌炎/皮肌炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、未分化結(jié)締組織病及干燥綜合征中肺高壓患病率相對較低[1-2]。診斷肺高壓的金標準是右心導(dǎo)管檢查，但其有創(chuàng)性影響了臨床推廣應(yīng)用。無創(chuàng)檢查中首選超聲心動圖，其敏感度為79%～100%，特異度為60%～98%[5-6]；提示肺高壓的征象有：三尖瓣反流(tricuspid regurgitation, TR)速度>2.8 m/s，右心室及心房擴大等。因而，結(jié)合臨床實際，本研究選用超聲心動圖測量PAP。

表2 CTD-PH組與對照組其他實驗室指標的比較

本研究中，CTD-PH組與對照組間呼吸系統(tǒng)癥狀發(fā)生率無統(tǒng)計學(xué)差異。因此，肺高壓患者的呼吸系統(tǒng)癥狀無特異性，不能用作早期診斷。相比之下，ILD則與呼吸系統(tǒng)癥狀存在一定的相關(guān)性。同時，因選取患者均為住院病例，其中24例患者存在呼吸系統(tǒng)感染等常見可引起呼吸系統(tǒng)癥狀的疾病，可能存在對結(jié)果的干擾。另外，本研究數(shù)據(jù)顯示兩組之間的雷諾現(xiàn)象發(fā)生率并無顯著差異。這與既往一些研究得出的結(jié)論不同，可能與患者病例入選標準差異等有關(guān)，尚有待于擴大樣本量，或行前瞻性研究等進一步明確。

本組資料結(jié)果顯示血尿酸水平與PAP成正相關(guān)，且CTD-PH組血尿酸水平高于對照組，這與國外報道的結(jié)果相一致[7-8]。其機制可能如下：①肺高壓患者存在組織缺氧，三磷酸腺苷消耗增加，產(chǎn)生腺嘌呤核苷酸增多，激活黃嘌呤氧化還原酶，導(dǎo)致尿酸產(chǎn)生增加；②肺高壓合并心衰時有機陰離子轉(zhuǎn)運體功能障礙，造成腎近端小管對尿酸鹽的重吸收增加；③尿酸水平增高刺激肺血管內(nèi)皮細胞精氨酸酶的產(chǎn)生，從而降低局部左旋精氨酸的水平，導(dǎo)致一氧化氮(NO)生成減少[8]。尿酸還可對抗乙酰膽堿對肺血管的擴張作用。尿酸可激活產(chǎn)生縮血管物質(zhì)(如環(huán)氧化酶-2、血栓素、腎素、血管緊張素Ⅱ、醛固酮)作用于肺血管平滑肌導(dǎo)致血管收縮[7，10-11]；④動物實驗表明，高尿酸血癥可導(dǎo)致小血管硬化，病理表現(xiàn)為中膜增厚、平滑肌細胞增生和管腔狹窄[12]。降低血尿酸水平可以阻滯血管病變進展。尿酸還具有促炎作用，如促進白細胞介素-1β(interleukin-1β, IL-1β)的產(chǎn)生和單核細胞催化因子-1(monocyte chemotactic protein-1, MCP-1)在血管細胞中的釋放；以上細胞因子參與了血管重塑[13]。綜上所述，血尿酸水平升高導(dǎo)致肺血管內(nèi)皮細胞功能障礙，引起肺血管收縮，造成肺高壓；血管重塑和炎癥也參與其發(fā)病機制。有報道血尿酸與肺高壓患者生存呈獨立相關(guān)，是評估肺高壓患者病情嚴重性和治療反應(yīng)性[14]，以及預(yù)測病死率的重要標志[15-17]。降尿酸治療能否用于治療肺高壓尚有待進一步研究。

血清白蛋白水平被證明是多種類型肺高壓的危險因素。Kawut等[18]研究表明，白蛋白水平與特發(fā)性肺動脈高壓(idiopathic pulmonary arterial hypertension, IPAH)患者的生存率相關(guān)，白蛋白水平較高者預(yù)后較好。Unal等[19]研究顯示在持續(xù)性腹膜透析患者，血清白蛋白水平是發(fā)生肺高壓的主要危險因素，并與PAP成負相關(guān)。本研究提示CTD-PH組白蛋白低于對照組，且白蛋白水平與PAP成負相關(guān)。尿蛋白水平與白蛋白水平負相關(guān)，提示可能存在白蛋白的慢性丟失。目前，透析治療的慢性腎衰竭所致的肺高壓正日益受到重視，尿毒癥的血管病變與肺血管病變的相關(guān)性也受到更多的關(guān)注。Chayawee等[20]行Meta分析提示：系統(tǒng)性硬化病患者的各類臟器并發(fā)癥(如：肺高壓、腎危象和肌炎等)發(fā)生率均占15%左右。這一結(jié)果提示，CTD患者各臟器功能損害可能存在共同的病理生理基礎(chǔ)。除考慮到慢性丟失對白蛋白水平的影響，尚不能排除肝臟的合成功能異常對白蛋白水平的影響。受肝臟活檢病理學(xué)發(fā)展的限制，CTD對肝臟的影響尚未引起重視。在繼肺臟和腎臟之后，CTD患者肝臟結(jié)構(gòu)和功能的變化值得進一步研究。

炎癥指標和自身抗體與CTD-PH間是否具有相關(guān)性尚有爭議。Quarck等[21]研究表明，IPAH和慢性血栓栓塞性肺高壓(chronic thromboembolic pulmonary hypertension, CTEPH)患者C反應(yīng)蛋白較正常人群升高；且CRP水平與心功能分級、右房壓及治療的反應(yīng)性有關(guān)。而本研究則顯示CTD-PH患者中CRP升高無統(tǒng)計學(xué)意義，這與國內(nèi)一些研究相一致。這提示了CTD-PH與IPAH、CTEPH等發(fā)病機制之間可能存在差異，即：炎癥反應(yīng)在CTD-PH發(fā)病機制中作用的不確切性；從而解釋了免疫抑制治療對CTD-PH患者效果不佳的原因。本研究中，血沉在兩組之間具有統(tǒng)計學(xué)差異，且與PAP正相關(guān)，考慮到兩組之間白蛋白水平差異的影響，即使采用統(tǒng)計學(xué)方法以減小白蛋白水平對結(jié)果的干擾后仍提示血沉在兩組之間具有統(tǒng)計學(xué)差異，其結(jié)果仍需進一步研究驗證。CTD-PH組與對照組相比，F(xiàn)DPs水平升高，血漿凝血酶時間延長。而凝血酶原時間、纖維蛋白原及D-二聚體等在兩組之間無統(tǒng)計學(xué)差異。以上結(jié)果提示存在原發(fā)性纖溶現(xiàn)象。近年來，國內(nèi)外少有相關(guān)方面的研究，而目前對CTD-PH是否應(yīng)用抗凝藥物仍有爭議，進一步研究相關(guān)機制將更有助于臨床實踐。

由于本研究屬回顧性分析，相關(guān)評價和檢查資料不夠完全，導(dǎo)致本研究內(nèi)容相對局限。今后尚需更多地進行前瞻性研究。

參 考 文 獻

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