趙增霞綜述，易 黎 審校

隨著神經(jīng)環(huán)路研究的進(jìn)一步深入，“伏隔核”這一結(jié)構(gòu)和功能越來越被人們所認(rèn)識。它是基底節(jié)的一個(gè)亞結(jié)構(gòu)，在神經(jīng)環(huán)路的調(diào)控方面起著重要的作用。特別是在獎賞及成癮行為環(huán)路的大量研究中，伏隔核的重要性已被人們所認(rèn)可。近幾年來，神經(jīng)精神病學(xué)領(lǐng)域的學(xué)者們將對伏隔核的研究逐漸轉(zhuǎn)移至對情感及認(rèn)知行為方面的調(diào)控。以下是對伏隔核在各種行為學(xué)方面研究的總結(jié)，并著重對情感環(huán)路調(diào)節(jié)的分子機(jī)制進(jìn)行了詳細(xì)闡述。

1 概述

1.1 細(xì)胞類型 在尾狀核的頭部和殼核的前面，有一個(gè)基底節(jié)的重要結(jié)構(gòu)，稱之為伏隔核(nucleus accumbens，NAc)。在組織學(xué)上，伏隔核由多種不同類型的神經(jīng)元構(gòu)成［1］。中型多棘神經(jīng)元(medium-sized densely spiny neurons，MSNs)是其中被發(fā)現(xiàn)的最重要的一類神經(jīng)元，約占該部分區(qū)域總神經(jīng)元數(shù)量的95%。根據(jù)這一類神經(jīng)元所表達(dá)的神經(jīng)遞質(zhì)的不同，MSN 又包括含有D1 受體的MSNs(D1-MSNs)和含有D2 受體的MSNs(D2-MSNs)這兩種細(xì)胞亞型，它們均屬于一種γ 能輸出神經(jīng)元或神經(jīng)突起。另外一種存在于伏隔核中的神經(jīng)元為乙酰膽堿能中間神經(jīng)元，它在伏隔核中所占比例不到1%，是其中形態(tài)最大的神經(jīng)元。乙酰膽堿能神經(jīng)元通過乙酰膽堿受體投射于MSNs。另外還有3 種γ 能中間神經(jīng)元類型:白蛋白型中間神經(jīng)元(這類神經(jīng)元可以表達(dá)白蛋白)、神經(jīng)肽Y 型中間神經(jīng)元(表達(dá)神經(jīng)肽Y、生長抑素、一氧化氮合酶等)和鈣結(jié)合蛋白型中間神經(jīng)元(可以表達(dá)鈣結(jié)合蛋白)。

1.2 輸入和輸出 伏隔核在不同的神經(jīng)調(diào)控環(huán)路中起著至關(guān)重要的作用，尤其是對“邊緣系統(tǒng)”來說。其輸出神經(jīng)元MSNs 主要通過兩種途徑將軸突投射到蒼白球，即直接通路和間接通路。伏隔核是基底節(jié)主要的信息輸入?yún)^(qū)域。不同腦區(qū)可以通過不同的神經(jīng)遞質(zhì)將興奮性或抑制性信息傳入。興奮性神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸，由前額皮層、海馬、下丘腦及杏仁核釋放，并使MSNs 產(chǎn)生興奮信號。伏隔核還可以接受由中縫核(主要由5-羥色胺能神經(jīng)元構(gòu)成)釋放的5-羥色胺的輸入，而其所產(chǎn)生的作用則依賴于它所結(jié)合的受體種類，即與D1-MSN結(jié)合產(chǎn)生興奮性作用，與D2-MSN 結(jié)合產(chǎn)生抑制性作用。

2 伏隔核所調(diào)控的行為及其機(jī)制

2.1 獎賞及成癮 獎賞是一種可以使動物產(chǎn)生愉悅感的積極刺激，而獎賞系統(tǒng)最初是由James Olds and Peter Milner 提出的［2］。他們研究發(fā)現(xiàn)，在斯金納箱中，大鼠更傾向于長時(shí)間頻繁刺激某些特定腦區(qū)。隨著相關(guān)領(lǐng)域研究的發(fā)展，人們發(fā)現(xiàn)了兩種獎賞環(huán)路，即中腦邊緣通路和中腦皮層通路。中腦邊緣環(huán)路是調(diào)控獎賞的主要結(jié)構(gòu)之一。腹側(cè)被蓋區(qū)輸出纖維通過釋放多巴胺類神經(jīng)遞質(zhì)，經(jīng)過前腦內(nèi)側(cè)束，選擇性作用于D1 或D2 受體，并將信息傳達(dá)至伏隔核。然而中腦皮層環(huán)路則是4 種多巴胺能通路中的另一種環(huán)路。這一環(huán)路通過將信息從腹側(cè)被蓋區(qū)傳達(dá)至大腦皮質(zhì)，來調(diào)控情感和認(rèn)知功能。成癮是由于大腦獎賞、動機(jī)、記憶功能及相關(guān)機(jī)制異常所致的一種生物-心理-社會-精神方面的疾病［3］。與成癮相關(guān)的神經(jīng)結(jié)構(gòu)是外部杏仁核，其主要是由中央內(nèi)側(cè)杏仁核、伏隔核和終紋組成。所以腹側(cè)被蓋區(qū)及伏隔核在成癮的調(diào)控中起著核心的作用。

2.2 情感 在神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域，一種特定類型的神經(jīng)元的激活或抑制均可以產(chǎn)生一種特定的情感。情感是一個(gè)通用術(shù)語，在心理學(xué)上，它是主要包括恐懼、焦慮、憤怒和攻擊行為。然而情感還與認(rèn)知有著密切的聯(lián)系，嚴(yán)格意義上說，認(rèn)知應(yīng)該屬于情感的一個(gè)很重要的方面。我們在下面的內(nèi)容中將主要講述到情感的發(fā)展、情感相關(guān)腦區(qū)及情感調(diào)控環(huán)路。早在1878 年，人類學(xué)家Broca 發(fā)表文章中就已經(jīng)提出了“邊緣葉”這一名詞。他所界定的這一新結(jié)構(gòu)只是包括胼胝體和海馬這兩個(gè)結(jié)構(gòu)［4］。情感的解剖學(xué)基礎(chǔ)“Papez 環(huán)路”最初由James Papez 提出的［5］。之后，MacLean 陳述了一個(gè)更廣泛的“邊緣系統(tǒng)”的概念，主要包括海馬、扣帶回、杏仁核、前丘腦和紋狀體。隨著生物科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，邊緣系統(tǒng)內(nèi)部結(jié)構(gòu)之間的聯(lián)系越來越明朗［6］，比如:海馬和前額皮質(zhì)在抑郁的發(fā)展及演變過程中起著至關(guān)重要的作用。然而，在研究神經(jīng)阻滯劑時(shí)，有科學(xué)家發(fā)現(xiàn)多巴胺能通路對抑郁樣行為的調(diào)節(jié)過程具有重要的影響［7］。隨后，相關(guān)領(lǐng)域?qū)＜覀冎饾u將注意力轉(zhuǎn)移至多巴胺能環(huán)路，尤其是伏隔核這個(gè)部位的多巴胺能調(diào)節(jié)方面。正如之前所述，伏隔核可以調(diào)節(jié)成癮及獎賞行為，尤其是本能行為(比如食物和性)，而伏隔核對情感的調(diào)節(jié)作用研究則是一個(gè)新的視角，它引起了一股新的研究熱潮。伏隔核局部的破壞會引起過量飲食，這與區(qū)域性的D1-多巴胺受體的信號傳導(dǎo)有關(guān)。相反，D1 和D2 多巴胺受體信號的共同刺激對恐懼的形成是必不可少的［8］。功能性的核磁共振成像中的血流動力學(xué)提示:伏隔核的功能狀態(tài)隨著焦慮的積極或消極逃避而改變［9］。強(qiáng)迫游泳性抑郁、快感缺乏及焦慮均屬于厭惡刺激。最近研究表明，社會厭惡可能由伏隔核的多巴胺和乙酰膽堿能系統(tǒng)調(diào)控，這一現(xiàn)象將被伏隔核-腹側(cè)被蓋區(qū)這一正反饋通路所加強(qiáng)［10］。此外，伏隔核還參與調(diào)節(jié)獲得性及社會打擊行為。

3 伏隔核調(diào)控情感的分子機(jī)制

隨著情感相關(guān)研究的發(fā)展，對伏隔核調(diào)控情感的分子層面的研究是必要的。這些與情感相關(guān)的分子研究對臨床診斷和檢測有很大幫助。下面是相關(guān)分子及其作用的描述。

3.1 ΔFosB 轉(zhuǎn)錄因子 ΔFosB 是FosB(早老基因fosB的轉(zhuǎn)錄蛋白)的一種截?cái)嘈问?，它具有二聚體化及DNA 結(jié)合活性。與完整的FosB 相比，這一突變體丟失了形成有效激活蛋白(AP-1)的能力。通過免疫組化方法，研究者發(fā)現(xiàn)，慢性反復(fù)刺激S-D 大鼠后，在大鼠腦組織伏隔核中可見大量ΔFosB 存在。這些被誘導(dǎo)的ΔFosB 不能與膠質(zhì)細(xì)胞中存在的特異性抗原GFAP 相匹配，卻可以和各種不同神經(jīng)元細(xì)胞的標(biāo)記物相匹配。由此得出結(jié)論:慢性應(yīng)激刺激可以誘導(dǎo)伏隔核多種神經(jīng)元細(xì)胞中ΔFosB 的產(chǎn)生［11］。而ΔFosB 的增加在抵抗抑郁及相關(guān)負(fù)面情緒中是必不可少的。具體的機(jī)制如下。通過雙轉(zhuǎn)基因小鼠的研究，Peakman 等進(jìn)一步證實(shí)了伏隔核中ΔFosB 的增加可以提高AMPA(α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑)谷氨酸受體亞單位GluR2 的水平［12］。在伏隔核中，轉(zhuǎn)錄因子ΔFosB 可以和GluR2 基因的啟動子相結(jié)合，促進(jìn)GluR2 的轉(zhuǎn)錄與翻譯。而細(xì)胞膜中GluR2 的存在可以影響鈣離子細(xì)胞膜的通透性及內(nèi)向整合電流的水平［13］，從而改變細(xì)胞的存在狀態(tài)。在宏觀上則表現(xiàn)為應(yīng)對慢性應(yīng)激反應(yīng)的行為，如“社會逃避”行為。

3.2 acH3K14 真核細(xì)胞染色體的基本單位是核小體，而組蛋白是組成核小體結(jié)構(gòu)必不可少的成分，其結(jié)構(gòu)的改變會直接影響染色體的結(jié)構(gòu)，從而影響某些蛋白的轉(zhuǎn)錄與翻譯過程。組成核小體的組蛋白包括H2A、H2B、H3、H4 這4 種，其中H3 組蛋白的主要功能是細(xì)胞程序和基因的選擇性表達(dá)［14］。曾有研究發(fā)現(xiàn)慢性可卡因接觸可以誘導(dǎo)紋狀體中H3 蛋白的高度乙?；?5］，相反，急性可卡因暴漏可以誘導(dǎo)H4 組蛋白的改變?？挂钟羲幬飳θ旧w的重塑作用的發(fā)現(xiàn)也促進(jìn)了不同腦區(qū)中情感與乙?；M蛋白之間的相互關(guān)系的相關(guān)研究［16］。在14 號位賴氨酸乙?；M蛋白H3(acH3K14)是與伏隔核調(diào)控情感機(jī)制中密切相關(guān)的一種亞型。乙酰轉(zhuǎn)移酶(HATs)和組蛋白脫乙?；?HDACs)是控制acH3K14 水平的兩種影響因素［15］。所以科學(xué)家們更傾向于使用組氨酸脫乙?；缸钄鄤┳⑸溆谔囟ǖ哪X區(qū)來觀察這一因素對情感和長期記憶的作用［17］。Covington 等人發(fā)現(xiàn)，在社會擊敗應(yīng)激小鼠中，乙酰化的H3 首先會大幅度的增加，然后持續(xù)2 w 以上出現(xiàn)小幅度持續(xù)性增加。

3.3 活化狀態(tài)的BDNF 腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)，是生物自身產(chǎn)生的神經(jīng)營養(yǎng)物質(zhì)的一種，其余的相類似的比如神經(jīng)生長因子(NGF)、神經(jīng)營養(yǎng)因子-3(NT-3)、神經(jīng)營養(yǎng)素-4(NT-4)。BDNF 存在于大腦和外周，是神經(jīng)存活的必須物質(zhì)。這種神經(jīng)營養(yǎng)因子通過兩種膜受體TrKB and LNGFR 來發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)［18］。Grimm 推斷:腹側(cè)被蓋區(qū)(VTA)、伏隔核和杏仁核中BDNF 的增加在可卡因藥物暴露的應(yīng)對中起著至關(guān)重要的作用［19］。大量研究證實(shí)伏隔核中，由BDNF 誘導(dǎo)的D3 多巴胺受體表達(dá)水平與成癮行為密切相關(guān)［20］。光刺激伏隔核可以逆轉(zhuǎn)BDNF 對嗎啡獎賞的抑制作用［21］。臨床研究也提示BDNF 水平的降低有助于抑郁癥患者的治療。通過對局部腦區(qū)bdnf 基因刪除技術(shù)和AAv病毒注射等慢性抗抑郁癥治療，Berton 證實(shí)了BDNF 是小鼠經(jīng)驗(yàn)依賴性社會厭惡形成的必備條件。

3.4 IκKB κB 激酶抑制劑(IκK)是一種參與感染及免疫反應(yīng)的酶復(fù)合物。而IκKB 是IκB 蛋白介導(dǎo)的磷酸化的一種重要的亞單位。核轉(zhuǎn)錄因子κB(NF-κB)通常是與κB 激酶抑制劑相結(jié)合，核轉(zhuǎn)錄因子κB 的活化形式可以調(diào)控大量基因的表達(dá)［22］。研究證明，與正常的C57 小鼠相比，P50 和不完善的NF-κB 轉(zhuǎn)錄復(fù)合轉(zhuǎn)基因小鼠表現(xiàn)的更焦慮。所以推測IκK 通過改變上游NF-κB 家族，從而影響相關(guān)基因的表達(dá)。IκK 通過誘導(dǎo)薄脊柱的形成來調(diào)節(jié)情感，尤其是社會擊敗應(yīng)激。IκK 活性的增加可以活化許多下游通路，如:胰島素、神經(jīng)營養(yǎng)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。

4 展望

在神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域，科學(xué)家們早期通過使用相關(guān)的阻斷劑或者激動劑來研究特定類型神經(jīng)元的作用。這種方法存在很多弊端，比如:這些藥物作用的具體細(xì)胞類型、藥物濃度和體積的控制等。后期光遺傳學(xué)技術(shù)被發(fā)現(xiàn)和完善以后，精細(xì)的神經(jīng)環(huán)路研究有了無限的發(fā)展空間。光遺傳學(xué)促進(jìn)了行為神經(jīng)科學(xué)的研究。借助于此項(xiàng)技術(shù)，不同腦區(qū)神經(jīng)元的特殊細(xì)胞亞型逐漸被人們認(rèn)識，行為學(xué)調(diào)控機(jī)制如成癮、獎賞及情感等也逐漸完善。相關(guān)神經(jīng)環(huán)路研究的完善給臨床神經(jīng)精神科提供了強(qiáng)大的理論支撐。

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