曹麗榮

（淄博市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院藥學(xué)部，山東淄博 255026）

甲硝唑聯(lián)用頭孢曲松后飲酒致雙硫侖樣反應(yīng)1例

曹麗榮

（淄博市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院藥學(xué)部，山東淄博 255026）

1例呼吸道感染合并牙齦腫痛患者，在甲硝唑聯(lián)用頭孢曲松治療期間飲酒后出現(xiàn)頭痛、頭暈、心悸、惡心、嘔吐、暈倒等雙硫侖樣反應(yīng)，經(jīng)地塞米松、納洛酮及其他對(duì)癥治療后癥狀緩解。

雙硫侖樣反應(yīng)；甲硝唑；頭孢曲松

1948年哥本哈根的Jacobsen等人發(fā)現(xiàn)，作為橡膠的硫化催化劑雙硫侖被人體微量吸收后，能引起面部潮紅、頭痛、腹痛、出汗、心悸、呼吸困難等癥狀，尤其是在飲酒后癥狀會(huì)更加明顯。接觸雙硫侖后飲酒出現(xiàn)的癥狀稱(chēng)為雙硫侖樣反應(yīng)（disulfiram-like reaction），藥物雙硫侖樣反應(yīng)多在用藥后飲酒發(fā)生[1]。藥物雙硫侖樣反應(yīng)一般是在使用特定藥物之后飲酒發(fā)生，本文就藥師參與藥物雙硫侖樣反應(yīng)的過(guò)程進(jìn)行了報(bào)道和分析。

1 病例

患者，男，48歲，5天前因呼吸道感染合并牙齦腫痛就醫(yī)，門(mén)診開(kāi)具甲硝唑注射液0.5 g，ivdrip，bid；頭孢曲松4 g，ivdrip，qd。兩種抗菌藥物聯(lián)合使用5天，病情明顯好轉(zhuǎn)。當(dāng)日下午5點(diǎn)與朋友一起飲用白酒，約飲用3兩（150 m L），患者感頭痛、頭暈、心悸、惡心、嘔吐，起身時(shí)突然暈倒，于下午6點(diǎn)急送至我院急診科救治。查體：患者呈淺昏迷狀，血壓80/50 mmHg，心率145次/分，律齊，面部潮紅?；颊呒覍訇愂隹赡苁羌倬浦卸舅?，急診科請(qǐng)臨床藥師會(huì)診。經(jīng)臨床醫(yī)師和藥師詢(xún)問(wèn)家屬發(fā)病過(guò)程，了解患者用藥史等情況，與患者一起飲酒的朋友并未表現(xiàn)出中毒癥狀。經(jīng)了解，該患者平素酒量較大，經(jīng)常飲用半斤以上白酒不醉，而該次飲用只有3兩白酒，且發(fā)病較急，從飲酒至患者暈倒不到30 m in，結(jié)合患者飲酒前用藥史，經(jīng)臨床醫(yī)師和藥師分析病情，診為藥物雙硫侖樣反應(yīng)。

2 救治過(guò)程

因該患者處于休克狀態(tài)，患者宜采取“V”型體位（頭足抬高15°），有利于改善呼吸和增加靜脈回流。保持呼吸道通暢，立即吸氧，4～6 L/m in；建立靜脈通道，保持補(bǔ)液通暢。如為清醒患者宜取平臥位，頭偏向一側(cè)，以防嘔吐物進(jìn)入氣管。

藥師建議立即靜脈注射地塞米松10 mg。地塞米松具有抗炎、抗風(fēng)濕、抗過(guò)敏的作用。地塞米松聯(lián)合其他藥物在雙硫侖樣反應(yīng)的急救中，能獲得比單用其他藥物更好的臨床療效[2]。地塞米松可對(duì)抗應(yīng)激反應(yīng)，加速乙醇氧化，通過(guò)提高乙醛脫氫酶的活性迅速緩解癥狀。

因患者處于昏迷狀態(tài)，給予納洛酮。藥師經(jīng)與醫(yī)師商討，立即給予納洛酮注射液0.8～1.2 mg，iv，續(xù)接納洛酮注射液2.0 mg＋5%葡萄糖注射液250 m L，ivdrip。納洛酮為阿片受體拮抗劑，能快速通過(guò)血腦屏障，快速改善乙醛對(duì)中樞的抑制，具有良好的催醒和改善呼吸的作用；可改善心肌能量代謝，促進(jìn)乙醛在體內(nèi)的轉(zhuǎn)化，有效對(duì)抗雙硫侖樣反應(yīng)[3]。對(duì)于重癥患者，尤其休克患者尤為必要。為防止患者再次嘔吐，給予甲氧氯普胺10 mg，im，并予間羥胺10 mg，im以升壓。同時(shí)積極靜脈補(bǔ)液治療，靜脈給予維生素C、維生素B6、腺苷三磷酸（ATP）、輔酶A等藥物，進(jìn)行營(yíng)養(yǎng)支持治療。3小時(shí)后患者神志逐漸恢復(fù)，4小時(shí)后生命體征平穩(wěn)，在急診繼續(xù)留觀，次日清晨出院。

3 分析

3.1 雙硫侖樣反應(yīng)發(fā)生機(jī)制和臨床表現(xiàn)

乙醇進(jìn)入體內(nèi)后，先在肝臟內(nèi)經(jīng)乙醇脫氫酶作用轉(zhuǎn)化為乙醛，乙醛再經(jīng)乙醛脫氫酶作用轉(zhuǎn)化為乙酸，乙酸進(jìn)入枸櫞酸循環(huán)，最后轉(zhuǎn)變?yōu)樗投趸寂懦?。有的藥物可抑制肝臟中的乙醛脫氫酶，使乙醇在體內(nèi)氧化為乙醛后，不能再繼續(xù)氧化分解，導(dǎo)致體內(nèi)乙醛蓄積而產(chǎn)生一系列反應(yīng)。乙醛與乙醇相比具有更高的毒性作用，可與體內(nèi)一些蛋白質(zhì)、磷脂、核酸等呈共價(jià)鍵結(jié)合，破壞這些物質(zhì)，使其失去活性，從而引起機(jī)體的多種不適，表現(xiàn)出雙硫侖樣反應(yīng)[4]?；颊呖沙霈F(xiàn)無(wú)力、面部潮紅、眼結(jié)膜充血、頭頸部血管劇烈搏動(dòng)或搏動(dòng)性頭痛、頭暈、惡心、嘔吐、心動(dòng)過(guò)速，嚴(yán)重者出現(xiàn)低血壓、驚厥、昏迷、心肌梗死等癥狀。

3.2 引起雙硫侖樣反應(yīng)的常用藥物

引起雙硫侖樣反應(yīng)最常見(jiàn)的是頭孢菌素類(lèi)藥物。頭孢哌酮、頭孢曲松、頭孢匹胺、頭孢美唑、頭孢米諾、拉氧頭孢、頭孢甲肟、頭孢孟多等可引起雙硫侖樣反應(yīng)[5-7]，其中以頭孢哌酮致雙硫侖樣反應(yīng)的報(bào)告最多、最敏感，如有患者在使用后吃酒心巧克力，甚至僅用酒精處理皮膚也會(huì)發(fā)生雙硫侖樣反應(yīng)。

這些頭孢菌素類(lèi)藥物在化學(xué)結(jié)構(gòu)上共同的特點(diǎn)是在其母核7-氨基頭孢烷酸（7-ACA）環(huán)的3位上有N-甲基硫代四唑基團(tuán)（MTT）（頭孢曲松除外），具有與雙硫侖相同的雙硫結(jié)構(gòu)，其與輔酶Ⅰ競(jìng)爭(zhēng)乙醛脫氫酶的活性中心，可阻止乙醛繼續(xù)氧化，導(dǎo)致乙醛蓄積，從而引起雙硫侖樣反應(yīng)[8]。頭孢曲松分子中并沒(méi)有MTT典型結(jié)構(gòu)，但也可導(dǎo)致這一反應(yīng)，可能與該藥分子結(jié)構(gòu)中甲硫三嗪側(cè)鏈有關(guān)，其在中性溶液中水解及分子重排形成MTT[9]。

引起雙硫侖樣反應(yīng)的其他藥物還有甲硝唑、替硝唑等硝咪唑類(lèi)藥物[10]以及呋喃妥因、呋喃唑酮、氯霉素、酮康唑等藥物[11]。

4 小結(jié)

甲硝唑和頭孢曲松都是乙醛脫氫酶抑制劑，二者合用可引起嚴(yán)重藥物雙硫侖樣反應(yīng)。因此，對(duì)于使用乙醛脫氫酶抑制劑的患者，藥物在體內(nèi)消除需要一定時(shí)間，被抑制的乙醛脫氫酶恢復(fù)也需要一定時(shí)間，因此，建議在使用乙醛脫氫酶抑制劑期間及停藥后5～7天內(nèi)，應(yīng)避免飲酒或進(jìn)食含酒精的制品、用酒精進(jìn)行皮膚消毒或酒精擦浴等，尤其是患有心血管疾病、肝腎功能不全以及兒童、年老體弱的患者更應(yīng)注意。在飲酒后12小時(shí)之內(nèi)，不得使用乙醛脫氫酶抑制劑。

應(yīng)注意藥物雙硫侖樣反應(yīng)與酒精中毒的鑒別診斷。從癥狀上來(lái)看，兩者發(fā)病癥狀表現(xiàn)相似。但藥物雙硫侖樣反應(yīng)患者有使用乙醛脫氫酶抑制劑的用藥史，即使患者飲用少量的酒精飲料，也會(huì)出現(xiàn)不適反應(yīng)，且發(fā)病更快，在接診時(shí)了解患者平時(shí)的酒量也是診斷雙硫侖樣反應(yīng)的重要依據(jù)；酒精中毒往往是患者在飲用了大量酒精飲料之后發(fā)生的，二者的救治方法在臨床上是一致的。

需要注意的是，有的藥物輔料中含有乙醇，如氫化可的松注射液（含乙醇50%）、尼莫地平注射液（含乙醇20%）、藿香正氣水（含乙醇40%～50%）等，與乙醛脫氫酶抑制劑合用可引起雙硫侖樣反應(yīng)。李延華[12]報(bào)道1例患者靜脈輸注頭孢哌酮2.0 g＋0.9%氯化鈉注射液250 m L，qd，第3日輸注后，因發(fā)熱口服藿香正氣水，服用約半小時(shí)后出現(xiàn)氣促、胸悶、心率加快、面色潮紅、惡心、嘔吐、血壓下降等癥狀，診為雙硫侖樣反應(yīng)。涂毅等[13]報(bào)道國(guó)產(chǎn)注射用茯立康唑與頭孢哌酮-舒巴坦合用引起雙硫侖樣反應(yīng)2例，原因是國(guó)產(chǎn)茯立康唑?qū)Ｓ萌軇橐掖己捅嫉幕旌衔铩Ｔ谒幬锱R床應(yīng)用時(shí)，除了需要注意藥物本身的配伍禁忌及藥物相互作用外，還應(yīng)關(guān)注其藥物輔料相互作用可能帶來(lái)的不良反應(yīng)。

在靜脈使用可引起雙硫侖反應(yīng)的藥物時(shí)，靜脈滴注開(kāi)始不宜過(guò)快，并密切觀察，一旦發(fā)生反應(yīng)立即停藥救治。

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One Case of Disulfiram-like Reaction Induced by the Combined Use of Metronidazole and Ceftriaxone after Drinking

Cao Liro（Pharmaceutical Department of Hospital of Traditional Chinese and Western Medicines of Zibo City，Shandong Zibo 255036，China）

One patient with respiratory tract infection and gingival swelling and pain got disulfiram-like reactions after drinking during the treatment by the combined use of metronidazole and ceftriaxone，the reactions included headache，dizziness，palpitation，nausea，vom iting and faint，etc.The symptoms were relieved after the symptomatic treatment was givenwith dexamethasoneand naloxone.

Disulfiram-like Reaction；Metronidazole；Ceftriaxone

10.3969/j.issn.1672-5433.2014.08.012

2014-02-25）

曹麗榮，女，副主任藥師。研究方向：藥事管理和臨床藥學(xué)。E-mail：caolirongyong@163.com