（中國(guó)人民解放軍第175醫(yī)院·廈門大學(xué)附屬東南醫(yī)院制劑科，福建 漳州 363000）

《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》（簡(jiǎn)稱新版GMP）已于2011年3月1日起施行，其借鑒國(guó)際先進(jìn)經(jīng)驗(yàn)，結(jié)合我國(guó)國(guó)情，按照軟硬件并重的原則，對(duì)藥品生產(chǎn)企業(yè)的生產(chǎn)條件、管理制度、技術(shù)力量等提出了更高的要求[1]，并規(guī)定了最后的認(rèn)證時(shí)間表。為此，各藥品生產(chǎn)單位對(duì)照新版GMP的實(shí)施標(biāo)準(zhǔn)開(kāi)展了大量的準(zhǔn)備工作，而醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑室也面臨新的起點(diǎn)和挑戰(zhàn)。

1 存在的問(wèn)題

1.1 硬件方面

新版GMP提高了無(wú)菌制劑生產(chǎn)環(huán)境的潔凈度要求，采用世界衛(wèi)生組織（WHO）和歐盟最新的A，B，C，D分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)無(wú)菌藥品生產(chǎn)的潔凈度級(jí)別提出了具體要求；增加了對(duì)設(shè)備設(shè)施的要求，對(duì)生產(chǎn)區(qū)、倉(cāng)儲(chǔ)區(qū)、質(zhì)量控制區(qū)和輔助區(qū)分別提出了設(shè)計(jì)和布局要求。醫(yī)院制劑室受配制品種多、劑型多、生產(chǎn)規(guī)模小等諸多因素影響，存在幾種劑型在同一區(qū)域配制的情況；基礎(chǔ)設(shè)施的配套建設(shè)不完善，生產(chǎn)區(qū)與輔助區(qū)分區(qū)不明顯，無(wú)獨(dú)立的物料取樣區(qū)，物料、成品庫(kù)房達(dá)不到按驗(yàn)收區(qū)、待檢區(qū)、合格品區(qū)分區(qū)域管理的要求。

1.2 質(zhì)量管理理念方面

醫(yī)院制劑室是技術(shù)密集型部門，無(wú)論是保證產(chǎn)品質(zhì)量還是開(kāi)發(fā)新制劑，人才都是關(guān)鍵，不僅需要懂管理的人才和藥學(xué)專業(yè)人才隊(duì)伍，還需配備廠房維護(hù)管理、設(shè)備維護(hù)保養(yǎng)及相應(yīng)的輔助的鍋爐技術(shù)隊(duì)伍。醫(yī)院制劑室的管理受醫(yī)院的限制，運(yùn)行模式與現(xiàn)代制藥企業(yè)相比，沒(méi)有靈活的管理機(jī)制，獎(jiǎng)懲制度缺失，導(dǎo)致質(zhì)量管施理目標(biāo)的實(shí)施不夠到位，員工的工作積極性無(wú)法充分調(diào)動(dòng)。由于醫(yī)院制劑規(guī)模縮小，人員配備不規(guī)范，多數(shù)醫(yī)院藥師隊(duì)伍進(jìn)行定期輪崗，制劑人員不能相對(duì)固定，也缺乏專業(yè)培訓(xùn)，進(jìn)修機(jī)會(huì)少，與同行缺乏交流[2]，GMP意識(shí)不強(qiáng)，培訓(xùn)學(xué)習(xí)不夠，存在對(duì)質(zhì)量保證體系的理解不清楚、把握不準(zhǔn)確，缺乏對(duì)產(chǎn)品的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理等問(wèn)題。

1.3 質(zhì)量管理體系方面

醫(yī)院制劑室雖然設(shè)立了由分管領(lǐng)導(dǎo)、科主任以及采供部門、設(shè)備管理與生產(chǎn)、檢驗(yàn)部門成員組成的質(zhì)量管理組織，但長(zhǎng)期受“重醫(yī)輕藥”的傳統(tǒng)思想影響，領(lǐng)導(dǎo)重視程度不夠，相關(guān)部門參與活動(dòng)的積極性不夠，導(dǎo)致質(zhì)量管理組織活動(dòng)經(jīng)常留于形式，質(zhì)量責(zé)任制和責(zé)任追究制不完善，真正活動(dòng)效果沒(méi)有很好地體現(xiàn)，缺乏管理系統(tǒng)的約束。

1.4 驗(yàn)證與確認(rèn)實(shí)施方面

由于醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑品種多、配制批量小，生產(chǎn)的聯(lián)動(dòng)流水線不易形成，導(dǎo)致部分劑型的部分工藝合并使用設(shè)備或場(chǎng)地。因此，驗(yàn)證工藝的實(shí)施不夠細(xì)化，無(wú)法對(duì)每個(gè)品種每個(gè)工藝進(jìn)行系統(tǒng)驗(yàn)證。往往重視關(guān)鍵環(huán)節(jié)的工藝驗(yàn)證，忽視配套工藝如空調(diào)凈化系統(tǒng)、生產(chǎn)環(huán)境、系統(tǒng)清潔的驗(yàn)證，忽視影響藥品質(zhì)量的因素，如人、機(jī)（設(shè)施、設(shè)備等）、料（原材料、輔料等）、法（方法、工藝）、環(huán)（環(huán)境、場(chǎng)所等）、文件[3]變更的驗(yàn)證。

2 對(duì)策

2.1 完善軟硬件配套

醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑室應(yīng)針對(duì)自身開(kāi)展的制劑劑型及工藝特點(diǎn)，按照新版GMP要求，合理配套硬件設(shè)施，完善生產(chǎn)區(qū)、倉(cāng)儲(chǔ)區(qū)、質(zhì)量控制區(qū)和輔助區(qū)的布局；完善制劑生產(chǎn)設(shè)備與檢驗(yàn)設(shè)備的合理配套；合理配備人員，重視人才隊(duì)伍的培養(yǎng)，提高制劑質(zhì)量管理人員與關(guān)鍵崗位操作人員的素質(zhì)。

2.2 轉(zhuǎn)變管理理念

新版GMP基于質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的原則貫穿于產(chǎn)品生產(chǎn)周期中[4]。新法規(guī)中增加了很多新的管理理念，如質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理、糾正和預(yù)防措施、偏差管理、變更控制等，質(zhì)量理念的核心是質(zhì)量保證，正如“藥品質(zhì)量是生產(chǎn)出來(lái)的，不是檢驗(yàn)出來(lái)的”[5]。質(zhì)量管理部門應(yīng)在組織機(jī)構(gòu)中明確各部門及各級(jí)人員的質(zhì)量責(zé)任，將質(zhì)量目標(biāo)分解到每個(gè)部門和每個(gè)成員，形成人人有責(zé)任、事事有人負(fù)責(zé)、層層有人把關(guān)的要求[6]。應(yīng)針對(duì)藥品生產(chǎn)中所涉及的原輔料、廠房設(shè)施、設(shè)備、人員操作、清潔衛(wèi)生、質(zhì)量控制、包裝貼簽及臨床使用各個(gè)環(huán)節(jié)，建立風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估機(jī)制，明確各個(gè)環(huán)節(jié)的風(fēng)險(xiǎn)程度，提出降低或控制風(fēng)險(xiǎn)的措施，使產(chǎn)品質(zhì)量得到保證。通過(guò)轉(zhuǎn)變觀念，更加準(zhǔn)確地認(rèn)識(shí)藥品GMP的內(nèi)涵，由認(rèn)證過(guò)關(guān)思想轉(zhuǎn)變?yōu)槿^(guò)程控制理念；由事后追究型轉(zhuǎn)變?yōu)轭A(yù)防為主、過(guò)程監(jiān)控、事后溯源的理念[7]。

2.3 建立藥品質(zhì)量管理體系

該體系應(yīng)當(dāng)涵蓋影響藥品質(zhì)量的所有因素，包括確保藥品質(zhì)量符合預(yù)定用途的有組織、有計(jì)劃的全部活動(dòng)。軟硬件基礎(chǔ)的提高，其核心旨在最大限度地降低藥品生產(chǎn)過(guò)程中污染、交叉污染以及混淆、差錯(cuò)等風(fēng)險(xiǎn)，確保持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊(cè)要求的藥品。醫(yī)院制劑室需要整理和制訂出一套完整的、切實(shí)可行的規(guī)章制度、規(guī)程、標(biāo)準(zhǔn)等管理文件，來(lái)監(jiān)控制劑室的每個(gè)環(huán)節(jié)，實(shí)施規(guī)范化的科學(xué)管理[8]。新版GMP把電子記錄納入了記錄的范疇，大大提高各級(jí)人員執(zhí)行GMP的嚴(yán)謹(jǐn)性[9]。我院引進(jìn)了醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑信息管理系統(tǒng)，該系統(tǒng)涵蓋人員管理、環(huán)境管理、儀器設(shè)備管理、物料與產(chǎn)品管理、配制管理和使用管理等內(nèi)容，以批記錄為主線，將制劑生產(chǎn)的各個(gè)流程和各個(gè)時(shí)間點(diǎn)串聯(lián)起來(lái)，能夠有效地對(duì)每一批制劑進(jìn)行全過(guò)程的質(zhì)量監(jiān)控和產(chǎn)品追溯。

2.4 注重生產(chǎn)全過(guò)程的管理和在線監(jiān)控

新版GMP引進(jìn)新的質(zhì)量管理理念，如質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理、糾正和預(yù)防措施、偏差管理、變更控制等，強(qiáng)調(diào)藥品的生產(chǎn)要加強(qiáng)全過(guò)程的管理，因此要注重生產(chǎn)全過(guò)程的管理和在線監(jiān)控。我院制劑室成立了質(zhì)量保證組和質(zhì)量控制組，嚴(yán)格生產(chǎn)各個(gè)環(huán)節(jié)的控制，加強(qiáng)對(duì)生產(chǎn)全過(guò)程的環(huán)境動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)。每月組織產(chǎn)品質(zhì)量分析會(huì)、每季度組織自檢，要求各崗位定期查找生產(chǎn)過(guò)程中存在的安全隱患和存在的問(wèn)題，并制訂整改措施和整改計(jì)劃，有計(jì)劃、有步驟地完成整改，以達(dá)到預(yù)期生產(chǎn)要求。

2.5 完善確認(rèn)與驗(yàn)證程序

新版GMP要求企業(yè)應(yīng)該確定需要進(jìn)行的確認(rèn)與驗(yàn)證工作，以證明有關(guān)操作的關(guān)鍵要素能夠得到有效控制，應(yīng)對(duì)廠房、設(shè)施、設(shè)備和檢驗(yàn)儀器進(jìn)行確認(rèn)與驗(yàn)證，經(jīng)過(guò)驗(yàn)證生產(chǎn)工藝的任何一個(gè)因素改變均可視為變更，包括設(shè)備變更、搬遷、加工控制參數(shù)和檢驗(yàn)參數(shù)、生產(chǎn)環(huán)境的改變，均應(yīng)按照變更控制程序逐一審查評(píng)估，逐漸將藥品GMP融入到具體品種的每個(gè)生產(chǎn)環(huán)節(jié)中[10]。加強(qiáng)對(duì)源頭如原輔料、包裝材料生產(chǎn)廠家的選擇和評(píng)價(jià)，加強(qiáng)清潔等因素的驗(yàn)證，加強(qiáng)藥品穩(wěn)定性考察，對(duì)藥品生命周期的各個(gè)階段可能發(fā)生的質(zhì)量問(wèn)題提出意見(jiàn)。加強(qiáng)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究，制定完善的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)，解決醫(yī)院制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一、過(guò)于簡(jiǎn)單、可控性較差的問(wèn)題，增強(qiáng)制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的可控性，提高產(chǎn)品質(zhì)量的均一性和穩(wěn)定性[11]。

2.6 加強(qiáng)文件管理

新版GMP強(qiáng)調(diào)企業(yè)高層管理人員應(yīng)當(dāng)確保實(shí)現(xiàn)既定的質(zhì)量目標(biāo)，不同層次的人員以及供應(yīng)商、經(jīng)銷商應(yīng)當(dāng)共同參與并承擔(dān)各自的責(zé)任，因此文件的制訂及執(zhí)行應(yīng)全面覆蓋。首先，文件的制訂應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注生產(chǎn)工藝規(guī)程、崗位標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程(SOP)、批生產(chǎn)記錄等，但對(duì)物料的管理、空氣凈化、制水、壓縮空氣等輔助生產(chǎn)崗位也應(yīng)重視，應(yīng)確保文件制訂的指導(dǎo)性、可操作性及全覆蓋性，能夠保證“自上而下、上下結(jié)合、全員參與”的原則。

3 結(jié)語(yǔ)

制劑室是醫(yī)院藥學(xué)部門的重要組成部分，醫(yī)院制劑室未來(lái)的生存和發(fā)展，必須要順應(yīng)形勢(shì)的需要，加強(qiáng)人員培訓(xùn)，深入研究標(biāo)準(zhǔn)，認(rèn)真執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)，建立良好的質(zhì)量運(yùn)行體系，加強(qiáng)質(zhì)量改進(jìn)工作，以確保持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊(cè)要求的制劑[12]。

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