張雪英李文飛

·綜述·

遺傳性血管性水腫

張雪英1李文飛2

遺傳性血管性水腫(HAE)是一種少見的常染色體顯性遺傳病，由C1酯酶抑制劑(C1INH)基因突變引起，以發(fā)作性皮下和黏膜下組織水腫為特征，水腫累及皮膚、呼吸道、胃腸道等多個(gè)器官組織。因其發(fā)病率低，臨床表現(xiàn)多樣常難以診斷?，F(xiàn)就該病的發(fā)病機(jī)制、臨床特點(diǎn)和治療作一綜述。

遺傳性血管性水腫

1 概況

HAE是一種常染色體顯性遺傳性補(bǔ)體缺陷病，發(fā)病率約為1/150 000～1/10 000，1，2男女發(fā)病相當(dāng)、無明顯種族差異性。該病最早于1876年被描述，當(dāng)時(shí)認(rèn)為可能與過敏反應(yīng)有關(guān)，通過不斷的實(shí)驗(yàn)研究，發(fā)現(xiàn)其發(fā)病原因?yàn)镃1INH(C1酯酶抑制劑)基因缺陷，導(dǎo)致血漿C1INH缺乏所致。盡管大多數(shù)HAE具有家族遺傳史，但是約20%～25%的病例為新的自發(fā)性突變，缺少家族史。3通常HAE主要分兩型:I型(HAE－I)，約占85%，血漿C1INH含量及功能均低下；II型(HAE－II)約占15%，C1－INH含量正?；蛟龈叨δ艿拖隆?，4后來，Bork等人發(fā)現(xiàn)了與前兩種都不同的病例并正式命名為III型(HAE－III)。5此型大多發(fā)生于女性，血漿C1INH含量和功能均正常，具有典型的HAE的臨床特征，而且組胺和糖皮質(zhì)激素治療無效。近期有研究組證實(shí)此類患者存在凝血因子XII外顯子9的錯(cuò)義基因突變，6，7這種突變可能激活接觸系統(tǒng)和緩激肽釋放酶，而不受C1INH水平和功能的控制，導(dǎo)致緩激肽釋放；雌激素水平升高(如妊娠、雌激素替代治療)可引起癥狀加重，因?yàn)榇萍に卦鰪?qiáng)了凝血因子XII的轉(zhuǎn)錄。8

2 病理生理

C1INH是人體內(nèi)一種重要的絲氨酸蛋白酶抑制劑，它可以抑制包括補(bǔ)體系統(tǒng)中C1r、C1s、甘露糖結(jié)合凝集素相關(guān)絲氨酸蛋白酶1和2即MASP I、MASP II的活性，接觸系統(tǒng)中的血漿激肽釋放酶和凝血因子XIIa的活化，纖溶系統(tǒng)中的組織型纖溶酶原激活劑和纖溶酶的活性。4，9凝血系統(tǒng)中凝血因子XI和XIIa的活性。當(dāng)C1INH缺陷時(shí)，其對(duì)這些靶蛋白酶的抑制作用減弱，不受控制的激活上述系統(tǒng)，釋放血管活性物質(zhì)，使血管通透性增加引起典型的臨床癥狀－腫脹。

近年發(fā)現(xiàn)，影響血管通透性的主要介質(zhì)是緩激肽。9，10它可以激活補(bǔ)體的生成系統(tǒng)然后結(jié)合血管內(nèi)皮細(xì)胞的B2受體，通過血管內(nèi)皮細(xì)胞鈣黏蛋白的磷酸化，松解血管內(nèi)皮細(xì)胞之間的連接，促進(jìn)血管壁通透性。緩激肽的表達(dá)受激肽釋放酶的控制。實(shí)驗(yàn)證明，激肽釋放酶抑制劑或B2受體拮抗劑可改善C1INH缺陷大鼠的血管通透性，而同時(shí)缺乏C1INH和B2受體的大鼠沒有顯示出血管通透性的增加。激肽釋放酶抑制劑艾卡拉肽(ecallantide)和B2受體拮抗劑艾替班特(Firazyr)均可以有效治療急性發(fā)作期的HAE更是一個(gè)有力的證明。11

3 臨床特點(diǎn)

HAE臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，通常先出現(xiàn)在兒童時(shí)期或青少年，青春期和成年時(shí)癥狀開始加重、惡化，老年時(shí)癥狀可以減輕，有的癥狀伴隨終生。Bork等對(duì)209例患者回顧性分析顯示，發(fā)病平均年齡為11.2歲，大約有50%的患者首次發(fā)病在10歲之前。125%的患者可能終生不出現(xiàn)癥狀。4大多數(shù)患者在首次發(fā)病后會(huì)經(jīng)歷一個(gè)較長(zhǎng)的無癥狀緩解期，數(shù)月至一年之內(nèi)再次出現(xiàn)反復(fù)發(fā)作的水腫。即使是在同一受影響的家庭、具有相同基因突變的患者，3，12他們癥狀發(fā)作的頻率和嚴(yán)重程度也存在很大的差別。疾病發(fā)作可能和多種誘發(fā)因素有關(guān)，如:寒冷、創(chuàng)傷、長(zhǎng)時(shí)間坐或站立、某些食物、藥物、化學(xué)品、感染和情感上的壓力。3，13，14然而，許多時(shí)候腫脹的發(fā)生找不到明顯的誘發(fā)因素，在同一個(gè)個(gè)體每次相同的誘因不一定總能引起腫脹發(fā)生。在HAE－III患者中，雌激素水平升高常導(dǎo)致婦女的水腫發(fā)作。有研究證實(shí)，在女性青春期開始后或口服雌激素類避孕藥、雌激素替代療法都可以引發(fā)或加重本病。7，15約60%～80%的女性患者在開始口服雌激素類避孕藥后水腫發(fā)作頻繁或惡化。有時(shí)甚至停止口服避孕藥后水腫仍繼續(xù)。HAE的經(jīng)典臨床表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的、局限性、自限性皮膚及黏膜下水腫，反復(fù)發(fā)作的腹痛。水腫發(fā)作時(shí)常伴有以下前驅(qū)癥狀:突發(fā)性無癢感皮疹、刺痛感、焦慮、情緒變化或疲憊；癥狀在發(fā)作后第一個(gè)24 h逐漸加重，通常在48～72 h內(nèi)慢慢緩解，有時(shí)腫脹可持續(xù)5天或更長(zhǎng)。2，13此病發(fā)病率低，常常被延誤診斷，從發(fā)病到診斷往往需要一個(gè)漫長(zhǎng)的過程。有報(bào)道顯示，1976年以前，從出現(xiàn)癥狀到診斷的平均時(shí)間約為21年。與過去幾十年相比，現(xiàn)在診斷的延遲已經(jīng)有顯著改善，美國(guó)醫(yī)生估計(jì)，大多數(shù)患者可在首次癥狀發(fā)生后平均7年之內(nèi)明確診斷，只有不到38%的患者從第一次出現(xiàn)癥狀1～3年之內(nèi)被診斷。16

3.1 皮膚表現(xiàn) 局部皮膚水腫是最典型的特征。最常見部位是四肢，上肢多于下肢，其次是面部、生殖器，也可發(fā)生于軀干和頸部。12，13水腫呈復(fù)發(fā)性、自限性、非凹陷性，無癢感，特別嚴(yán)重的病例可出現(xiàn)水皰和筋膜室綜合征。典型表現(xiàn)是，水腫發(fā)生于一個(gè)部位漸漸蔓延，然后在3～5天內(nèi)消退。4，12約1/3的患者在腫脹發(fā)生前會(huì)出現(xiàn)突發(fā)的、無癢感的、波形的、環(huán)形的紅斑。2，14這種癥狀在小兒患者出現(xiàn)的更為頻繁，可能被誤診為細(xì)菌或病毒性疾病伴隨的皮疹，或被誤診為蕁麻疹，14有學(xué)者對(duì)2004年的63例HAE患者調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，患者平均每年到急診門診就診4.7次，近21%接受了抗速發(fā)型過敏反應(yīng)治療。17

3.2 腹部表現(xiàn) 反復(fù)發(fā)作的急性腹痛是HAE的典型臨床表現(xiàn)之一，這在70%甚至90%的HAE患者發(fā)生過。12，13癥狀可以從輕微的、間斷的胃腸不適、漸漸發(fā)展到嚴(yán)重的腹部絞痛，伴或不伴有惡心、嘔吐，腹部癥狀嚴(yán)重時(shí)可引起低血容量性休克。13反復(fù)發(fā)作的急性腹痛，癥狀類似急腹癥，常被誤診為:急性胃腸炎、闌尾炎、急性胰腺炎、腸套疊等，甚至一些不常見的疾病。這種以急性腹痛為主要表現(xiàn)的患者約1/3外科手術(shù)。13，14影像學(xué)檢查可以幫助診斷。CT和腹部超聲均表現(xiàn)為13，18:小腸黏膜明顯增厚，腸壁水腫，伴有不同量的腹水，這些表現(xiàn)常隨病情變化而快速變化。短時(shí)間內(nèi)快速好轉(zhuǎn)和完全消失的胃腸損傷是重要的診斷依據(jù)之一。

3.3 喉水腫 喉水腫是HAE最危急的臨床表現(xiàn)，發(fā)生率約50%；2未經(jīng)治療的喉水腫死亡率約30%。2而Bork等19對(duì)182個(gè)不同家庭的728例患者研究表明:已死亡的214例患者中，70例死于窒息，其中63例是未被確診未正確治療的HAE。喉水腫常首先表現(xiàn)為聲音嘶啞、發(fā)音困難、吞咽困難，可迅速進(jìn)展，出現(xiàn)窒息及呼吸困難。與成年人相比，孩子由于氣道直徑較小而更易發(fā)生窒息，而且兒科患者的診斷較成人更加困難，可能會(huì)被誤診為過敏性哮喘或會(huì)厭炎。14喉水腫的發(fā)生較晚，一般在第一次皮膚腫脹或腹痛之后數(shù)年或數(shù)十年。據(jù)報(bào)道，牙科操作、內(nèi)窺鏡、插管、全身麻醉期間可引發(fā)一些HAE患者喉水腫。

3.4 其他癥狀 最近確認(rèn)的其他臨床表現(xiàn)還包括神經(jīng)系統(tǒng)、肺、腎臟、泌尿系統(tǒng)和肌肉骨骼等。12嚴(yán)重的頭痛伴有其他神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，如視覺障礙，受損的平衡和迷失方向；肺部和食道癥狀包括:胸痛、氣促、吞咽劇烈疼痛，以上癥狀服用有效藥物(C1INH抑制劑)后癥狀消失迅速，所以可以排除腫瘤或外科急癥的可能。12

4 診斷與鑒別診斷

4.1 診斷 主要根據(jù)其典型的臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢查。20主要臨床表現(xiàn):反復(fù)出現(xiàn)的發(fā)作性皮下水腫不伴有蕁麻疹；反復(fù)出現(xiàn)的發(fā)作性腹痛和惡心；反復(fù)出現(xiàn)的發(fā)作性喉水腫；具有明確家族史。實(shí)驗(yàn)室檢查(均需兩次不同時(shí)間測(cè)定):血清補(bǔ)體成分4(C4)；C1INH抗原蛋白；C1INH功能。具有以上臨床表現(xiàn)且年齡大于1歲的患者，C4和C1INH抗原蛋白均降低時(shí)診斷為HAE－I型(此時(shí)應(yīng)除外發(fā)病較晚缺乏家族史的獲得性血管性水腫)；C1INH抗原蛋白正?；蚱?，C4和C1INH功能降低診斷為HAE－II型；具有典型的臨床表現(xiàn)而以上實(shí)驗(yàn)室結(jié)果均正常者，則可能為HAEIII型或藥物性血管性水腫或其他未知的血管性水腫。年齡小于1歲的患兒可行基因診斷。

4.2 鑒別診斷 獲得性血管性水腫又名獲得性C1INH缺乏(ACID)。和HAE不同，ACID是因?yàn)镃1－INH破壞增加引起，多數(shù)與抗C1INH自身抗體有關(guān)，有時(shí)與潛在的腫瘤有關(guān)。3，21低水平的C1INH引起補(bǔ)體和激肽生成系統(tǒng)過度激活、緩激肽釋放，臨床癥狀與遺傳性血管性水腫類似。ACID無家族史，不存在基因突變，發(fā)病年齡較晚，多在40歲以后。21急性發(fā)作的治療與HAE相同，預(yù)防治療應(yīng)包括原發(fā)病的治療。

藥物引起的血管性水腫:血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)臨床應(yīng)用廣泛，有時(shí)可引起腹痛和面部、喉、咽的水腫，癥狀多出現(xiàn)在第一次用藥后的數(shù)小時(shí)內(nèi)，但是有時(shí)血管性水腫可能發(fā)生在首次用藥后很長(zhǎng)一段時(shí)期，有的可以長(zhǎng)達(dá)10年之久。在服用ACEI的患者中，ACEI誘導(dǎo)血管性水腫的發(fā)生率約為0.1%～2.2%。21患者有明確的用藥史，血漿補(bǔ)體水平正常等可與HAE鑒別，另外非甾體類抗炎藥偶可引起血管性水腫。

過敏性血管性水腫:多伴發(fā)蕁麻疹，瘙癢明顯，常有明確的過敏原接觸史?？菇M胺、糖皮質(zhì)激素、腎上腺素藥物可以快速緩解水腫引發(fā)的腹痛、喉水腫等。

5 治療

HAE是唯一能通過治療而得到控制的一種遺傳性疾病。治療包括:急性期治療，長(zhǎng)期預(yù)防治療和短期預(yù)防治療三方面。11

5.1 急性期治療 HAE急性發(fā)作時(shí)首選治療藥物為C1INH濃縮劑，推薦劑量為體重低于50 kg時(shí)，500 U；50～100 kg，1000 U；超過100 kg時(shí)，1500 U；癥狀于用藥后1～4 h內(nèi)緩解。新鮮冰凍血漿輸注量在200～1000 mL之間，輸注早期個(gè)別患者腹痛加重，少數(shù)患者出現(xiàn)蕁麻疹，輸注后30～90 min癥狀改善，2～12 h后可完全緩解。22緩激肽受體拮抗劑艾替班特(icatibant)是緩激肽樣人工合成肽，可與緩激肽B2受體結(jié)合，從而抑制緩激肽的作用并制止水腫；多項(xiàng)臨床試驗(yàn)證明艾替班特治療HAE安全有效，且療效明顯優(yōu)于氨甲環(huán)酸。激肽釋放酶抑制劑(Ecallantide)可有效地特異性抑制激肽釋放酶，被美國(guó)FDA于2009年12月批準(zhǔn)用于16歲以上HAE急性發(fā)作期的治療，不良反應(yīng)主要有頭痛、發(fā)熱、惡心、腹瀉、鼻咽炎及注射部位反應(yīng)。

急性喉水腫，危機(jī)生命時(shí)應(yīng)及時(shí)開放氣道。根據(jù)患者狀態(tài)選擇行氣管插管、氣管切開或環(huán)狀軟骨切開術(shù)。對(duì)于胃腸道黏膜水腫引起的劇烈腹痛、惡心、嘔吐、腹瀉以及低血容量性休克需給予解痙鎮(zhèn)痛藥和止吐藥，并積極補(bǔ)液。11

5.2 短期預(yù)防治療 主要應(yīng)用于HAE患者接受外科手術(shù)前的預(yù)防性治療，尤其是拔牙、扁桃體手術(shù)、內(nèi)窺鏡手術(shù)的患者。最有效安全的方法為C1INH 10～20 U/kg，術(shù)前1 h給予；11若C1INH不可用，可用雄性激素以提高C1INH的水平及抑制纖溶酶活化，如達(dá)那唑能直接增加C1INH的水平，推薦劑量為10 mg/ (kg·d)最大不超過600mg/d，在接受手術(shù)前5 d至治療后2 d連續(xù)服用；11另外氨甲環(huán)酸也可能有效，5%氨甲環(huán)酸漱口水可有效減少牙科操作時(shí)的出血，同時(shí)抑制了唾液中的緩激肽作用。

5.3 長(zhǎng)期預(yù)防性治療 長(zhǎng)期預(yù)防的目的是減少HAE對(duì)患者日常生活的影響，防止致命性水腫的發(fā)作。HAE患者每月病情發(fā)作超過1次或因癥狀發(fā)作而生活不能自理的時(shí)間每月大于5天或有上呼吸道梗阻史，均應(yīng)進(jìn)行長(zhǎng)期預(yù)防性治療。達(dá)那唑?yàn)槟壳白畛Ｓ糜贖AE預(yù)防性治療的弱雄性激素，不良反應(yīng)有毛發(fā)增長(zhǎng)、體重增加、女性男性化、月經(jīng)紊亂、脂溢性皮炎、影響生長(zhǎng)發(fā)育、肝損害等。主要禁忌癥為妊娠、哺乳期婦女，兒童及前列腺癌患者。使用達(dá)那唑期間要定期監(jiān)測(cè)肝臟功能?？估w維蛋白溶解藥:療效不如雄激素，但因?yàn)槠浒踩愿哂谶_(dá)那唑，目前許多學(xué)者提倡將氨甲環(huán)酸作為兒童長(zhǎng)期預(yù)防的一線用藥。11不良反應(yīng)有肌痛、眩暈、體位性低血壓、血栓栓塞。C1INH濃縮劑:2008年納米濾過技術(shù)和巴氏消毒法制備的C1INH濃縮劑被美國(guó)食品及藥品管理局(FDA)通過可用于HAE預(yù)防性治療。11，22常見不良反應(yīng)有上呼吸道感染、皮疹、頭痛等。

6 總結(jié)

HAE是一種極少見的遺傳性疾病，因病變涉及多個(gè)組織器官，臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，給臨床診斷帶來一定的困難。目前HAE患者自首次癥狀出現(xiàn)3年內(nèi)診斷率也不過38%；16誤診誤治亦非罕見，據(jù)報(bào)道，約20%以上的患者接受過抗過敏治療，17約30%以急性腹痛為主要表現(xiàn)的患者被誤施手術(shù)，13，14因約90%喉水腫窒息而死的患者未被確診和正確治療。19延誤診斷帶來的后果嚴(yán)重，期待廣大的醫(yī)療工作者正確認(rèn)識(shí)此??；盡可能做到早診斷早治療，挽救患者生命、改善患者的生活質(zhì)量。

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(收稿:2013－09－07 修回:2013－10－09)

Review on hered itary angioedem e

ZHANG Xue-ying，LIWen-fei.Department of Dermatology and Venerology，Shan County Central Hospital of Shan Dong Province，274300

Hereditary angioedema(HAE)is a race autosomal dominant disease caused bymutations in the C1INH gene.The characteristics of HAE are paroxysmal swelling of subcutaneous and submucosa of derma，respiratory tract，gastrointestinal tract and so on.The diagnosis of the disease is usually difficult because of the variety of the clinical symptoms.The clinical course and pathogenesis and treatment of HAE is reviewed.

hereditary angioedema

1山東省單縣中心醫(yī)院皮膚科，山東單縣，274300

2山東大學(xué)附屬千佛山醫(yī)院皮膚科，濟(jì)南，250014