暴芳芳 劉 紅 綜述 張福仁審校

重型藥物不良反應(yīng)的遺傳學(xué)研究進(jìn)展

暴芳芳 劉 紅 綜述 張福仁?審校

藥物不良反應(yīng)是指正常劑量的藥物用于預(yù)防、診斷、治療疾病或調(diào)節(jié)生理機(jī)能時(shí)出現(xiàn)的有害和與用藥目的無(wú)關(guān)的反應(yīng)。其中藥物超敏反應(yīng)綜合征、重癥多形紅斑、中毒性表皮壞死綜合征為常見的重型藥物不良反應(yīng)。本文對(duì)目前有關(guān)藥物不良反應(yīng)的遺傳學(xué)研究新進(jìn)展進(jìn)行了綜述。

重型藥物不良反應(yīng)； 遺傳

藥物不良反應(yīng)(ADR)是指正常劑量的藥物用于預(yù)防、診斷、治療疾病或調(diào)節(jié)生理機(jī)能時(shí)出現(xiàn)的有害和與用藥目的無(wú)關(guān)的反應(yīng)。其中藥物超敏反應(yīng)綜合征(DHS)、重癥多形紅斑(SJS)、中毒性表皮壞死綜合征(TEN)為常見的重型藥物不良反應(yīng)(SDAR)，發(fā)生率1/10 000，其中SJS/TEN死亡率5～50%，1－5嚴(yán)重危害患者的用藥安全。

1 流行病學(xué)

據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)統(tǒng)計(jì)，在發(fā)展中國(guó)家的住院病人中，約有10%～20%發(fā)生藥物不良反應(yīng)，住院病人因藥物不良反應(yīng)死亡的比率為0.24%～2.9%。根據(jù)我國(guó)衛(wèi)生部藥品不良反應(yīng)監(jiān)察中心的數(shù)據(jù)顯示，每年有5000萬(wàn)人住院，其中因藥物不良反應(yīng)死亡的人數(shù)為19.2萬(wàn)，死亡人數(shù)占總住院人數(shù)的0.38%。在美國(guó)發(fā)生嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)者占住院總?cè)藬?shù)的6.7%，因此而死亡的占住院總?cè)藬?shù)的0.32%，因藥物不良反應(yīng)死亡的人數(shù)為10.6萬(wàn)，居各類死亡的第5位。6

2 藥物基因組學(xué)

服用同種藥物的人群中只有少數(shù)患者出現(xiàn)嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)，存在較大個(gè)體差異，因此遺傳異質(zhì)性在個(gè)體藥物不良反應(yīng)的發(fā)生中起著重要作用。20世紀(jì)50年代提出藥物遺傳學(xué)的概念并隨著分子遺傳學(xué)的進(jìn)展主要集中于研究藥物代謝酶基因變異對(duì)藥物作用的影響。葡萄糖－6－磷酸脫氫酶、膽堿酯酶以及細(xì)胞色素P450基因與藥物反應(yīng)關(guān)系的研究為藥物遺傳學(xué)的發(fā)展奠定了基礎(chǔ)。7－9藥物基因組學(xué)是由藥物遺傳學(xué)發(fā)展而來(lái)，于20世紀(jì)90年代提出，并隨著人類基因組測(cè)序的完成而迅速發(fā)展起來(lái)。它是研究不同個(gè)體遺傳學(xué)特征對(duì)藥物分布和效應(yīng)的影響從而促進(jìn)藥物開發(fā)和基于個(gè)體遺傳學(xué)的合理化用藥的科學(xué)。10研究?jī)?nèi)容為與藥物反應(yīng)有關(guān)的整個(gè)基因譜包括人體基因組序列多態(tài)性分析和臨床結(jié)果的評(píng)價(jià)。11

目前用于篩選相關(guān)基因的方法主要分為兩種:一種是候選基因方法，另一種為全基因組關(guān)聯(lián)研究方法。前者是利用現(xiàn)有知識(shí)研究與藥物代謝途徑及藥物靶點(diǎn)相關(guān)的基因，以發(fā)現(xiàn)藥物不良反應(yīng)易感基因多態(tài)性，其不足之處是只針對(duì)個(gè)別基因，不能全面篩查藥物不良反應(yīng)易感基因。全基因組關(guān)聯(lián)分析方法(GWAS)的問世推動(dòng)了藥物基因組學(xué)的發(fā)展，通過(guò)比對(duì)暴露于同一種藥物后病例和對(duì)照的等位基因頻率的差異、確定針對(duì)某種藥物誘發(fā)重型不良反應(yīng)的特異性遺傳學(xué)標(biāo)志、進(jìn)而以該標(biāo)志作為個(gè)體用藥前的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)以預(yù)防重型藥物不良反應(yīng)的發(fā)生。

3 重型藥物不良反應(yīng)的基因組學(xué)研究

既往對(duì)重型藥物不良反應(yīng)只能依靠早診斷、早治療的二級(jí)預(yù)防措施，缺乏一級(jí)預(yù)防。通過(guò)藥物的基因組學(xué)研究，定位不同藥物誘導(dǎo)的重型不良反應(yīng)的遺傳標(biāo)記，是實(shí)現(xiàn)該類疾病一級(jí)預(yù)防的重要手段。近幾年國(guó)內(nèi)外廣泛開展了應(yīng)用藥物基因組學(xué)確定導(dǎo)致重型藥物不良反應(yīng)的藥物遺傳標(biāo)記的研究并應(yīng)用于臨床篩查。

3.1 卡馬西平 卡馬西平為三環(huán)類抗驚厥劑，是抗癲癇一線藥物，由于廣泛用于治療精神疾病，其毒副作用也日益受到重視?？R西平可引起嚴(yán)重?fù)p害皮膚黏膜的不良反應(yīng)SJS/TEN，發(fā)生率為0.25%，死亡率高達(dá)30%。12，132004年，臺(tái)灣學(xué)者在中國(guó)漢族種群中采用候選基因的方法發(fā)現(xiàn)了卡馬西平所致SJS的一個(gè)遺傳學(xué)標(biāo)志HLA－B?1502，13并將該研究成果成功應(yīng)用于臨床。該團(tuán)隊(duì)對(duì)來(lái)自臺(tái)灣的23家醫(yī)院4877例需卡馬西平治療的患者在服藥前進(jìn)行HLA－B?1502基因的篩檢，攜帶HLA－B?1502位點(diǎn)的患者不使用卡馬西平，不攜帶者服用。結(jié)果，不攜帶HLA－B?1502位點(diǎn)者服用卡馬西平后無(wú)1例發(fā)生SJS/TEN，通過(guò)以往病例回顧、比對(duì)，卡馬西平所致SJS/TEN由0.23%下降至零0。14這是把藥物基因組學(xué)研究結(jié)果用于預(yù)防SDAR的成功案例。在中國(guó)、泰國(guó)、馬來(lái)西亞、印度尼西亞、菲律賓的部分地區(qū)7%～15%的患者可能攜帶HLA－B?1502基因，遠(yuǎn)高于歐美人群的發(fā)生率(2%)。2011年日本學(xué)者15及歐洲學(xué)者16均使用全基因組關(guān)聯(lián)分析方法發(fā)現(xiàn)HLA－A?3101基因與卡馬西平誘導(dǎo)的SJS/TEN相關(guān)。

3.2 阿巴卡韋 阿巴卡韋是核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，用于治療HIV－1感染。該藥與超敏反應(yīng)綜合征有關(guān)，發(fā)生率約4%，17再次用藥時(shí)嚴(yán)重者甚至可導(dǎo)致死亡。2002年澳大利亞學(xué)者對(duì)18例患者及167例臨床對(duì)照應(yīng)用候選基因的方法發(fā)現(xiàn)HLA－B?5701 HLA－DR7、HLA－DQ3與阿巴卡韋誘發(fā)的DHS強(qiáng)相關(guān)，182006－2008年此研究團(tuán)隊(duì)又進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性的隨機(jī)雙盲試驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)對(duì)象為1956名感染了HIV－1且未曾接受過(guò)ABC治療的患者并隨機(jī)分成實(shí)驗(yàn)組及對(duì)照組。實(shí)驗(yàn)組接受HLA－B?5701用藥前篩查且將陽(yáng)性患者從ABC治療組排除，對(duì)照組則不接受HLA－B?5701用藥前篩查進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)的ABC治療。結(jié)果顯示93例患者產(chǎn)生ABC－DHS，其中實(shí)驗(yàn)組為3.4%對(duì)照組為7.8%，基因診斷明顯降低了臨床診斷ABC－DHS的發(fā)生率。19HLA－B?5701具有種族差異性，白種人群攜帶率高于非洲人群。20

3.3 辛伐他汀 辛伐他汀為血脂調(diào)節(jié)藥物，是目前治療高脂血癥的首選藥物之一。不良反應(yīng)可引起肌病，表現(xiàn)為肌痛、肌無(wú)力、肌酶升高、肌斷裂等，發(fā)病率為1/10 000。2008年21英國(guó)學(xué)者對(duì)85例服用80 mg辛伐他汀導(dǎo)致心肌病變的患者和90例服用相同劑量而無(wú)心肌病變的對(duì)照組進(jìn)行全基因組關(guān)聯(lián)分析，陽(yáng)性標(biāo)記在20 000例服用40 mg辛伐他汀的患者中進(jìn)行驗(yàn)證，基因組掃描顯示位于12號(hào)的染色體基因SLCO1B1上的SNPrs4149056(T521C)(P＝4×10－9)基因多態(tài)性是他汀類藥物的主要不良反應(yīng)橫紋肌溶解的獨(dú)立決定因子，該突變的攜帶者相比SLCO1B1野生型純合子發(fā)生肌毒性的風(fēng)險(xiǎn)增加約20倍，對(duì)于他汀類藥物肌毒性的預(yù)測(cè)和預(yù)防具有重要意義，該發(fā)現(xiàn)有望用于使用他汀類藥物的肌毒性預(yù)測(cè)。

3.4 別嘌醇 別嘌醇是黃嘌呤氧化酶抑制劑，臨床用于治療痛風(fēng)，可引起重型藥物不良反應(yīng)SJS/TEN。2005年臺(tái)灣學(xué)者對(duì)51例患者及228例對(duì)照(135例耐受者及93名健康者)進(jìn)行基因分型研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)HLA－B?5801等位基因與別嘌醇所致嚴(yán)重皮膚反應(yīng)相關(guān)。22此后，在歐洲、日本、泰國(guó)及韓國(guó)人群中均得到證實(shí)，23－26提示HLA－B?5801等位基因人群和地域分布更廣泛。

3.5 氟氯西林 氟氯西林是一種半合成的耐青霉素酶的青霉素，主要用于葡萄球菌所致的各種周圍感染，可發(fā)生藥源性肝損傷。2009年英國(guó)學(xué)者應(yīng)用GWAS技術(shù)對(duì)51例患者及282例臨床對(duì)照進(jìn)行研究，并在23例患者中進(jìn)行驗(yàn)證，首次確定了HLA－B?5701是發(fā)生氟氯西林藥物性肝損傷的危險(xiǎn)因素。27

3.6 羅美昔布 羅美昔布是非甾體抗炎藥，主治骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等，可引起肝損傷。2010年美國(guó)學(xué)者在41例患者及176例臨床對(duì)照中進(jìn)行GWAS研究，驗(yàn)證階段采用98例患者及405例臨床對(duì)照，結(jié)果發(fā)現(xiàn)HLA區(qū)域?yàn)榱_美昔布藥物性肝損傷的危險(xiǎn)基因。28

4 結(jié)語(yǔ)

綜上所述，應(yīng)用藥物基因組學(xué)及高通量分型等新技術(shù)手段在定位藥物不良反應(yīng)的遺傳基因研究中已取得重大發(fā)現(xiàn)，越來(lái)越多與藥物不良反應(yīng)相關(guān)的遺傳標(biāo)記將會(huì)被發(fā)現(xiàn)。而臨床上，隨著藥物基因組學(xué)知識(shí)普及，以及基因檢測(cè)成本的降低，藥物基因組學(xué)研究成果將會(huì)在藥物風(fēng)險(xiǎn)基因的預(yù)測(cè)中得到更好地應(yīng)用。

1 Roujeau JC，Stern RS.Severe adverse cutaneous reactions to drugs.N Engl JMed，1994，331(19):1272－1285.

2Mockenhaupt M，Norgauer J.Cutaneous adverse drug reactions: Stevens－Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis.Allergy Clin Immunol Int，2002，14:143－150.

3Gerull R，Nelle M，Schaible T.Toxic epidermal necrolysis and Stevens－Johnson syndrome:A review.Crit Care Med，2011，39 (6):1521－1532.

4Rzany B，Mockenhaupt M，Baur S，et al.Epidemiology of erythema exsudativum multiformemajus Stevens－Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis in Germany(1990－1992):structure and results of a population－based registry.JClin Epidemiol，1996，49(7):769－773.

5Mockenhaupt M，Viboud C，Dunant A，et al.Stevens－johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis:assessment ofmedication risks with emphasis on recently marketed drugs.The EuroSCAR－Study.J Invest Dermatol，2008，128(1):35－44.

6 Lazarou J，Pomeranz BH，Corey PN.Incidence of adverse drug reactions in hospitalized patients:A meta－analysis of prospective studies.JMAM，1998，279(15):1200－1205.

7Vesell ES.Advances in pharmacogenetics and pharmacogenomics.JClin Pharmacol，2000，40(9):930－938.

8 Pirmohamed M.Pharmacogenetics and pharmacogenomics.Br J Clin Pharmacol，2001，52(4):345－347.

9Scott SA.Personalizingmedicinewith clinical pharmacogenetics. Genet Med，2011，13(12):987－995.

10 Evans WE，Relling MV.Pharmacogenomics:translating functional genom ics into rational therapeutics.Science，1999，286 (5439):487－491.

11Wang L，McLeod HL，Weinshilboum RM.Genomics and drug response.N Engl JMed，2011，364(12):1144－1153.

12 Zaccara G，F(xiàn)ranciotta D，Perucca E.Idiosyncratic adverse reactions to antiepileptic drugs.Epilepsia，2007，48(7):1223－ 1244.

13 Chung WH，Hung SI，Hong HS，et al.Medical genetics:a marker for Stevens－Johnson syndrome.Nature，2004，428:486.

14Chen P，Lin JJ，Lu CS，et al.Carbamazepine－induced toxic effects and HLA－B?1502 screening in Taiwan.NEngl JMed，2011，364(12):1126－1133.

15 Ozeki T，Mushiroda T，Yowang A，et al.Genome－wide association study identifies HLA－A?3101 allele as a genetic risk factor for carbamazepine－induced cutaneous adverse drug reactions in Japanese population.Hum Mol Genet，2011，20(5): 1034－1041.

16McCormack M，Alfirevic A，Bourgeois S，et al.HLA－A?3101 and carbamazepine－induced hypersensitivity reactions in europeans.N Engl JMed，2011，364(12):1134－1143.

17 Hetherington S，Hughes AR，Mosteller M，et al.Genetic variations in HLA－B region and hypersensitivity reactions to abacavir.Lancet，2002，359(9312):1121－1122.

18Mallal S，Nolan D，Witt C，et al.Association between presence of HLA－B?5701 HLA－DR7 and HLA－DQ3 and hypersensitivity to HIV－1 reverse－transcriptase inhibitor abacavir. Lancet，2002，359(9308):727－732.

19Mallal S，Phillips E，Carosi G，et al.HLA－B?5701 screening for hypersensitivity to abacavir.N Engl JMed，2008，358 (6):568－579.

20 Hughes AR，Mosteller M，Bansal AT，et al.Association of genetic variations in HLA－B region with hypersensitivity to abacavir in some butnotall populations.Pharmacogenomics，2004，5(2):203－211.

21 Link E，Parish S，Armitage J，et al.SLCO1B1 variants and statin－induced myopathy－a genomewide study.N Engl JMed，2008，359(8):789－799.

22 Hung SI，ChungWH，Liou LB，et al.HLA－B?5801 allele as a genetic marker for severe cutaneous adverse reactions caused by allopurinol.Proc Natl Acad SciUSA，2005，102(11):4134－4139.

23 Lonjou C，Borot N，Sekula P，et al.A European study of HLA－B in Stevens－Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis related to five high－risk drugs.Pharmacogenet Genomics，2008，18(2):99－107.

24 Kaniwa N，Saito Y，Aihara M，et al.HLA－B locus in Japanese patients with anti－epileptics and allopurinol－related Stevens－Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis.Pharmacogenomics，2008，9(11):1617－1622.

25 Tassaneeyakul W，Jantararoungtong T，Chen P，et al.Strong association between HLA－B?5801 and allopurinol－induced Stevens－Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis in a Thai population.Pharmacogenet Genomics，2009，19(9):704－709.

26Kang HR，Jee YK，Kim YS，et al.Positive and negative associations of HLA class Ialleles with allopurinol－induced SCARs in Koreans.Pharmacogenet Genomics，2011，21(5):303－307.

27Daly AK，Donaldson PT，Bhatnagar P，et al.HLA－B?5701genotype is a major determinant of drug－induced liver injury due to flucloxacillin.Nat Genet，2009，41(7):816－819.

28 Singer JB，Lewitzky S，Leroy E，et al.A genome－wide study identifies HLA alleles associated with lumiracoxib－related liver injury.Nat Genet，2010，42(8):711－714.

(收稿:2013－09－14 修回:2013－10－30)

Review on genetics of severe adverse drug reactions

BAO Fang-fang，LIU Hong，ZHANG Fu-ren.Shandong Provincial Institute ofDermatology and Venereology，Jinan，250022

Harmful and unintended reactions tomedicines that occur at normally used doses for treatment are called adverse drug reactions(ADRs).All ADRs are idiosyncratic reactions of the body to drugs.Severe adverse drug reactions(SDAR)，including drug－induce hypersensitivity syndrome(DHS)，Stevens－Johnson syndrome(SJS)and toxic epidermal necrolysis(TEN)，are currentlymajor ADRs.In this paperwe focus the genetic aspects of the syndrome.

SDAR；genetics

山東省皮膚病性病防治研究所，濟(jì)南，250022

?通信作者