宇亞芬， 麻宏偉， 黎芳， 宋瑩， 胡曼， 任爽

Silver-Russell綜合征(silver russell syndrome，SRS)是一組臨床和遺傳異質(zhì)性疾病，以小于胎齡兒和(或)生后持續(xù)矮小、顱面畸形、肢體不對(duì)稱伴四肢細(xì)為主要臨床表現(xiàn)，先天性小指?jìng)?cè)彎為特征。該病主要由7號(hào)染色體及染色體11p15區(qū)域母源或父源性印跡基因表達(dá)缺陷所致。國(guó)內(nèi)僅見(jiàn)幾例臨床報(bào)道，本文總結(jié)分析1例SRS患兒的臨床特點(diǎn)并結(jié)合文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，旨在提高對(duì)SRS的臨床及基因的認(rèn)識(shí)。

1 病例資料

患兒女，13個(gè)月，因“生長(zhǎng)緩慢1年”于2013-07-03來(lái)中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院就診。生后雙側(cè)肢體不對(duì)稱，左側(cè)長(zhǎng)于右側(cè)，活動(dòng)不受限制，運(yùn)動(dòng)發(fā)育落后，6～7月齡會(huì)抬頭、9月齡會(huì)坐，就診時(shí)仍不會(huì)爬，1歲后會(huì)叫“爸爸、媽媽”。平素?zé)o喂養(yǎng)困難及暈厥史，食欲及睡眠可，大小便正常。患兒系G2P2，38周，因“胎心緩慢、胎動(dòng)減少”剖宮產(chǎn)娩出，出生體質(zhì)量1.89 kg，出生身高42 cm，生后無(wú)窒息史。

家族史：母孕期健康，母親孕時(shí)年齡27歲，父親28歲，無(wú)藥物服用及放射性接觸史，否認(rèn)家族遺傳病史，非近親婚配，患兒有一3歲胞姐，生長(zhǎng)發(fā)育及智力均正常。查體：體溫36.5 ℃，呼吸25次/min，脈搏105次/min，身高61.1 cm，體質(zhì)量5.8 kg，頭圍43.5 cm，指距52.5 cm，體質(zhì)量指數(shù)15.6，身材勻稱，神志清楚、反應(yīng)可，特殊面容：三角形臉、前額突出、小下頜。前囟0.5 cm×0.5 cm，右上臂內(nèi)側(cè)可見(jiàn)一牛奶咖啡斑約3.0 cm×2.0 cm，心肺腹查無(wú)異常，左側(cè)肢體較右側(cè)肢體長(zhǎng)且粗。右手第五指向內(nèi)側(cè)彎斜。四肢活動(dòng)正常，肌力及肌張力正常。實(shí)驗(yàn)室檢查：血常規(guī)、雙腎B超及頭部MRI均無(wú)明顯異常。左腕放大片示左腕部未見(jiàn)骨化核(骨齡相當(dāng)于新生兒，采用G-P圖譜法)。發(fā)育商80。臨床診斷：Silver-Russell綜合征。

2 討論

SRS是一種臨床和遺傳顯著異質(zhì)性的疾病，通常無(wú)家族史，最早是在1953年及1954年分別由Russell和Silver報(bào)告的，在西方國(guó)家的發(fā)生率為1/3 000～1/100 000，無(wú)性別差異[1]。國(guó)內(nèi)尚無(wú)發(fā)病率統(tǒng)計(jì)，目前僅見(jiàn)20余例報(bào)道。SRS患兒一般智力正常，少數(shù)患兒可有運(yùn)動(dòng)認(rèn)知發(fā)育落后及學(xué)習(xí)障礙[2]，該病主要癥狀為產(chǎn)前和生后發(fā)育遲緩、特殊面容(前額突出、小三角形臉)以及身體不對(duì)稱，次要癥狀為第五手指彎斜、并指、咖啡牛奶斑、低血糖及汗多等。本例患兒具備全部主要癥狀及部分次要癥狀，如第五手指彎斜及牛奶咖啡斑。

7%～10% SRS病例是母系第7號(hào)染色體單親二倍體(maternal uniparental disomy for chromosome 7，mUPD7)；人類(lèi)染色體11p15由一簇父系表達(dá)的基因(IGF2和KCNQ10T1)和母系表達(dá)的基因(CDKN1C和H19)構(gòu)成，11p15區(qū)域印跡中心有印跡控制區(qū)1(11p15 imprinting center region 1，ICR1，由IGF2/H19基因構(gòu)成，在父系是甲基化的)和ICR2(由KCNQ10T1/CDKN1C基因構(gòu)成，在母系是甲基化的)。SRS多為基因變異的偶發(fā)病例，11p15印跡基因簇異常主要包括(1)父系ICR1去甲基化，這是SRS最常見(jiàn)的病因，見(jiàn)于大約38%以上的SRS病例，該甲基化異常會(huì)抑制IGF2表達(dá)，從而導(dǎo)致胚胎及胎盤(pán)生長(zhǎng)發(fā)育受限。(2)母源性單親二體(見(jiàn)于單一病例)及重復(fù)突變(占1%～2%)，另外還有不到7%～10%的11p15區(qū)多位點(diǎn)甲基化異常，這些均較少見(jiàn)；SRS的病因還有位于7、11、及15號(hào)染色體的亞顯微結(jié)構(gòu)的異常等[3]；最近朱銘強(qiáng)等[4]對(duì)16例患兒進(jìn)行染色體11p15印記檢測(cè)發(fā)現(xiàn)8例存在染色體11p15印跡缺陷，其中單純11p15區(qū)ICR1去甲基化最多(6例，占37.5%)。據(jù)報(bào)道ICR1甲基化異常組臨床表現(xiàn)典型、身體不對(duì)稱、相對(duì)巨頭及前額突出更明顯，mUPD7組臨床表現(xiàn)較輕，但三角形臉與學(xué)習(xí)障礙常見(jiàn)[5-7]。就SRS而言，大多數(shù)患兒并無(wú)同患此病的父母，其同胞及后代患此病的概率不會(huì)超過(guò)正常人群。

本文患兒出生體質(zhì)量及身高均嚴(yán)重落后；生后無(wú)自發(fā)性生長(zhǎng)追趕，就診時(shí)明顯矮小、體質(zhì)量低；肢體不對(duì)稱及前額突出明顯；患兒還有第五指小而內(nèi)彎、右上臂牛奶咖啡斑及骨齡延遲表現(xiàn)(骨齡相當(dāng)于新生兒)，其運(yùn)動(dòng)發(fā)育落后。對(duì)照Netchine等[6]提出的SRS診斷標(biāo)準(zhǔn)中的5項(xiàng)，本例有4項(xiàng)符合，唯一不符合的是患兒病史中無(wú)明顯喂養(yǎng)困難且體質(zhì)量指數(shù)正常，診斷為經(jīng)典型SRS，參考SRS診斷流程[3]，可先進(jìn)行11p15區(qū)ICR缺陷檢測(cè)，若無(wú)異?？稍龠M(jìn)行mUPD7檢測(cè)。

SRS的主要特征是宮內(nèi)及生后生長(zhǎng)遲緩，出生體質(zhì)量及生后身高均小于同年齡同性別2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差以上，與小于胎齡兒不同，SRS患兒生長(zhǎng)速率正常且無(wú)生長(zhǎng)追趕期，SRS其他特征還有生長(zhǎng)激素的脈沖式分泌模式異常，生長(zhǎng)激素治療后缺乏追趕生長(zhǎng)以及在兒童期中期有不適當(dāng)?shù)墓驱g提前等，如果不用重組人生長(zhǎng)激素治療，平均成人身高男性是151.2 cm，女性是139.9 cm[8]。若患兒在2歲以后仍無(wú)追趕生長(zhǎng)可考慮生長(zhǎng)激素治療，即使生長(zhǎng)激素缺乏也能在生長(zhǎng)激素治療后獲益，即使停用生長(zhǎng)激素后仍能維持正常的生長(zhǎng)速率。有國(guó)外學(xué)者報(bào)道用生長(zhǎng)激素治療時(shí)存在mUPD7患兒比11p15缺陷患兒身高獲益更多的趨勢(shì)[9]。最近一項(xiàng)對(duì)26例SRS患兒長(zhǎng)期使用生長(zhǎng)激素治療(中位數(shù)為8.9年)的研究顯示終身高明顯提高，開(kāi)始治療時(shí)身高越低效果越明顯[10]。

總之，SRS的臨床表現(xiàn)差異很大，其身體不對(duì)稱及特殊面容等特征可隨年齡增長(zhǎng)而減輕，容易造成診斷困難，因此臨床醫(yī)生需對(duì)SRS加強(qiáng)認(rèn)識(shí)并及時(shí)靠分子遺傳學(xué)方法確診。該病無(wú)特殊治療，生長(zhǎng)激素對(duì)身材矮小治療有效，肢體不對(duì)稱一般無(wú)需治療，本病預(yù)后良好，壽命一般正常。

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