林芝， 李志輝， 張良， 段翠蓉

低血磷性佝僂病，又稱家族性低磷血癥性佝僂病，是抗維生素D佝僂病中較常見的類型，本病遺傳方式多為X連鎖顯性遺傳。因此女性患者較多。也有X連鎖隱性、常染色體顯形或隱性遺傳和散發(fā)病例的報(bào)道。本病以顯著的血磷低下，尿磷增高為特點(diǎn)，有重癥佝僂病的臨床表現(xiàn)，應(yīng)用大量維生素D治療無效?，F(xiàn)將本院收治的12例典型低血磷佝僂病的臨床資料總結(jié)如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 低血磷性佝僂病患兒12例，其中男6例，女6例；確診年齡1～2歲2例，3～5歲5例，5歲以上5例，發(fā)病年齡均在1歲以上。其中5例有家族史，其中1例母親身材矮小，4例母親的血磷值明顯降低，1例父母親血磷值均降低。12例患兒X線表現(xiàn)左腕骨平片見長(zhǎng)骨均呈不同程度的活動(dòng)性佝僂病表現(xiàn)。長(zhǎng)骨干骺端毛刷狀、杯口狀改變。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 符合《諸福棠實(shí)用兒科學(xué)》中關(guān)于佝僂病的診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)符合以上診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)患兒家屬知情同意。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)佝僂病患兒若血磷正常，診斷為營(yíng)養(yǎng)性維生素D缺乏性佝僂?。?2)腎性佝僂病等其他類型佝僂病。

1.5 治療方法 首選磷酸鹽合劑量治療，磷酸鹽合劑配方：磷酸二氫鈉18 g，磷酸氫二鈉145 g，加水至1 000 mL，含元素磷20.7 g/L。<3歲0.5～1.0 g/d，>3歲1.0～2.0 g/d，分5次口服。同時(shí)應(yīng)用活性維生素D3即1，25(OH)2D3(羅鈣全)0.25～0.5 μg/d，1次服完[2]。

1.6 觀察指標(biāo) 患兒長(zhǎng)骨X線改變、血磷值、血鈣值、甲狀旁腺激素、父母親血磷值、25羥維生素D3、堿性磷酸酶、24 h尿磷值等。

2 結(jié)果

12例患兒均表現(xiàn)為身材矮小，生長(zhǎng)落后，智力正常。患兒均有不同程度的下肢畸形。其中1例因嚴(yán)重雙膝內(nèi)翻行“雙側(cè)股骨遠(yuǎn)端、脛骨近端8字鋼板固定術(shù)”，術(shù)后膝內(nèi)翻明顯矯正，但畸形并未完全緩解。雙膝外翻者8例，雙膝內(nèi)翻者4例，合并手足鐲者3例，雞胸2例，肋膈串珠者2例。出牙遲緩3例。本組12例患兒中無骨折病例。實(shí)驗(yàn)室檢查11例血磷均在0.6 mmol/L左右，1例為1.04 mmol/L。其中5例母親有血磷值降低，1例父親血磷值降低。血鈣值均正常。3例患兒有甲狀旁腺激素代償性升高，10例患兒有25羥維生素D3降低及堿性磷酸酶升高。24 h尿磷增高者9例。6例堅(jiān)持規(guī)律治療者佝僂病體征無加重，身高增加，但仍不能達(dá)到正常同齡兒低值。2例患兒經(jīng)診斷已堅(jiān)持服藥2月余，血磷值無明顯升高，癥狀緩解不明顯。2例患兒訴服用磷酸鹽合劑出現(xiàn)過腹瀉情況。另4例失去聯(lián)系。

3 討論

低血磷性佝僂病是X連鎖顯性遺傳，致病基因?yàn)镻HEX基因，為存在于X染色體上的與內(nèi)肽酶同源的磷調(diào)節(jié)基因。目前文獻(xiàn)中報(bào)道至少150種PHEX基因錯(cuò)義或無義突變與本病有關(guān)，本病的發(fā)生是PHEX基因突變，干擾了FGF-23降解，造成磷內(nèi)環(huán)境紊亂的一種顯性遺傳病[3]。成纖維生長(zhǎng)因子23(FGF-23)可通過調(diào)節(jié)尿中磷排泄的含量影響機(jī)體血磷水平[4]。其主要通過直接作用于近端小管的鈉磷轉(zhuǎn)運(yùn)子以及間接改變1α-羥化酶的表達(dá)，造成近端腎小管重吸收磷和25-(OH)D3不能轉(zhuǎn)換為1，25(OH)2D3兩方面的缺陷[3]，致腎小管回吸收磷障礙，尿磷排出增多，致血磷明顯降低。陽(yáng)性家族史或家族成員中有低血磷者均有助于本病的診斷。本組12例患兒中，女性占50%，低于文獻(xiàn)報(bào)道，考慮可能與女性患兒癥狀輕，未被家長(zhǎng)重視而就診有關(guān)。發(fā)現(xiàn)家族史者5例。且母親均血磷值降低，符合X顯性遺傳規(guī)律，無家族史者提示X隱性遺傳及常染色體隱性遺傳可能。

低血磷性佝僂病早期特別是骨病表現(xiàn)與營(yíng)養(yǎng)性維生素D缺乏性佝僂病極為相似，應(yīng)引起高度重視。本組患兒中有8例曾被誤診為營(yíng)養(yǎng)性維生素D缺乏性佝僂病。誤診率極高，若患兒1歲后日照增多，反而佝僂病癥狀加重，應(yīng)及時(shí)檢查血磷、尿磷，如血磷降低、尿磷增高而用鈣及維生素D治療無效時(shí)應(yīng)考慮診斷本病，避免漏診誤診。根據(jù)本組患兒總結(jié)特點(diǎn)為：(1)血磷值顯著降低，尿磷增多：血磷降低顯著，通常在0.65 mmol/L左右，血鈣正?；蚵詼p低；(2)起病年齡一般在1歲以上，年長(zhǎng)兒仍有活動(dòng)性佝僂病，骨骼畸形多較嚴(yán)重：原因系1歲后因站立行走雙下肢負(fù)重出現(xiàn)骨骼彎曲，形成“O”型或“X”型腿[4]；(3)常規(guī)維生素D及鈣劑治療無效(維生素D缺乏性佝僂病常規(guī)維生素D及鈣劑治療2～4周癥狀明顯改善，血鈣、磷、堿性磷酸酶趨于正常[4])；(4)部分患兒有陽(yáng)性家族史。

低血磷性佝僂病的治療目的是防止骨骼畸形的發(fā)生和加重，盡可能使血磷升高，維持在正常低值，使血堿性磷酸酶趨于正常，防止繼發(fā)性的甲狀旁腺功能亢進(jìn)，高鈣血癥、高尿鈣的發(fā)生[5]。目前主要是給予磷酸鹽合劑和維生素D衍生物聯(lián)合治療。治療的一個(gè)重要原則是骨化三醇的劑量與磷制劑的用量相平衡，若骨化三醇的劑量過大，可導(dǎo)致高鈣血癥及高尿鈣癥，磷制劑過量則可造成繼發(fā)性甲狀旁腺激素功能亢進(jìn)。骨化三醇的一般劑量為10～50 μg/(kg·d)，但因個(gè)體對(duì)藥物的反應(yīng)差異巨大，此量?jī)H供參考。除了青春期生長(zhǎng)加速時(shí)，絕大多數(shù)患兒僅需一個(gè)較低劑量[10～25 ng/(kg·d)]即可。X線片顯示骨骺端仍有活動(dòng)性病變時(shí)，骨化三醇和磷制劑的量均應(yīng)增加。PTH升高且無高血鈣和高尿鈣時(shí)，應(yīng)單獨(dú)增加骨化三醇劑量；PTH正常而出現(xiàn)高鈣血癥或高鈣尿癥時(shí)，應(yīng)考慮維生素D中毒，骨化三醇須減量。元素磷平均劑量為1～2 g/d，腹瀉、大便帶血、腹痛提示磷制劑給予不當(dāng)，有時(shí)需要減低劑量。繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)提示需要減低磷的劑量或(和)增加骨化三醇的劑量。骨骼病變恢復(fù)不理想提示需要增加磷的劑量或(和)骨化三醇的劑量。由于血磷水平波動(dòng)較大、磷吸收及代謝動(dòng)力學(xué)的變化和患者空腹時(shí)存在低血磷，不建議用血磷水平作為衡量磷需要量的指標(biāo)。

AKP活性在整個(gè)病程中均升高(直到成年期降到正常)，其高低也不是一個(gè)指導(dǎo)治療的良好指標(biāo)[5]。本組12例患兒確診后均予以磷酸鹽合劑規(guī)范化治療，經(jīng)隨訪發(fā)現(xiàn)只有8例患兒堅(jiān)持復(fù)診與服藥，但是即便合理規(guī)范地用藥，血磷上升仍非常緩慢。因此，不能以短期內(nèi)血磷是否正常作為治療效果的判定，應(yīng)適當(dāng)調(diào)整劑量。目前的治療必須堅(jiān)持到青春期后，因?yàn)槌赡旰箅S著骨骺的閉合及骨骼生長(zhǎng)的停止，對(duì)磷的需求逐漸降低[6]。由于服藥時(shí)間長(zhǎng)，必須監(jiān)測(cè)藥物的不良反應(yīng)。服用磷酸鹽合劑有可能在尿中形成磷酸鹽結(jié)晶和腎結(jié)石，此種治療有引起腎鈣質(zhì)沉著癥及繼發(fā)性甲旁亢的可能。國(guó)外有文獻(xiàn)報(bào)道[7]，單獨(dú)使用大劑量磷酸鹽制劑導(dǎo)致廣泛心肌鈣化、心內(nèi)膜鈣化、傳導(dǎo)阻滯最終導(dǎo)致充血性心力衰竭1例。故為防止高鈣血癥，必須每1～3個(gè)月檢查1次24 h尿鈣或Ca/Cr比值。正常Ca/Cr為0.15～0.3。>0.4說明維生素D用量過大，應(yīng)及早減量，以減少中毒機(jī)會(huì)。另需每年查1次PTH及腎臟B超。新近研究表明，抗FFG23抗體可減輕小鼠磷酸的減少及改善小鼠肌無力癥狀，但在人體的應(yīng)用效果尚未得到證實(shí)。一些臨床觀察也發(fā)現(xiàn)，外源性生長(zhǎng)激素可增加人體的腎臟磷酸鹽重吸收率和1，25-二羥膽骨化醇水平，促進(jìn)成骨細(xì)胞形成及激活骨的重構(gòu)，若身材矮小者用上述方法治療可能仍不能達(dá)到正常身高。國(guó)外有報(bào)道，常規(guī)治療同時(shí)用重組人生長(zhǎng)激素(rhGH)，能促進(jìn)患兒的生長(zhǎng)速度，增加體內(nèi)磷酸鹽的半衰期，增加骨密度，改善身高。推薦rhGH劑量為0.05 mg/(kg·d)。但也有認(rèn)為對(duì)青春期前已用常規(guī)治療控制較好者，再用rhGH治療對(duì)佝僂病的各種指標(biāo)并無益，加用rhGH后可能使患兒體格發(fā)育不勻稱進(jìn)一步加重，故目前治療效果并未肯定[8]。對(duì)于骨骼畸形嚴(yán)重者經(jīng)內(nèi)科治療病情穩(wěn)定，應(yīng)在青春期后考慮手術(shù)矯形。本組中有1例患兒確診5年后仍出現(xiàn)嚴(yán)重的雙膝內(nèi)翻，行手術(shù)矯形。

本研究系小樣本研究，可能存在一定的局限性，另有實(shí)驗(yàn)室檢查，計(jì)算每日腎小球回吸收磷率有助于低血磷性佝僂病患兒的診斷，因本院檢驗(yàn)科尚未開展此檢查，無數(shù)據(jù)可參考。

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