周宇航， 張良， 李志輝

高IgE綜合征(hyperimmunoglobulin e syndrome，HIES)又稱Job綜合征，1966年，由Davis Schaller和Wedguood兩人首次報(bào)道。HIES是一種原發(fā)性免疫缺陷病。此病以反復(fù)濕疹樣皮炎、反復(fù)細(xì)菌感染引起皮膚冷膿腫，肺部感染致肺膿腫，并引起肺部組織破壞、肺膨出以及嗜酸性粒細(xì)胞、血清IgE水平顯著增高為特征。本病臨床少見(jiàn)但臨床表現(xiàn)復(fù)雜多變，易引起誤診；國(guó)內(nèi)對(duì)本病的文獻(xiàn)報(bào)道較少，本科收治1例高IgE綜合征患兒，現(xiàn)報(bào)道如下并進(jìn)行文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，以提高對(duì)本病的認(rèn)識(shí)。

1 病例資料

患兒男，13歲6個(gè)月，反復(fù)皮疹2年余，伴發(fā)熱；于2011-06上旬無(wú)明顯誘因出現(xiàn)皮疹，為斑丘疹及皰疹，有時(shí)伴破潰及瘙癢，熱退后自行結(jié)痂；一般為高熱，最高體溫41 ℃，予抗生素治療后，病情反復(fù)。2011-09/11予以柳氮磺胺嘧啶及強(qiáng)的松口服兩個(gè)半月，服藥期間病情反復(fù)；2012-02除上述癥狀外，出現(xiàn)右側(cè)眼瞼及右側(cè)前臂、手掌水腫，皮溫較高，色紅，壓之疼痛，熱退后2 d，水腫逐漸消退，2周左右恢復(fù)正常。期間于外院查EBV-DNA拷貝數(shù)反復(fù)有增高，予賽諾金(干擾素類)及更昔洛韋抗病毒治療，仍反復(fù)皮疹及發(fā)熱；于2013-05皮疹范圍較前增大，性狀同前。7月來(lái)本院治療。個(gè)人史：患兒8歲開(kāi)始乳牙脫落，13歲恒牙完全長(zhǎng)出，出生后常有間斷性皮疹，無(wú)發(fā)熱，余無(wú)特殊。既往史及家族史無(wú)特殊。查體：體溫38.5 ℃，脈搏110次/分，呼吸34次/分，神志清楚，精神一般，正常面容，口腔黏膜正常，牙齒未見(jiàn)明顯異常，右側(cè)眼瞼及右側(cè)前臂、手掌水腫，溫度較高，右前臂腫大周徑為24.0 cm，左前臂19.7 cm，雙前臂、手掌及雙側(cè)膝關(guān)節(jié)以下、顏面部、背部皮疹。心肺腹未見(jiàn)明顯異常。脊柱四肢未見(jiàn)明顯異常。父母體格檢查未見(jiàn)明顯異常。實(shí)驗(yàn)室檢查及輔助檢查：肝功能：AST 54 U/L；心肌酶：肌酸激酶532 U/L；肌紅蛋白93.54 μg/L；降鈣素原0.08 μg/L。真菌1-3-β-D萄聚糖447.7 ng/L。抗CCP 75 U/mL。24 h尿蛋白161 mg。尿沉渣：尿蛋白定性(+)；尿蛋白(+)。EBV-DNA熒光定量檢測(cè)9.45×106拷貝/mL。血清IgE>6 000 μg/L。骨髓穿刺：骨髓增生明顯活躍，粒、紅系增生活躍，嗜酸性粒細(xì)胞占6%。血涂片：嗜酸性粒細(xì)胞占8%。血清自然殺傷細(xì)胞52.7 μg/mL，血清T、B淋巴細(xì)胞亞群均明顯下降。血常規(guī)、血培養(yǎng)、血真菌培養(yǎng)、血沉、肝炎全套、病毒7項(xiàng)、血CMV-DNA熒光定量、銅藍(lán)蛋白、狼瘡全套、血管炎全套、ANA譜、大便常規(guī)、尿蛋白/肌酐正常。結(jié)核感染T細(xì)胞斑點(diǎn)實(shí)驗(yàn)陰性。胸部CT平掃未見(jiàn)明顯異常。右上肢腫塊彩超：右上肢軟組織廣泛性水腫；右上肢軟組織內(nèi)低回聲結(jié)節(jié)：疑腫大淋巴結(jié)聲像。腹膜后B超：腹腔淋巴結(jié)稍大；在外院兩次行皮膚活檢示變應(yīng)性血管炎；骨髓穿刺示嗜酸性粒細(xì)胞增加。結(jié)合患兒病史、臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查，診斷高IgE綜合征，建議患兒完善基因檢測(cè)，目前仍在隨訪中。

2 討論

高IgE綜合征是臨床上罕見(jiàn)的原發(fā)性免疫缺陷病。本病以皮膚、肺等多器官?gòu)?fù)發(fā)性感染、嗜酸性粒細(xì)胞增高、血清IgE升高為特征。血清IgE水平可在成年后正?；驕p低[1]。本病多見(jiàn)于白種人，多在嬰幼兒期發(fā)病，可持續(xù)終身，男女發(fā)病率大致相同，無(wú)明顯季節(jié)性，部分患者有家族史。本病可分為2型：Ⅰ型：為常染色體顯性遺傳簡(jiǎn)稱AD-HIES，為STAT3(signal transducers and activators of transeription)基因突變所致；Ⅱ型：為常染色體隱性遺傳簡(jiǎn)稱AR-HIES，為TyK-2(Tyrosinet Kinase-2)及DOCK8(dedicator of cytokinesis8)基因突變所致。2型共同的臨床表現(xiàn)：(1)皮膚表現(xiàn)，幾乎所有患兒新生兒期皮疹，皮膚感染以金黃色葡萄球菌為主，皮疹以瘙癢性丘疹為主，可有膿皰及紅斑，典型的膿皰及濕疹樣皮疹通常出現(xiàn)在面部及頭皮。皮膚膿腫因局部炎癥反應(yīng)輕微，故有“寒性膿腫”之稱。(2)肺部表現(xiàn)，常表現(xiàn)為復(fù)發(fā)性肺炎、肺膿腫、膿胸、肺大泡及反復(fù)感染導(dǎo)致的肺膨出、支氣管擴(kuò)張，肺炎最常見(jiàn)的致病菌是金黃色葡萄菌和嗜血流感桿菌，耶氏肺孢子菌也有報(bào)道。肺膿腫最常見(jiàn)的致病菌是銅綠假單胞菌及煙曲霉。(3)骨骼肌肉表現(xiàn)，多數(shù)患者常有特殊面容、乳牙脫落延遲及骨骼異常?？谇划惓０ǜ哳€弓、舌紋明顯、黏膜多裂隙。骨骼異常主要包括骨質(zhì)減少、頻發(fā)性骨折、關(guān)節(jié)過(guò)度伸展、脊柱側(cè)凸、關(guān)節(jié)畸形。關(guān)節(jié)過(guò)度伸展可致早期的關(guān)節(jié)退行性變，隨著時(shí)間的延長(zhǎng)，病情加重，需行手術(shù)矯正。

其中Ⅰ型高IgE綜合征為常染色體顯性遺傳，為STAT3基因突變所致，為經(jīng)典的HIES，主要累及皮膚和呼吸道，也可累及淋巴結(jié)、肝、腎、腦、骨、黏膜及結(jié)締組織等，還可影響細(xì)胞代謝。其突變基因STAT3定位于染色體17q21上，突變常發(fā)生于SH2區(qū)域和DNA結(jié)合域，重慶醫(yī)科大學(xué)實(shí)驗(yàn)室研究了9例患者的STAT3基因后指出，STAT3最常見(jiàn)的突變點(diǎn)是R32W/Q和V637M[2]，除此之外，在SH2上還存在T620S和R609G兩個(gè)突變點(diǎn)[3]。STAT3是一種轉(zhuǎn)錄因子，對(duì)免疫系統(tǒng)的多種細(xì)胞因子的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)方面起重要作用，細(xì)胞因子主要包括IL-6、IL-11、IL-17、IL-21、IL-22、IL-23、白細(xì)胞抑制因子、睫狀肌神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子等。Th17細(xì)胞是一個(gè)新發(fā)現(xiàn)的輔助性T淋巴細(xì)胞的亞群，其在清除真菌和細(xì)胞外細(xì)菌感染方面起關(guān)鍵作用[4，5]。研究發(fā)現(xiàn)STAT3對(duì)Th17細(xì)胞生成是不可缺少的，STAT3基因突變可致Th17細(xì)胞分化障礙，從而導(dǎo)致其Th17細(xì)胞分泌減少，從而使上皮細(xì)胞分泌抗菌肽減少，如β-防御素及CCL20，因此增加了皮膚及肺部感染的概率。所以AD-HIES的患者皮膚及肺部易感性增加。其具體機(jī)制為：樹(shù)突狀細(xì)胞分泌IL-1、IL-6，在適當(dāng)?shù)臈l件下促使Th17分化。而STAT3突變引起Th17細(xì)胞異常，主要因?yàn)镃D4+T淋巴細(xì)胞定向發(fā)育為Th17細(xì)胞需要暴露于TGF-B、IL-6、IL-23，而這些細(xì)胞因子以STAT3依賴的方式誘導(dǎo)維A酸相關(guān)的孤兒受體γt(retinoid associated orphan receptorγt，RORγt)表達(dá)，后者是Th17細(xì)胞定向發(fā)育的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。HIES患者由于STAT3突變使CD4+T淋巴細(xì)胞不能充分表達(dá)轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子-RORγt，引起Th17細(xì)胞生成受阻，從而導(dǎo)致后者誘導(dǎo)的一系列細(xì)胞因子生成障礙，如IL-17、IL-21、IL-22、趨化因子及其他防御因子等[6]。IL-17A和IL-17F是皮膚和黏膜防御真菌感染時(shí)不可缺少的因素。因此，AD-HIES對(duì)真菌的易感性高達(dá)80%，AD-HIES患者易患慢性黏膜念珠菌病，主要是IL-17信號(hào)的缺失所致已被證實(shí)[7-9]。Vinh等[10]報(bào)道，當(dāng)肺部的結(jié)構(gòu)發(fā)生改變時(shí)，患者易發(fā)生霉菌感染。發(fā)生肺實(shí)質(zhì)損害時(shí)，易引起非結(jié)核分枝桿菌感染，但很少引起大咯血。

感染是Ⅰ型高IgE綜合征的主要臨床特征，但文獻(xiàn)研究報(bào)道STAT3基因突變還影響血管重塑而導(dǎo)致動(dòng)脈受損，Chandesris等[11]進(jìn)行研究小鼠實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示STAT3基因突變影響IL-17信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)后，小鼠動(dòng)脈瘤增大，且易破裂，進(jìn)一步支持此結(jié)論。動(dòng)脈受損主要包括血管曲張、膨脹、動(dòng)脈瘤以及腔隙梗死灶；Freeman等[12]研究指出，冠狀動(dòng)脈曲張常見(jiàn)于右冠狀動(dòng)脈及左前降支，患病率隨年齡的增加而增加，并多見(jiàn)于男性，血管的曲張及冠狀動(dòng)脈瘤同時(shí)也增加了高血壓的發(fā)病率，但對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化沒(méi)有很大的影響。同時(shí)，STAT3在調(diào)節(jié)幾種基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)中起重要作用，Sekhsaria等[13]研究發(fā)現(xiàn)HIES患者血漿中MMPs-9水平是正常人的3倍，而MMPs-3是正常人的1/3。而MMPs-9參與腹主動(dòng)脈瘤，MMPs-3與血管的生成及纖溶有關(guān)，表明MMPs在AD-HIES的血管方面有著重大的意義。MMPs幾乎能降解細(xì)胞外基質(zhì)中的各種蛋白成分，破壞腫瘤細(xì)胞侵襲的組織學(xué)屏障，在腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移中起關(guān)鍵性作用。AD-HIES患者發(fā)展為淋巴瘤可能與此有關(guān)，可發(fā)展為B細(xì)胞淋巴瘤、T細(xì)胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、Burkitt淋巴瘤、套細(xì)胞淋巴瘤。乳牙不脫落，恒牙不長(zhǎng)出，或者在乳牙臨近位置長(zhǎng)出恒牙而形成雙排牙，已被證明是由于IL-11受體的錯(cuò)義突變使IL-11分泌缺失所致[14]。胃腸道表現(xiàn)少見(jiàn)，但有腸道穿孔的報(bào)道[15，16]。

Ⅱ型高IgE綜合征為常染色體隱性遺傳，為TRK-2及DOCK8基因突變所致，除有反復(fù)的金黃色葡萄球菌、肺炎球菌等肺部感染外，可出現(xiàn)反復(fù)的上呼吸道感染如中耳炎、外耳道炎、鼻竇炎，還可出現(xiàn)顱內(nèi)感染包括腦膜炎、隱球菌腦炎等。其突變基因DOCK8作為一種銜接蛋白銜接TOLL樣受體9的上游及STAT3的下游，使B細(xì)胞增殖和產(chǎn)生免疫球蛋白[17]。而DOCK8缺陷影響記憶B細(xì)胞及CD8+T細(xì)胞，這可能是Ⅱ型HIES容易有持續(xù)細(xì)菌及病毒感染的原因，如嚴(yán)重的軟疣、單純皰疹病毒、水痘病毒等。食物和環(huán)境過(guò)敏在DOCK8缺陷的患者中也有報(bào)道。AR-HIES還存在特殊病例，Sanal等曾報(bào)道[18]硬化性膽管炎、結(jié)腸炎、軟組織肉芽腫性變、神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤、轉(zhuǎn)移性橫紋肌瘤。AR-HIES腦血管畸形比AD-HIES更為常見(jiàn)，可發(fā)生腦血管意外，如腦動(dòng)脈瘤破裂、蛛網(wǎng)膜下腔出血。同時(shí)出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害，包括面癱、偏癱、中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎；惡性腫瘤的死亡率也高于AD-HIES，常見(jiàn)的有轉(zhuǎn)移性鱗狀細(xì)胞癌、淋巴瘤白血病。自身免疫系溶血性貧血也有報(bào)道。TyK-2定位于染色體19p13.2上，此型易發(fā)生胞內(nèi)感染、真菌及病毒感染，機(jī)制尚不清楚。

對(duì)高IgE綜合征的臨床診斷可參考1999年美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院建立的HIES的臨床診斷評(píng)分系統(tǒng)，其中包括21個(gè)臨床及實(shí)驗(yàn)室檢查特征，得分>40分即可臨床確診為HIES，<20分為疑似病例，<10分即可排除HIES的診斷[19]。最近Woellner等[20]提出了AD-HIES新的診斷標(biāo)準(zhǔn)：(1)有可能為HIES，血清IgE>1 000 IU/mL，以下五項(xiàng)臨床表現(xiàn)超過(guò)30分：復(fù)發(fā)性肺炎、新生兒皮疹、病理性骨折、特殊面容、高鄂弓；(2)很可能為HIES，上述特征加上Th17細(xì)胞減少或者家族史；(3)確診為HIES，若診斷則需在以上的基礎(chǔ)上加上STAT3基因的顯性負(fù)效應(yīng)雜合突變。同時(shí)，對(duì)于AD-HIES患者行STAT3基因突變的檢測(cè)，結(jié)合血清TH17細(xì)胞的數(shù)量，可行早期診斷[21]。

本病治療的目標(biāo)主要是控制感染及皮膚護(hù)理。治療措施包括：(1)抗生素的使用，需要長(zhǎng)期應(yīng)用抗生素治療和預(yù)防本病引起的感染，可根據(jù)藥敏實(shí)驗(yàn)結(jié)果選擇用藥。(2)可用H2受體拮抗劑、輸入血漿、γ-干擾素、靜脈注射免疫球蛋白、血漿置換治療，可使中性粒細(xì)胞趨化缺陷獲得明顯的改善，使感染得到控制。(3)外科手術(shù)治療，對(duì)于反復(fù)感染引起的肺膨出(病程達(dá)6個(gè)月以上者)，應(yīng)及時(shí)行胸外科手術(shù)。(4)若患者出現(xiàn)高血壓，應(yīng)積極藥物治療，必要時(shí)手術(shù)治療，因其為血管異常所致。(5)對(duì)于AR-HIES患者的過(guò)敏性疾病和哮喘，需行常規(guī)治療，如吸入糖皮質(zhì)激素、使用抗組胺藥物；對(duì)于廣泛性軟疣和人類乳頭狀病毒感染臨床上使用標(biāo)準(zhǔn)治療方案(水楊酸、冷凍療法、米喹莫特)療效不佳。(6)造血干細(xì)胞移植對(duì)于伴發(fā)慢性肺疾病、血管內(nèi)動(dòng)脈瘤、大腦病變者有治療意義[22]。但對(duì)于其遠(yuǎn)期效果還有待爭(zhēng)議。Zhang等[23]研究發(fā)現(xiàn)干細(xì)胞移植對(duì)AD-HIES所致的惡性腫瘤有一定的效果。

HIES如能早期診斷，并長(zhǎng)期給予恰當(dāng)?shù)目股亍2受體拮抗劑等相關(guān)治療，預(yù)后大多良好。部分患者由于治療不及時(shí)或不恰當(dāng)，易形成皮膚、肺部等器官慢性感染。如延誤診斷，可由于反復(fù)感染，特別是肺部感染而使病死率增高。

本病例患兒有反復(fù)皮疹、發(fā)熱及乳牙脫落延遲、恒壓萌出延遲，反復(fù)的EB病毒感染及反復(fù)的右上肢局部紅腫熱痛炎癥病史。抗生素及激素治療效果欠佳，行血清IgE檢測(cè)，其數(shù)值顯著升高；血涂片及骨髓穿刺示嗜酸性粒細(xì)胞增加；血清NK細(xì)胞增高2倍以上，血清T、B淋巴細(xì)胞亞群均明顯下降；2次行皮膚活檢示變應(yīng)性血管炎；根據(jù)NIH的診斷標(biāo)準(zhǔn)臨床確診為高IgE綜合征，但本病無(wú)嚴(yán)重肺部感染，無(wú)特殊面容，無(wú)脊柱畸形，口腔無(wú)明顯異常，臨床表現(xiàn)不典型，需進(jìn)一步完善基因檢測(cè)明確及完善分型。HIES患兒大多數(shù)幼年起病，有慢性濕疹、皮膚感染、復(fù)發(fā)性肺炎、肺膿腫、特殊面容、乳牙脫落延遲及骨骼異常等臨床表現(xiàn)，嗜酸性粒細(xì)胞、血清IgE水平顯著增高。因本病臨床少見(jiàn)，且臨床表現(xiàn)復(fù)雜，部分甚至臨床表現(xiàn)不典型，易引起誤診，對(duì)反復(fù)皮疹及感染的患兒，若抗生素治療效果欠佳，實(shí)驗(yàn)室檢查示嗜酸性粒細(xì)胞、血清IgE水平顯著增高者，需考慮此病。

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