楊瑩 陳敏 崔盤根

·綜述·

中重度銀屑病的維持治療

楊瑩 陳敏 崔盤根

銀屑病目前尚是一種不可治愈的疾病，大部分患者不能實(shí)現(xiàn)長期的臨床緩解，因此需要維持治療以達(dá)到長期緩解的目的。然而，國外研究指出，接受傳統(tǒng)治療及光療的中重度銀屑病患者中約20%不能堅(jiān)持為期1年的治療[1]，接受生物制劑治療的銀屑病患者中10%～15%在第1年就中斷治療[2-3]，而中重度銀屑病患者中斷治療后多數(shù)在2～6個月內(nèi)復(fù)發(fā)，影響療效且增加經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，因此強(qiáng)調(diào)中重度銀屑病的維持治療很有必要。銀屑病維持治療的定義尚未明確，Mrowietz等[4]提到，中重度斑塊型銀屑病的治療分為兩個階段，即誘導(dǎo)階段和維持階段。誘導(dǎo)階段定義為16周，可根據(jù)情況適當(dāng)延長到24周，維持階段即為誘導(dǎo)階段之后的時間段。本文提出的維持治療概念指的是皮損基本消退之后的治療。

一、原因

中重度銀屑病患者維持治療的原因主要與其復(fù)發(fā)有關(guān)，目前認(rèn)為銀屑病是T細(xì)胞免疫介導(dǎo)的慢性炎癥性疾病，其發(fā)病機(jī)制與病原微生物或機(jī)械性刺激損傷導(dǎo)致樹突細(xì)胞、巨噬細(xì)胞激活特定T細(xì)胞(如Th1細(xì)胞，Th17細(xì)胞)后釋放腫瘤壞死因子(TNF)-α、干擾素(IFN)-γ等炎癥因子誘導(dǎo)角質(zhì)形成細(xì)胞損傷引起的惡性循環(huán)有關(guān)，但有關(guān)銀屑病患者中斷治療后復(fù)發(fā)的機(jī)制尚無明確定論。Johnson-Huang等[5]研究一組中斷依法珠單抗治療后復(fù)發(fā)的中重度銀屑病患者發(fā)現(xiàn)，CD3+T細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、CD11c+及CD83+髓樣樹突細(xì)胞均有增加，但CD1c+非游走細(xì)胞不增加，在復(fù)發(fā)的皮損處發(fā)現(xiàn)大量的CD11c+CD1c-炎癥髓樣樹突細(xì)胞，依法利珠單抗阻止了循環(huán)中游走的炎癥髓樣樹突細(xì)胞前體以及T細(xì)胞進(jìn)入皮膚，從而阻斷二者引起的炎癥因子瀑布，一旦中斷治療這些免疫細(xì)胞即重新移入皮膚，最終導(dǎo)致銀屑病的復(fù)發(fā)，且在復(fù)發(fā)的皮損處發(fā)現(xiàn)依法利珠單抗改善的銀屑病基因再次增加。而Suarez-Farinas等[6]研究另一組依那西普治療的銀屑病患者發(fā)現(xiàn)，臨床及病理學(xué)已經(jīng)判愈的皮損，雖大部分炎癥因子恢復(fù)正常水平，仍不能完全清除炎癥，包括IL-12p35，MX1，IL-22，IL-17，IFNγ 5種炎癥基因改善不足75%，聚集在銀屑病皮損組織中的 LYVE-1、WNT5A、RAB31、AQP9 基因不能恢復(fù)至正?；€水平，皮膚及淋巴管等的細(xì)微結(jié)構(gòu)變化亦未完全恢復(fù)正常。上述研究均提示目前的治療并未完全逆轉(zhuǎn)銀屑病的病理機(jī)制，因此需要維持治療以期長期控制病情。

二、方法

目前，中重度銀屑病患者維持治療的常用治療方法包括傳統(tǒng)藥物如甲氨蝶呤、環(huán)抱素、阿維A、光療，但目前的觀點(diǎn)認(rèn)為傳統(tǒng)治療長期使用的安全性有待考察，生物制劑由于其靶向作用，毒性較小，成為近來維持治療的新選擇。局部治療亦是維持治療的重要內(nèi)容。

1.甲氨蝶呤:是一種抑制DNA合成酶的葉酸拮抗劑，影響上皮細(xì)胞復(fù)制，亦可抑制T細(xì)胞的活動，低劑量甲氨蝶呤(每周0.1～0.3 mg/kg)體外試驗(yàn)時抑制淋巴細(xì)胞增殖不影響角質(zhì)形成細(xì)胞。甲氨蝶呤對中重度銀屑病療效確切，但目前有關(guān)甲氨蝶呤維持治療的臨床證據(jù)較少。荷蘭內(nèi)梅亨大學(xué)醫(yī)院皮膚科較早對甲氨蝶呤維持治療銀屑病進(jìn)行了系列臨床研究。該院自1971年始對Ingram療法(焦油浴、紫外線照射、地蒽酚)效果欠佳以及中斷該治療后迅速復(fù)發(fā)的銀屑病住院患者采用低劑量甲氨蝶呤維持治療，通常是入院第2或3周予甲氨蝶呤(每次5 mg，間隔12 h每周3次)，與此同時Ingram療法繼續(xù)進(jìn)行直至皮損完全清除，入院第5周出院并停用Ingram療法，以甲氨蝶呤維持治療，平均于10個月后甲氨蝶呤逐漸減量至每次2.5 mg，間隔12 h每周3次，部分患者減量至每次1.25 mg，間隔12 h每周3次。1980年對上述患者進(jìn)行回顧性研究發(fā)現(xiàn)，甲氨蝶呤平均治療周期為29個月，平均累積量為1.18 g。未進(jìn)行維持治療的患者復(fù)發(fā)周期為1個月(開始復(fù)發(fā))至5個月(完全復(fù)發(fā))，而甲氨蝶呤維持治療的患者復(fù)發(fā)周期為1年(開始復(fù)發(fā))至3年(完全復(fù)發(fā))，且中斷甲氨蝶呤維持治療后未出現(xiàn)反跳現(xiàn)象[7]。甲氨蝶呤長期使用不良反應(yīng)之一是肝損害，1984年該院研究44例甲氨蝶呤維持治療的銀屑病患者肝活檢的結(jié)果，指出肝損害與甲氨蝶呤累積量及維持治療時間無明確關(guān)系，而與患者的年齡關(guān)系密切[8]。1993年該院回顧性研究近22年來113例甲氨蝶呤維持治療的重度銀屑病患者，指出低劑量甲氨蝶呤(≤15 mg/周)維持治療重度銀屑病是一個相對安全的治療手段，前提是必須慎重選擇患者和治療期間注重監(jiān)測藥物不良反應(yīng)及藥物間相互作用，推薦在非創(chuàng)傷性檢測手段問世前，治療初期3個月實(shí)施肝活檢，后續(xù)每次劑量達(dá)到1.5 g的累積量時再次實(shí)施肝活檢[9]。目前部分學(xué)者推薦Ⅲ型前膠原氨基端多肽(procollagen typeⅢ amino terminal peptide，PIIINP)用于初篩肝纖維化。

2.環(huán)抱素:環(huán)抱素通常推薦短期間歇地用于銀屑病的誘導(dǎo)治療，但目前亦有不少文獻(xiàn)報道環(huán)抱素用于維持治療。普遍認(rèn)為環(huán)抱素維持治療銀屑病劑量不應(yīng)超過5 mg·kg-1·d-1，大多數(shù)研究的劑量 ＜3.5 mg·kg-1·d-1，建議維持治療時間最好限制在2年以內(nèi)[10]。Ozawa等[11]比較環(huán)抱素長期治療銀屑病的兩種用法即持續(xù)治療及間歇治療，前者的起始劑量為3 mg·kg-1·d-1或 5 mg·kg-1·d-1， 病情緩解后每周減量 0.5 ～1.0 mg·kg-1·d-1，根據(jù)病情以盡可能低的劑量 0.5 ～ 3 mg·kg-1·d-1維持治療，后者的起始劑量為 3 ～ 5 mg·kg-1·d-1，病情緩解后隔周減量0.5～1.0 mg·kg-1·d-1，繼而中斷治療，中斷治療階段外用強(qiáng)效或中效糖皮質(zhì)激素，兩者復(fù)發(fā)后均重復(fù)治療，得出結(jié)論認(rèn)為盡管兩種治療方法銀屑病面積和嚴(yán)重程度指數(shù)(PASI)評分均改善＞70%，但持續(xù)治療療效優(yōu)于間歇治療。Ho等[12]一項(xiàng)為期2年的隊(duì)列研究指出間歇治療有效且相對于持續(xù)治療更安全，Ohtsuki等[13]亦指出盡管間歇治療療效稍遜于持續(xù)治療，考慮到持續(xù)治療可能誘發(fā)惡性腫瘤，間歇治療更為實(shí)用。環(huán)抱素維持治療銀屑病最常見的不良反應(yīng)為腎毒性及高血壓， 但若環(huán)抱素劑量 ≤5 mg·kg-1·d-1，血清肌酐上升＜30%基線，腎損害在中斷治療后可以恢復(fù)且中斷治療后未出現(xiàn)反跳現(xiàn)象，建議環(huán)抱素長期治療的患者每年監(jiān)測腎小球?yàn)V過率(GFR)[14-16]。

3.阿維A:阿維A通過改善細(xì)胞分化成熟等作用治療銀屑病，起始劑量通常為25 mg/d，維持劑量為20～50 mg/d[17]。Dogra等[18]一項(xiàng)隨機(jī)雙盲平行研究顯示，阿維A 35 mg/d的有效率高于25 mg/d及50 mg/d，安全性優(yōu)于50 mg/d。銀屑病皮損基本消退后，阿維A逐漸減量至最低有效劑量維持治療(從50 mg/d減至25 mg/d再減至25 mg隔日服或10 mg/d)。普遍認(rèn)為阿維A單藥治療尋常性銀屑病患者的療效不如聯(lián)合治療，因此阿維A常與寬譜中波紫外線(WB-UVB)、窄譜中波紫外線(NB-UVB)、PUVA聯(lián)合治療，此時阿維A的劑量應(yīng)低于單藥治療，＞25 mg/d時患者通常不能耐受，一般為10～25 mg/d[19-20]。阿維A的不良反應(yīng)與劑量相關(guān)，低劑量的阿維A(≤25 mg/d)是銀屑病長期維持治療的理想藥物，一項(xiàng)為期5年隨訪近1 000例阿維A治療后患者的研究結(jié)果顯示，阿維A無增加心血管疾病、腫瘤、糖尿病及炎癥性腸病的風(fēng)險，且阿維A屬于非免疫抑制劑，無增加感染及發(fā)生腫瘤的風(fēng)險，可作為合并慢性感染及免疫功能不全銀屑病患者的理想治療藥物[19-20]。阿維A治療時如出現(xiàn)肝損害、高血脂或彌漫性骨肥大需中斷治療。

4.光療:光療是多數(shù)銀屑病患者可選擇的一線治療手段，但考慮到其可能增加患皮膚腫瘤的風(fēng)險，尤其是PUVA，因此光療維持治療銀屑病尚存在爭議，其維持治療的臨床證據(jù)有限[21]。Radakovic等[22]一項(xiàng)前瞻性對照研究顯示，PUVA中斷治療及維持治療斑塊型銀屑病患者的平均復(fù)發(fā)時間分別為(4.5±3.4)和(4.6±3.4)個月，PUVA短期維持治療銀屑病不能有效預(yù)防銀屑病復(fù)發(fā)并且應(yīng)避免使用PUVA維持治療。NB-UVB安全性優(yōu)于PUVA，療效優(yōu)于WB-UVB，是泛發(fā)型斑塊狀銀屑病的一線治療，NB-UVB的標(biāo)準(zhǔn)方案是每周3次，根據(jù)患者的皮膚類型及最小紅斑量(MED)調(diào)整劑量，至少治療3個月。Boztepe等[23]將NB-UVB標(biāo)準(zhǔn)治療后PASI評分達(dá)到75%緩解的患者分為兩組，一組中斷治療，另一組予NB-UVB每周2次維持治療第1個4周，每周1次維持治療第2個4周，指出NB-UVB維持治療斑塊型銀屑病可能獲得更長的緩解期。ReUVB即阿維A聯(lián)合UVB治療，相比二者單獨(dú)應(yīng)用，可使患者更快進(jìn)入緩解期并獲得更高的清除率，且可減少光療的累積劑量，皮損基本消退后繼以阿維A單藥維持治療是一個有效安全的銀屑病治療手段。

5.生物制劑:依那西普、依法利珠單抗(2009年在美國禁用)、英夫利西單抗、阿達(dá)木單抗已較早證實(shí)用于維持治療的安全性及有效性，近年來優(yōu)特克單抗(ustekinumab)亦被證實(shí)適用于維持治療[24-29]。一項(xiàng)長達(dá)5年的PHONENIX1研究中，經(jīng)ustekinumab治療后的銀屑病患者根據(jù)PASI評分改善程度分為2組，初始反應(yīng)組(PASI改善 ≥75%)及部分應(yīng)答組(PASI改善＜75%)，初始反應(yīng)組患者在第40周接受每隔12周的ustekinumab 45 mg或90 mg維持治療，部分應(yīng)答組根據(jù)PASI評分改善程度在第28周或第40周接受每隔8周的ustekinumab 45 mg或90 mg維持治療，結(jié)果顯示，68.7%患者完成長達(dá)244周的治療，初始反應(yīng)組中45 mg、90 mg組獲得PASI 75的患者分別占79.1%、80.8%，部分應(yīng)答組中45 mg、90 mg組獲得PASI 75患者分別占57.6%、55.1%，合計(jì)初始反應(yīng)組及部分應(yīng)答組患者顯示，45 mg組獲得 PASI75、PASI90、PASI100的患者分別占63.4%、39.7%，21.6%，而90 mg組獲得PASI75、PASI90、PASI100的患者分別占72.0%、49%、26.4%，上述結(jié)果支持ustekinumab長期維持治療銀屑病有效并相對安全[25]。值得注意的是部分患者最初使用TNF-α抑制劑依那西普、阿達(dá)木單抗、英夫利西單抗治療有效，但維持治療一段時候后可能出現(xiàn)療效消失。Gniadecki等[3]研究顯示，患者使用3種藥物的時間由長至短依次為:英夫利西單抗＞阿達(dá)木單抗＞依那西普，患者4年后仍在使用英夫利西單抗、阿達(dá)木單抗、依那西普的百分率分別為70%、40%、40%。臨床醫(yī)生還需注意劑量固定的生物制劑用于肥胖患者時療效可能會相對降低[30]，Brezinski等[31]提出增加劑量能提高生物制劑治療欠佳的中重度銀屑病患者的療效，且認(rèn)為TNF-α抑制劑及ustekinumab維持治療的療效優(yōu)于間歇療法，但提出使用超出標(biāo)準(zhǔn)的劑量前需平衡患者的利益風(fēng)險比及綜合考慮患者的疾病嚴(yán)重度、并發(fā)癥及生活質(zhì)量等情況。

6.局部治療:銀屑病局部治療的常用藥物包括:糖皮質(zhì)激素、維生素D3及其衍生物、鈣調(diào)磷酸酶抑制劑、維A酸、焦油、地蒽酚、角質(zhì)剝脫劑如水楊酸和尿素及潤膚劑。有研究指出，中斷上述藥物的局部治療后，20%～80%的患者皮損短期內(nèi)復(fù)發(fā)，88%的患者皮損在6個月后復(fù)發(fā)。因此局部治療亦是中重度銀屑病患者維持治療的重要內(nèi)容。強(qiáng)效糖皮質(zhì)激素由于其臨床不良反應(yīng)并不推薦用于維持治療，但強(qiáng)效糖皮質(zhì)激素與維生素D3衍生物，無論是其混合劑型或是單獨(dú)應(yīng)用每天1次均是最有效的局部治療藥物，兩種使用方法的療效無明顯差異。目前沒有一致的證據(jù)證明，上述局部治療藥物中某種藥物具有明顯優(yōu)越性，臨床應(yīng)用中除考慮藥物的有效性及安全性外，還需結(jié)合患者的需要、皮損類型、部位、范圍及其他實(shí)際問題如美容、使用時間等選擇合適的局部治療藥物[32]。

中重度銀屑病患者維持治療的現(xiàn)狀不佳，患者中斷傳統(tǒng)治療及光療的時間中位數(shù)為6～12個月，中斷生物制劑治療的時間中位數(shù)較前者稍長，為12～20.5個月。Yeung等[33]指出，患者中斷傳統(tǒng)治療主要是因其藥物不良反應(yīng)，中斷光療主要是就醫(yī)不方便，中斷生物制劑主要是療效消失或療效不滿意，提示銀屑病維持治療研究仍需繼續(xù)努力。

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2013-09-06)

(本文編輯:尚淑賢)

10.3760/cma.j.issn.0412-4030.2014.09.030

210042南京，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院皮膚病研究所

陳敏，Email:drchenmin@126.com；崔盤根，Email:cuipangen@126.com