高 羽

(四川省成都市婦女兒童中心醫(yī)院，四川 成都 610000)

急性淋巴細(xì)胞白血病是兒童最常見的惡性腫瘤，隨著診療水平的提高及治療方案的改進(jìn)，目前其5年生存率已提高到80%以上，但許多高危及特殊亞型病例仍缺乏有效治療。最關(guān)鍵的是，化學(xué)治療不良反應(yīng)所引起的嚴(yán)重合并癥仍是治療過程中面臨的巨大挑戰(zhàn)。臨床藥師的工作重點是如何提高患兒的化學(xué)治療療效，保障合理用藥，減少或避免治療過程中出現(xiàn)的藥品不良反應(yīng)。因此，對患兒實施全程的藥學(xué)監(jiān)護(hù)已成為臨床藥學(xué)工作的重要內(nèi)容。在此通過對1例兒童急性淋巴細(xì)胞白血病患兒的藥學(xué)監(jiān)護(hù)實例，探討臨床藥師參與化學(xué)治療藥物治療全過程的方法與價值。

1 病例資料

患兒男，3歲2月，入院前兩月反復(fù)陣發(fā)性咳嗽，伴痰響，非犬鳴樣咳，無雞鳴樣回聲，無聲嘶，并出現(xiàn)發(fā)熱，熱峰不詳，無畏寒、寒戰(zhàn)、驚厥、皮疹，用退燒藥后能降至正常，遂到當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，診斷為“支氣管肺炎”，給予抗感染、對癥等治療(具體不詳)后，呼吸道癥狀已基本緩解。檢查發(fā)現(xiàn)血常規(guī)異常，骨髓涂片提示急性淋巴細(xì)胞白血病(L2型)，后到華西醫(yī)院復(fù)查骨髓涂片，提示急性淋巴細(xì)胞白血病(L2型)。血常規(guī)結(jié)果示白細(xì)胞2．7×109/L，中性粒細(xì)胞百分率2%，淋巴細(xì)胞百分率91%，血紅蛋白含量58g/L，血小板163×109/L。給予輸注紅細(xì)胞懸液、對癥處理后，復(fù)查血紅蛋白，未予其他治療。門診以“急性淋巴細(xì)胞白血病”入院?；純翰『缶窈?，食欲好，尿量可，色黃清亮，大便如常。

2 治療過程

患兒無明顯化學(xué)治療禁忌，按兒童急性淋巴細(xì)胞白血病(標(biāo)危)方案治療，此次給予誘導(dǎo)緩解?；純后w重12．5 kg，體表面積0．55 m2。使用的主要藥物為潑尼松 60 mg/(m2·d)，口服，每日 3次，第1～7天;地塞米松6 mg/(m2·d)，口服，每日3次，第8～28天，第29天時減量，并在9 d內(nèi)逐漸減停;注射用門冬酰胺酶5 000 U/(m2·d)，靜脈滴注，第 8，11，14，17，20，23，26，29 天;長春新堿 1．5 mg/(m2·d)，靜脈注射，第 8，15，22，29 天;柔紅霉素30 mg/(m2·d)，靜脈滴注，第 8，15天，并在 1 h內(nèi)滴注完畢;甲氨蝶呤 12 mg，鞘內(nèi)注射，第 1，15，33 天。

3 藥學(xué)監(jiān)護(hù)點

3．1 腫瘤溶解綜合征

腫瘤溶解綜合征是腫瘤細(xì)胞快速溶解后細(xì)胞內(nèi)各種電解質(zhì)離子、核酸和蛋白質(zhì)及其代謝產(chǎn)物大量、突然釋放入血并超過機(jī)體的自身穩(wěn)定機(jī)制所引起的代謝紊亂綜合征，主要特征為高尿酸血癥、高鉀血癥、高磷血癥和低鈣血癥，可導(dǎo)致嚴(yán)重的心律失常和急性腎功能衰竭[1]。其常見于快速分裂的髓性增殖性病變和淋巴增殖性病變，最典型的就是高度惡性淋巴瘤和急性白血病。兒童急性淋巴細(xì)胞白血病存在發(fā)生腫瘤細(xì)胞溶解綜合征的高度風(fēng)險，因此在進(jìn)行抗腫瘤治療的同時就應(yīng)預(yù)防腫瘤溶解綜合征，臨床藥師有必要針對腫瘤溶解綜合征進(jìn)行藥學(xué)監(jiān)護(hù)。

堿化尿液:水化與堿化尿液可增加腫瘤溶解的代謝產(chǎn)物尿酸的排泄，在pH為7．0時的尿酸溶解度是pH為5．0時的10～12倍[2]。此患兒選用的藥物是碳酸氫鈉，堿化尿液過程中嚴(yán)密監(jiān)測電解質(zhì)及酸堿平衡狀態(tài)，防止酸堿平衡紊亂。如患兒出現(xiàn)高尿酸血癥應(yīng)避免使用氨基苷類抗生素、兩性霉素B、造影劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑及保鉀利尿劑等。

抑制尿酸形成，預(yù)防尿酸鹽沉積:抑制尿酸形成的藥物為別嘌醇。別嘌醇為黃嘌呤氧化酶抑制劑，別嘌醇及其代謝產(chǎn)物氧嘌呤醇通過抑制黃嘌呤氧化酶的活性，使尿酸生成減少、血中及尿中尿酸含量降低，防止尿酸沉積，有助于尿酸結(jié)晶的重新溶解。具體服用方法為0．05 g，口服，每日3次。

監(jiān)測電解質(zhì)及腎功能:密切監(jiān)測電解質(zhì)，包括高鉀血癥、高磷血癥、低鈣血癥、高尿酸血癥及腎功能不全。高鉀血癥的臨床表現(xiàn)為全身無力、手足麻木、表情淡漠、面色蒼白、四肢厥冷、肌肉酸痛、心跳慢弱、心律不齊等，臨床藥師注意觀察患者有無出現(xiàn)此類表現(xiàn)，并從禁鉀、抗鉀、轉(zhuǎn)鉀、排鉀等幾方面做好監(jiān)護(hù)，嚴(yán)格控制含鉀的藥物、食物、飲料等的攝入。鈣劑可對抗鉀離子的心肌抑制作用，對高鉀抑制心肌者可用10%葡萄糖酸鈣或5%氯化鈣靜脈注射，注意速度要慢。應(yīng)用葡萄糖胰島素促進(jìn)糖原合成或應(yīng)用復(fù)方氨酸促進(jìn)蛋白質(zhì)合成均可以帶鉀入細(xì)胞內(nèi);也可用堿化液使細(xì)胞外液堿化，使鉀轉(zhuǎn)入細(xì)胞內(nèi)而暫時緩解高血鉀。值得注意的是，化學(xué)治療患者常有食欲減退，如果輸入大量胰島素，極易出現(xiàn)低血糖，應(yīng)加強觀察，如出現(xiàn)心慌、出冷汗、面色蒼白等癥狀應(yīng)密切監(jiān)測血糖，調(diào)整胰島素用量并及時處理，排鉀最有效的方法是透析治療，如果上述方法欠佳者可以考慮[3-4]。高磷血癥可使尿中磷酸鹽排出增多，尿液可呈現(xiàn)混濁，引起磷酸鹽性腎病和繼發(fā)性低鈣血癥。出現(xiàn)高磷血癥時應(yīng)停止堿化尿液，應(yīng)禁食含磷高的食物。而低鈣可出現(xiàn)惡心、嘔吐、手足抽搐等表現(xiàn)，此時可予10%葡萄糖酸鈣20 mL加10%葡萄糖100 mL緩慢靜脈滴注或緩慢靜脈注射，癥狀很快緩解[4]。

3．2 化學(xué)治療藥物

凝血系統(tǒng):門冬酰胺是機(jī)體合成蛋白質(zhì)所必需的氨基酸，人體正常細(xì)胞既可從血液循環(huán)攝取，也可通過門冬酰胺合成酶合成，腫瘤細(xì)胞因缺乏門冬酰胺合成酶而必須從細(xì)胞外獲取。門冬酰胺酶利用腫瘤細(xì)胞的這一弱點，斷絕腫瘤細(xì)胞的門冬酰胺，抑制腫瘤細(xì)胞蛋白質(zhì)合成，從而殺死腫瘤細(xì)胞;但機(jī)體的某些代謝旺盛的器官如肝、胰等正常細(xì)胞機(jī)能也會因此受到影響，導(dǎo)致各種毒副作用產(chǎn)生，甚至造成化學(xué)治療相關(guān)性死亡[5]。有14種凝血因子均是肝臟合成的蛋白質(zhì)，故應(yīng)用左旋門冬酰胺酶可能會導(dǎo)致凝血因子減少而引起凝血功能障礙，甚至出血。在患兒使用左旋門冬酰胺的過程中，臨床藥師密切監(jiān)測凝血四項的變化，觀察凝血酶原時間、活化部分凝血酶時間有無延長，纖維蛋白原是否下降，并提醒醫(yī)生對出現(xiàn)凝血障礙的患兒采取措施，如輸注新鮮冷凍血漿或冷沉淀等以防止出血。高血糖也是左旋門冬酰胺的主要不良反應(yīng)之一，大多為一過性改變。臨床藥師注意到此患兒的血糖水平，并觀察詢問患兒有無出現(xiàn)口渴、多尿等高血糖癥狀，出現(xiàn)高血糖后及時與醫(yī)生溝通，停止葡萄糖溶液滴注，在限制糖攝入的情況下，高血糖仍然無法緩解時，建議使用短效胰島素控制患兒血糖。左旋門冬酰胺最嚴(yán)重的不良反應(yīng)之一就是胰腺炎，臨床藥師在此患兒使用左旋門冬酰胺的過程中注意其尿淀粉酶、血淀粉酶有無升高，但在患兒出現(xiàn)不良反應(yīng)的早期，這2種酶并不一定會升高，不過所有患兒皆有消化道癥狀。因此臨床藥師觀察有無可疑消化道癥狀出現(xiàn)，并提醒醫(yī)生如果出現(xiàn)了急腹癥的臨床表現(xiàn)及腹部B超或CT證實為胰腺炎時要及時停藥。

神經(jīng)系統(tǒng)毒性:長春新堿的毒性主要是神經(jīng)系統(tǒng)毒性，為劑量限制性，主要引起外周神經(jīng)癥狀，如手指、足趾麻木，腱反射遲鈍或消失，外周神經(jīng)炎，也可見喉神經(jīng)麻痹、腸麻痹、暫時性尿潴留，嚴(yán)重者出現(xiàn)大小便失禁;除周圍神經(jīng)功能失調(diào)外，尚能發(fā)生植物性神經(jīng)受累，常發(fā)生便秘、腹痛。神經(jīng)毒性常發(fā)生于40歲以上者，兒童的耐受性好于成人。長春新堿常規(guī)劑量為每次1．4 mg/m2，但單次最大量不超過2 mg，有毒性累積，超劑量使用的患者有可能發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。該患兒使用了長春新堿，由于其有累積毒性，因此臨床藥師在患兒治療時應(yīng)確認(rèn)其用量，避免超劑量使用時引發(fā)嚴(yán)重的不良反應(yīng)，并且嚴(yán)密監(jiān)視患兒在用藥后是否有神經(jīng)系統(tǒng)有關(guān)毒性的癥狀出現(xiàn)，輕、中度的神經(jīng)病變時不必停藥，但出現(xiàn)嚴(yán)重的末梢神經(jīng)炎時應(yīng)及時提醒醫(yī)生停藥，保障患兒安全。

心臟毒性:柔紅霉素是患兒行誘導(dǎo)緩解方案中對骨髓抑制最嚴(yán)重的藥物，其可引起急性、亞急性、慢性和遲發(fā)性心臟毒性反應(yīng)，可發(fā)生在用藥期間、停藥后數(shù)月甚至數(shù)十年?；颊吣挲g越小，柔紅霉素累積量越大，高劑量應(yīng)用次數(shù)越多，心臟毒性發(fā)生率越高[6]。柔紅霉素對心臟的器質(zhì)性損害一旦發(fā)生，通常就不可逆轉(zhuǎn)[7]。因此，早期并提前預(yù)防柔紅霉素引起的心臟毒性十分重要。臨床藥師在此患兒使用柔紅霉素的過程中，通過心電圖、超聲心動圖、心肌酶譜、肌鈣蛋白、B型利鈉肽等，監(jiān)測其對心臟的毒性，并選擇適當(dāng)?shù)谋Ｐ乃幬镞M(jìn)行治療。

3．3 輔助用藥

泮托拉唑的化學(xué)結(jié)構(gòu)中含有亞磺?；讲⑦溥?，呈弱堿性，在溶液中的穩(wěn)定性受pH、光線、金屬離子、溫度等多種因素的影響，尤其是在偏酸性環(huán)境中，其化學(xué)結(jié)構(gòu)會發(fā)生破壞性變化，產(chǎn)生變色，因此最好與氯化鈉配伍并在3 h內(nèi)輸注完畢[8]。臨床藥師在患兒使用泮托拉唑時檢查其配伍溶劑，并提醒醫(yī)生選擇合適的溶劑劑量，以保證患兒能在3 h內(nèi)輸注完畢。

3．4 護(hù)理工作

化學(xué)治療藥物滴注速度及稀釋:柔紅霉素在靜脈滴注時是用250 mL的0．9%氯化鈉注射液溶解后于1 h內(nèi)滴注完畢，臨床藥師提醒護(hù)理人員應(yīng)注意滴速，以保證能在1 h內(nèi)滴注完。注射用門冬酰胺用溶劑稀釋后，護(hù)理人員應(yīng)注意觀察溶液是否澄清，若不澄清則不能使用。稀釋后的柔紅霉素應(yīng)在8 h內(nèi)應(yīng)用，存放時間超過8 h的稀釋液不能用于患兒。

藥物存儲:柔紅霉素與長春新堿及門冬酰胺酶都應(yīng)遮光保存，后兩者應(yīng)在2～10℃、前者應(yīng)在20℃以下保存。同時，護(hù)理人員還要注意長春新堿靜脈注射時應(yīng)避免日光直接照射。

可致血管損害的藥物:柔紅霉素靜脈滴注時漏出血管外會導(dǎo)致局部組織壞死;長春新堿靜脈反復(fù)注射可導(dǎo)致血栓性靜脈炎，注射時漏至血管外可造成局部組織壞死。臨床藥師應(yīng)提醒護(hù)理人員，注射時如果藥液漏至血管外，應(yīng)立即停止注射，并以氯化鈉注射液稀釋局部或以1%普魯卡因注射液局部封閉，冷敷。

3．5 患者用藥教育

門冬酰胺酶會直接損害胰腺腺泡，導(dǎo)致胰酶逸出、激活、自身消化而引起急性胰腺炎，高蛋白、高脂飲食加重胰腺功能負(fù)擔(dān)也是其誘因之一[9]。臨床藥師應(yīng)向患兒家屬解釋左旋門冬酰胺、胰腺炎、高脂飲食三者之間的關(guān)系，并告知在用藥期間及停藥后的一段時間，應(yīng)保持合理飲食，盡量少食多餐，飲食結(jié)構(gòu)以低脂、優(yōu)質(zhì)蛋白質(zhì)、高纖維素為主。同時，由于門冬酰胺酶能進(jìn)一步抑制患兒的免疫功能，并增加所接種病毒的增殖能力、毒性及不良反應(yīng)，因此臨床藥師應(yīng)叮囑患兒家屬在使用門冬酰胺酶的3個月內(nèi)不適合接種活病毒疫苗。

4 結(jié)語

隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)科技的進(jìn)步，急性淋巴細(xì)胞白血病患兒的生存期不斷延長，在重視生存率的同時也需要注重改善患兒的生活質(zhì)量。臨床藥師不僅可對患兒的化學(xué)治療藥物進(jìn)行藥學(xué)監(jiān)護(hù)，還可對輔助用藥以及患兒可能出現(xiàn)的腫瘤溶解綜合征進(jìn)行預(yù)防，保障患兒的用藥安全。臨床藥師還可與護(hù)士進(jìn)行溝通，對有特殊儲存要求的藥品進(jìn)行藥學(xué)監(jiān)護(hù)，避免可能的用藥不良事件。在對患兒進(jìn)行用藥教育方面，臨床藥師應(yīng)對患兒在使用藥品過程中的注意事項進(jìn)行宣傳，提高患兒用藥依從性，減少或避免不良反應(yīng)的發(fā)生。臨床藥師利用自己的專業(yè)知識，與醫(yī)生、護(hù)士、患者相互協(xié)作，共同參與到藥物的合理使用中，可提高患兒安全、合理用藥的保障水平。

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