趙靜，郭淮蓮

偏頭痛與心臟右向左分流關系的研究進展①

趙靜，郭淮蓮

偏頭痛發(fā)病機制仍不清楚。超聲診斷研究提示，偏頭痛患者心臟右向左分流的發(fā)生率明顯升高，尤其是先兆偏頭痛。介入卵圓孔封堵術可以緩解甚至治愈偏頭痛。本文對偏頭痛和心臟右向左分流的相關研究進行綜述。

偏頭痛；心臟右向左分流；卵圓孔未閉封堵術；綜述

[本文著錄格式] 趙靜，郭淮蓮.偏頭痛與心臟右向左分流關系的研究進展[J].中國康復理論與實踐,2014,20(4):344-346.

偏頭痛是一種常見的原發(fā)性頭痛疾患，患病率為10%～12%[1]，其特征是發(fā)作性的，多為偏側、中重度搏動性頭痛，活動后加重，可伴有惡心嘔吐、畏光畏聲，給患者帶來極大的痛苦。雖然有許多藥物用于偏頭痛的預防和治療，但均為對癥治療，而且這些治療并不是對所有的患者都有效。出現(xiàn)這種情況的主要原因是對偏頭痛的發(fā)病機制并不十分清楚。

近年來，隨著超聲診斷技術的發(fā)展，偏頭痛和心臟右向左分流(right-to-left shunt,RLS)的關系越來越受到重視。

1 偏頭痛的發(fā)病機制

偏頭痛的發(fā)病機制仍不十分清楚，各國學者就此提出許多學說，較為公認的有以下幾種。

1.1 血管源性學說

1963年，Wolff認為偏頭痛的發(fā)生主要是血管舒縮功能障礙引起的。發(fā)病初期顱內血管收縮引發(fā)先兆；而后顱外血管擴張，產生搏動性頭痛，持續(xù)的血管擴張導致血管壁局限性水腫，進一步使頭痛由搏動性變?yōu)槌掷m(xù)性。

1.2 皮層擴布性抑制(cortical spreading depression,CSD)

動物研究發(fā)現(xiàn)，大腦皮質受到有害刺激后出現(xiàn)枕部腦電活動抑制。這種抑制以2～5 mm/min的速度向鄰近皮質擴散，并伴隨擴展性血流量減少[2]。這種現(xiàn)象被稱為CSD。有學者利用腦磁圖和MRI等技術研究證實，偏頭痛先兆的進展方式與CSD極為相似[3]。因此，用CSD解釋偏頭痛先兆得到許多學者的認可。

1.3 三叉神經血管反射學說

三叉神經血管系統(tǒng)或中樞神經內源性疼痛調節(jié)系統(tǒng)存在功能缺陷，分布于硬腦膜的三叉神經無髓纖維受到刺激，釋放血管活性物質，產生神經源性炎癥，使血管擴張、血漿外滲、肥大細胞脫顆粒等，進而刺激痛覺纖維傳入中樞，形成惡性循環(huán)，導致頭痛發(fā)作[4]。

已有研究顯示，5-羥色胺(5-HT)受體激動劑曲普坦類制劑可通過作用于三叉神經復合體受體，終止偏頭痛急性發(fā)作。降鈣素基因相關肽(calcitonin gene-related peptide,CGRP)受體拮抗劑微量滲入三叉神經復合體，可有效抑制三叉神經血管系統(tǒng)痛覺信息傳遞[5-6]。這些研究為三叉神經血管反射學說提供了支持。

1.4 其他

血管活性物質如5-HT、CGRP、P物質、內皮素，以及核因子-κB、炎癥因子和細胞癌基因等與偏頭痛關系的認識也日趨成熟[7-10]。

2 RLS形成的原因

心臟RLS分為心內RLS和心外RLS兩種機制。其中心內RLS主要機制是卵圓孔未閉(patent foramen ovale,PFO)；心外RLS主要機制是肺動靜脈畸形(pulmonary arteriovenous malformation,PAVM)，或稱肺動靜脈瘺。

2.1 PFO

卵圓孔是胚胎期正常血液循環(huán)的組成部分之一，位于原發(fā)房間隔上緣與繼發(fā)房間隔下緣的交界處。正常情況下，胚胎期尚未建立肺循環(huán)，來自下腔靜脈的部分血液通過卵圓孔從右房直接進入左房。出生后隨著肺循環(huán)的建立，左房壓力大于右房，迫使原發(fā)房間隔的薄片壓在繼發(fā)房間隔上，從而使卵圓孔功能上閉合。一般在2歲之前，原發(fā)房間隔和繼發(fā)房間隔融合，使卵圓孔永久閉合，達到解剖閉合。尸檢發(fā)現(xiàn)，大約1/4成年人兩者未完全融合[11]。當右心房壓力大于左心房時就能使卵圓孔再次打開，稱為PFO。

2.2 PAVM

PAVM分為先天性和繼發(fā)性兩種，主要是肺動、靜脈之間存在異常的通道，血液未經氧合直接由肺動脈進入肺靜脈，造成不同程度的RLS。

3 心臟RLS與偏頭痛

3.1 RLS和偏頭痛關系研究的現(xiàn)狀

1998年，Del Sette等首次發(fā)表1篇病例對照研究，其中先兆偏頭痛組44例，50歲以下局灶性腦缺血組77例，正常對照組50例。分別用經顱多普勒超聲發(fā)泡實驗方法評估是否存在RLS。先兆偏頭痛組陽性率41%，局灶性腦缺血組35%，正常對照組16%。經統(tǒng)計學分析，先兆偏頭痛組RLS的發(fā)生率同正常對照組相比有顯著性差異(P＜0.05)[12]。

緊接著，Anzola等在1999年也用相同的方法評估113例先兆偏頭痛患者、53例無先兆偏頭痛患者和25名正常對照的RLS發(fā)生率，并得出結論：先兆偏頭痛組RLS發(fā)生率與無先兆偏頭痛組、正常對照組均存在顯著性差異(P=0.002,P=0.01)，而無先兆偏頭痛組與正常對照組相比無顯著性差異[13]。2001年英國學者用右心聲學造影的方法評估潛水員中減壓病患者RLS的發(fā)生率，并對分流量進行分級。每位入組患者還被詳細詢問是否存在偏頭痛病史。研究結果顯示，潛水員中減壓病患者RLS的發(fā)生率為53%，RLS分流量越大的患者越容易并發(fā)先兆偏頭痛，而無先兆偏頭痛與RLS的分流量無明顯相關。此研究從側面印證先兆偏頭痛和RLS存在一定的相關性[14]。此后Dalla和Schwerzmann也分別得出相似結論[15-16]。

3.2 RLS導致偏頭痛發(fā)作的可能機制

首先，因為RLS的存在，來自右心的微栓子未通過肺的過濾直接進入體循環(huán)，到達腦循環(huán)后可觸發(fā)頭痛。支持此說法的依據(jù)是，Nozari等向小鼠頸動脈循環(huán)中注入特殊物質或空氣栓子，發(fā)現(xiàn)空氣微栓子可不引起腦梗死而誘發(fā)CSD，聚苯乙烯微栓子或者膽固醇結晶微栓子也可不引起腦梗死而誘發(fā)CSD，從而誘發(fā)偏頭痛發(fā)作[17]。此外，多國學者在不同的臨床研究中發(fā)現(xiàn)，先兆偏頭痛患者缺血性血管病的發(fā)生率較正常人明顯增高。相關研究還發(fā)現(xiàn)，偏頭痛患者體內血小板活化程度升高的水平與缺血性腦卒中患者相似[18]。以上研究均提示，偏頭痛的發(fā)生可能與反常栓塞相關。

其次，靜脈系統(tǒng)內的血管活性物質(如5-HT)若進入腦循環(huán)，積累到一定量可觸發(fā)偏頭痛[14]。正常情況下，這類物質均可經肺過濾和解毒，RLS的存在使其跳過肺循環(huán)直接進入體循環(huán)，積累到一定程度即可觸發(fā)頭痛。而且慢性RLS的存在還可能造成偏頭痛被觸發(fā)的閾值降低，更容易觸發(fā)偏頭痛[19]。

再次，Wilmshurst等的研究發(fā)現(xiàn)，在一些家族中心房分流有著常染色體顯性遺傳的特點，同時這種遺傳還和先兆偏頭痛相關[20]。所以，房間隔發(fā)育異常和偏頭痛之間可能存在著共同的遺傳底物。

最后，心房間壓力的不平衡可引起心房利鈉肽(atrial natriuretic peptide,ANP)分泌增多，從而觸發(fā)偏頭痛[21]。但是ANP分泌增多更易出現(xiàn)在房間隔缺損，而不是PFO。這也進一步提示，心房間分流可能引起一些改變，更易觸發(fā)偏頭痛。

3.3 PFO封堵治療偏頭痛的相關研究

越來越多的研究表明，偏頭痛與RLS相關。一些學者嘗試對偏頭痛患者進行PFO封堵術以觀察療效。開始的研究僅限于存在確切反常栓塞證據(jù)的偏頭痛患者。英國學者在對患減壓病的潛水員進行RLS和偏頭痛發(fā)生率的統(tǒng)計后，接著對病例資料進行回顧性研究。其中37例減壓病患者因出現(xiàn)腦卒中行PFO封堵術，并有21例存在偏頭痛。經過一段時間隨訪得出，21例偏頭痛患者中10例癥狀完全消失，8例癥狀改善。與此同時，他們還發(fā)現(xiàn)，37例減壓病患者中11例在做完封堵術后立刻出現(xiàn)閃光樣視覺先兆，4例患者術后很快出現(xiàn)典型的偏頭痛癥狀[14]。

以上關于PFO封堵的研究都是一些回顧性研究。2006年，MIST(Migraine Intervention with Starflex Technology)研究是第一個前瞻性、隨機、雙盲、多中心病例對照研究。研究者篩選符合條件的患者(1.確診先兆偏頭痛；2.每月頭痛5 d以上；3.服用兩種預防性治療藥物，癥狀緩解不明顯；4.每月無頭痛7 d以上；5.右心聲學造影證實存在中～大量RLS)，將入組的患者隨機平均分為兩組，一組患者用NMT STARFlex裝置進行PFO封堵；一組患者只進行麻醉和手術切口，模擬手術過程但不進行封堵。術后3個月，入組患者均口服阿司匹林和氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板治療，并配合頭痛癥狀評估。

隨訪6個月后發(fā)現(xiàn)，手術組僅有3例患者頭痛得到完全緩解(緩解率5%)，假手術組也僅3例癥狀完全緩解(緩解率4%)。然而手術組中42%患者的頭痛癥狀得到緩解(頭痛天數(shù)減少一半以上)，與假手術組相比(頭痛緩解率為23%)，兩者存在顯著性差異(P=0.038)[22]。由此可見，MIST研究顯示PFO封堵治療并不能有效治愈偏頭痛，但可以明顯緩解癥狀。

2010年，Rigatelli等入組86例偏頭痛患者，其中40例進行PFO封堵術，46例堅持藥物治療。治療前后采用偏頭痛殘疾程度評估問卷(MIDAS)進行評估，最短隨訪6個月，最長隨訪48個月。完成所有隨訪后得出結論，封堵組所有患者偏頭痛的癥狀均得到不同程度的緩解(17例緩解100%、16例緩解50%、7例緩解25%)，其中32例有先兆偏頭痛患者先兆消失率為100%，而藥物治療組46例中僅12例偏頭痛癥狀得到緩解(25%)，其余34例無明顯變化[23]。

近年來，國內也越來越重視偏頭痛和PFO的關系。鄧燕玲等通過對23例偏頭痛患者行PFO封堵術，比較術前和術后偏頭痛的緩解情況，平均隨訪247 d后發(fā)現(xiàn)，封堵術后頭痛較治療前明顯緩解(P＜0.05)[24]。

由此可見，PFO封堵術并不能立刻終止偏頭痛發(fā)作，甚至可誘發(fā)偏頭痛甚至偏頭痛先兆。但從Rigatelli等的研究來看，患者的遠期預后獲益明顯[23]。這還需要進行更大樣本量、多中心的隨機病例對照研究來證實。

4 展望

偏頭痛患者心臟RLS的發(fā)生率顯著高于正常人，這一現(xiàn)象在先兆偏頭痛患者中尤其顯著。然而，RLS觸發(fā)偏頭痛的機制還存在一些疑問，需更多的相關研究來解釋，并且偏頭痛患者行PFO封堵術是否獲益，還需進行更大樣本量、更長隨訪時間的研究。

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Advance in Relationship between Migraine and Cardiac Right-to-left Shunts(review)

ZHAO Jing,GUO Huai-lian.Department ofNeurology,People's Hospital,Peking University,Beijing 100044,China

The pathogenesis of migraine is not fully understood as yet.Recently,with the development of ultrasonography,some studies indicated that the prevalence of right-to-left shunt(RLS)seemed to be higher in migraine,especially in migraine with aura.The progress in the relationship between migraine and RLS was reviewed.

migraine;cardiac right-to-left shunts;patent foramen ovale closure;review

10.3969/j.issn.1006-9771.2014.04.010

R747.2

A

1006-9771(2014)04-0344-03

2013-04-07

2013-06-21)

北京大學人民醫(yī)院神經內科，北京市100044。作者簡介：趙靜(1986-)，女，山西臨汾市人，碩士研究生，主要研究方向：偏頭痛。通訊作者：郭淮蓮，女，博士，主任醫(yī)師。