鄶學(xué)先，于建春，張?zhí)m

·綜述·

以微管相關(guān)蛋白Tau為靶點(diǎn)的抗阿爾茨海默病藥物研究進(jìn)展①

鄶學(xué)先1,2,3，于建春2，張?zhí)m3

阿爾茨海默病(AD)是老年人最常見(jiàn)的神經(jīng)退行性疾病。微管相關(guān)蛋白tau的改變與AD發(fā)病和進(jìn)展密切相關(guān)。以tau蛋白為靶標(biāo)進(jìn)行AD防治藥物研究已成為近年AD研究領(lǐng)域的一大熱點(diǎn)，主要包括抑制tau蛋白磷酸化、聚集，加速tau蛋白解聚。本文對(duì)以tau蛋白為靶標(biāo)的AD防治藥物研究的現(xiàn)狀進(jìn)行綜述。

阿爾茨海默??；神經(jīng)纖維纏結(jié)；微管相關(guān)蛋白tau；藥物；綜述

[本文著錄格式]鄶學(xué)先，于建春，張?zhí)m，等.以微管相關(guān)蛋白tau為靶點(diǎn)的抗阿爾茨海默病藥物研究進(jìn)展[J].中國(guó)康復(fù)理論與實(shí)踐,2014,20(3):240-244.

阿爾茨海默病(Alzheimer's disease,AD)是一種常見(jiàn)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，是老年期癡呆最常見(jiàn)的類型，臨床早期表現(xiàn)主要為患者記憶力減退和生活自理能力下降，最終導(dǎo)致進(jìn)行性認(rèn)知功能障礙和缺失、神經(jīng)行為異常、出現(xiàn)精神狀況、生活自理能力完全喪失。在AD患者腦中，與神經(jīng)元丟失相伴隨出現(xiàn)的主要有兩大病理改變：位于神經(jīng)元外由β-淀粉樣蛋白(amyloid β,Aβ)沉積形成的老年斑(senile plaques,SP)和神經(jīng)元內(nèi)由異常過(guò)度磷酸化的微管相關(guān)蛋白tau構(gòu)成的神經(jīng)原纖維纏結(jié)(neurofibrillary tangles,NFT)[1-3]。以Aβ和tau蛋白為靶點(diǎn)治療AD藥物的開(kāi)發(fā)，成為治療AD的研究熱點(diǎn)。本文對(duì)以tau蛋白為靶點(diǎn)進(jìn)行AD防治藥物研究的現(xiàn)狀進(jìn)行綜述。

1 tau蛋白的功能及其轉(zhuǎn)錄后修飾

tau蛋白是神經(jīng)元內(nèi)一種含量最高的微管相關(guān)蛋白，是高度不對(duì)稱的含磷糖蛋白，主要分布在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)元軸突和胞漿內(nèi)，正常生理功能是誘導(dǎo)與促進(jìn)微管蛋白聚合成微管。微管蛋白與tau蛋白結(jié)合后，可作為早期微管組裝的核心，促進(jìn)其他微管蛋白在此核心上延伸聚集形成微管，維持其結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性，降低微管蛋白分子的解離，對(duì)于神經(jīng)元胞內(nèi)物質(zhì)的傳輸起到重要作用[4-6]。

正常老年人腦內(nèi)有tau蛋白及少量過(guò)度磷酸化tau蛋白(phosphorylated tau,P-Tau)。AD患者腦內(nèi)tau蛋白總量增加，正常tau蛋白減少，而異常的磷酸化tau蛋白大量增加。tau蛋白異常過(guò)度磷酸化被認(rèn)為是AD等神經(jīng)系統(tǒng)病變腦神經(jīng)元降解的重要初始步驟，磷酸化后的tau蛋白與微管蛋白的結(jié)合能力明顯下降，喪失了促進(jìn)微管組裝的功能。tau蛋白從微管上脫落下來(lái)后可以相互聚集，形成具有神經(jīng)毒性的寡聚體，在退變神經(jīng)元的胞體聚集成雙螺旋纖維絲，導(dǎo)致NFT的形成而失去其生物學(xué)功能，影響微管的功能和結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致神經(jīng)元功能紊亂和退行性變[7-10]。

tau蛋白與微管的結(jié)合能力主要通過(guò)絲氨酸/蘇氨酸(Ser/ Thr)介導(dǎo)的磷酸化途徑進(jìn)行調(diào)控，是調(diào)節(jié)tau蛋白與微管親和力的最重要機(jī)制[11]。tau蛋白磷酸化水平受催化tau蛋白磷酸化的蛋白激酶與催化tau蛋白去磷酸化的磷酸酯酶的相對(duì)活性所控制。蛋白激酶活性升高和/或磷酸酯酶活性下降均會(huì)引起tau蛋白發(fā)生過(guò)度磷酸化。催化tau蛋白磷酸化的激酶主要有糖原合成激酶-3(glycogen synthase kinase-3,GSK-3)、細(xì)胞周期依賴性蛋白激酶5(cyclin dependent kinase-5,CDK-5)、cAMP依賴性蛋白激酶(cyclic-AMP-dependent protein kinase,PKA)，此外還有c-jun氨基末端激酶(c-jun amino tesminol kinase,JNK)、有絲分裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)、Ca2+/鈣調(diào)節(jié)蛋白依賴性激酶Ⅱ(cAMPK-Ⅱ)、微管結(jié)合調(diào)節(jié)激酶(microtubule affinity-regulating kinase,MARK)。可以使tau蛋白去磷酸化的磷酸酯酶包括蛋白磷酸酶-2A(protein phosphatase-2A,PP-2A)、PP-1、PP-2B、PP-5，其中PP-2A是最重要的酯酶，其次為PP-1、PP-5和PP-2B[3,12-14]。

tau蛋白的異常過(guò)度磷酸化不但涉及蛋白激酶和磷酸酯酶的相互作用，而且與O位N-乙酰葡萄糖胺(O-GlcNAc)糖基化修飾密切相關(guān)。tau蛋白的磷酸化和O-GlcNAc糖基化相互關(guān)聯(lián)、相互調(diào)節(jié)。蛋白質(zhì)O-GlcNAc糖基化是存在于細(xì)胞漿和細(xì)胞核的動(dòng)態(tài)蛋白翻譯后修飾，其修飾位點(diǎn)常與磷酸化位點(diǎn)相同或相鄰。tau蛋白的磷酸化受O-GlcNAc糖基化修飾的負(fù)性調(diào)節(jié)，即蛋白質(zhì)O-GlcNAc糖基化修飾水平下降，將導(dǎo)致這些位點(diǎn)的磷酸化水平升高[15]。降低細(xì)胞的糖基化能夠誘導(dǎo)AD樣神經(jīng)細(xì)胞的過(guò)度磷酸化和細(xì)胞活性下降，影響神經(jīng)絲蛋白軸突轉(zhuǎn)運(yùn)功能；增加細(xì)胞糖基化能夠改善細(xì)胞磷酸化，可保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞AD樣退行性變和神經(jīng)絲蛋白功能。

2 藥物對(duì)tau蛋白的影響

以tau蛋白作為AD治療靶點(diǎn)可以有多種機(jī)制：抑制tau蛋白磷酸化，促進(jìn)tau蛋白脫磷酸化，抑制tau蛋白聚集，加速tau蛋白解聚，增加tau蛋白從中樞神經(jīng)系統(tǒng)清除，抑制tau蛋白的下游作用等。

2.1 抑制tau蛋白磷酸化

鋰是發(fā)現(xiàn)的第一類tau蛋白激酶GSK-3β特異性抑制劑，劑量依賴性下調(diào)GSK-3β的表達(dá)，上調(diào)抗凋亡因子Bcl-2、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，降低Aβ毒性，降低tau蛋白的磷酸化程度，具有神經(jīng)保護(hù)作用[16]。鋰能和鎂競(jìng)爭(zhēng)與GSK-3的結(jié)合，減少GSK-3的活性，也可通過(guò)磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol 3-kinase, PI3K)介導(dǎo)發(fā)揮GSK-3β抑制作用。過(guò)表達(dá)突變tau蛋白和GSK-3β轉(zhuǎn)基因鼠，隨年齡增加出現(xiàn)tau蛋白高度磷酸化，并伴有NFT形成。用氯化鋰可阻止tau蛋白高度磷酸化，減少不溶性tau蛋白[17]。動(dòng)物研究證實(shí)，在tau蛋白病理改變的早期，鋰鹽可阻礙tau蛋白的過(guò)度磷酸化，并阻滯疾病的進(jìn)一步進(jìn)展；但在病理改變的晚期，鋰鹽對(duì)已經(jīng)聚集的tau蛋白纖維沒(méi)有作用。因此推測(cè)鋰鹽可能對(duì)于早期AD有治療作用[16,18]。

精神病治療藥物丙戊酸鹽(valporoate)在轉(zhuǎn)基因模型和細(xì)胞模型中能抑制GSK-3β，減少tau蛋白磷酸化[19]。丙戊酸鹽對(duì)輕中度AD患者可減輕患者激動(dòng)、精神不正常的癥狀，有望控制AD的發(fā)病，已進(jìn)入Ⅲ期臨床研究階段[17]。

Tideglusib(NP-031112,NP-12)是一類噻二唑烷酮衍生物，非ATP競(jìng)爭(zhēng)性地抑制GSK-3活性，降低腦組織中的tau蛋白磷酸化水平和Aβ聚積。不同的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，NP-12可以降低腦內(nèi)tau蛋白磷酸化水平以及Aβ沉積，改善學(xué)習(xí)、記憶、認(rèn)知能力，有阻止神經(jīng)元丟失的功效。目前已進(jìn)入Ⅱ期臨床研究[20-22]。

美金剛(Memantine)是一種非競(jìng)爭(zhēng)性的N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體拮抗劑，兼有拮抗NMDA受體和tau蛋白過(guò)度磷酸化的雙重作用。研究發(fā)現(xiàn)，美金剛能減少AD患者腦脊液tau蛋白磷酸化水平，阻止過(guò)表達(dá)PP-2A抑制因子2(I2PP2A)誘導(dǎo)的PP-2A活性抑制，并減少tau蛋白磷酸化。臨床證明對(duì)治療中度和嚴(yán)重AD有效[23-25]。

2.2 抑制tau蛋白聚集

亞甲藍(lán)(methylene blue,MB；TRx-0014；吩噻嗪類藥物的一種)可干擾tau蛋白的組裝，有效阻止tau蛋白聚集；同時(shí)具有抗氧化作用，增強(qiáng)線粒體的功能[17]。近期研究發(fā)現(xiàn)，亞甲藍(lán)不僅可以抑制tau蛋白聚集，還可以降低腦內(nèi)Aβ水平。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中單獨(dú)或聯(lián)合使用卡巴拉汀均可有效逆轉(zhuǎn)學(xué)習(xí)功能喪失、記憶缺陷。亞甲藍(lán)為這類化合物中第一個(gè)進(jìn)入臨床研究的藥物，已經(jīng)結(jié)束的Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，持續(xù)給藥1年能明顯延緩輕度至中度AD惡化[26]；同時(shí)發(fā)現(xiàn)其有較顯著的認(rèn)知水平改善作用。亞甲藍(lán)具有較高的生物利用度，作為新型AD治療藥物之一，具有更廣的應(yīng)用前景，Ⅲ期臨床研究已在2009年開(kāi)始[27]。

Davunetide(AL-108,NAP)是一類鼻內(nèi)用藥、含有8個(gè)氨基的肽段，來(lái)自神經(jīng)元保護(hù)蛋白，可調(diào)節(jié)微管蛋白穩(wěn)定性，抑制tau蛋白磷酸化和聚集，保護(hù)神經(jīng)元免受Aβ毒性作用；可穿越血腦屏障。對(duì)轉(zhuǎn)基因小鼠鼻腔用藥9個(gè)月后，Aβ聚集水平和tau蛋白磷酸化水平明顯下降，并且對(duì)認(rèn)知能力有一定的改善作用。臨床試驗(yàn)表明，對(duì)健忘的輕度認(rèn)知功能障礙AD患者進(jìn)行為期12周治療，具有良好的安全性與耐受性，而且能夠改善認(rèn)知能力。下一步Ⅲ期臨床試驗(yàn)研究有望提供更詳盡的資料[28-30]。

煙酰胺是維生素B3的生物活性形式和輔酶NAD+的前體。在AD動(dòng)物模型中，口服煙酰胺可預(yù)防認(rèn)知功能缺失、降低tau蛋白Thr231位點(diǎn)磷酸化水平，顯著增加微管的穩(wěn)定性，改善其學(xué)習(xí)記憶能力。Ⅱ期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行，探討其對(duì)輕度和中度AD患者的治療效果[31]。

2.3 加速tau蛋白解聚

蛋白質(zhì)的降解主要有兩條途徑：泛素-蛋白酶體系統(tǒng)(ubiquitin-proteasome system,UPS)和自噬-溶酶體通路(autophagy-lysosomal pathway)。兩個(gè)途徑均可清除過(guò)度磷酸化、異常折疊及聚集狀態(tài)的tau蛋白[32]。

研究發(fā)現(xiàn)，熱休克蛋白90(HSP90)抑制物具有上調(diào)UPS的作用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，靜脈注射小分子HSP90抑制物(如EC102)，可有效降低動(dòng)物模型腦中過(guò)度磷酸化tau蛋白水平[33-35]。

雷帕霉素(rapamycin)是一種新型大環(huán)內(nèi)酯類免疫抑制劑，在體外培養(yǎng)的神經(jīng)母細(xì)胞及果蠅模型中，可通過(guò)增強(qiáng)細(xì)胞自噬，降低tau蛋白及Aβ水平。雷帕霉素在實(shí)驗(yàn)小鼠體內(nèi)可起到恢復(fù)識(shí)記能力的作用，降低實(shí)驗(yàn)小鼠大腦組織的損害[36-37]。表明上調(diào)自噬-溶酶體系統(tǒng)的藥物可以清除聚積的tau蛋白，有望用于AD的治療。

3 與tau蛋白異常修飾相關(guān)的中藥研究

3.1 人參

在Aβ25-35處理后的神經(jīng)細(xì)胞中，人參皂苷Rb1預(yù)處理可以降低tau[pS396]、tau[pS262]和GSK-3β[pT279/216]的表達(dá)，提示人參皂苷Rb1可以降低tau蛋白磷酸化水平，機(jī)制是抑制GSK-3β的活性[38]。人參皂苷Rb1通過(guò)減少GSK-3β活性，增加PP-2A的表達(dá)水平，減少由鋁誘導(dǎo)的tau蛋白磷酸化，改善小鼠的學(xué)習(xí)記憶能力[39]。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，以岡田酸(OA)誘導(dǎo)大鼠培養(yǎng)腦片tau蛋白過(guò)度磷酸化，模型組大鼠腦片的免疫組化染色可見(jiàn)P-Tau陽(yáng)性反應(yīng)物質(zhì)表達(dá)比空白對(duì)照組明顯增加，人參皂苷Rg1各劑量組P-Tau、PKA的表達(dá)比模型組明顯降低，表明人參皂苷Rg1能有效減輕OA引起的tau蛋白過(guò)度磷酸化，從而減輕NFT的形成[40]。

3.2 遠(yuǎn)志

側(cè)腦室注射Aβ1-42建立AD大鼠模型，顯示AD大鼠海馬神經(jīng)元存在GSK-3β和CDK-5表達(dá)異常增高，PP-1和PP-2A表達(dá)下降。經(jīng)遠(yuǎn)志皂苷元治療后，GSK-3β和CDK-5明顯降低，PP-1和PP-2A表達(dá)有所升高：遠(yuǎn)志皂苷元可在一定程度上調(diào)節(jié)蛋白激酶和磷酸酯酶的平衡[9]。在Aβ1-40誘導(dǎo)的AD大鼠大腦神經(jīng)細(xì)胞tau蛋白過(guò)度磷酸化實(shí)驗(yàn)中，遠(yuǎn)志皂苷可以降低AD大鼠腦神經(jīng)細(xì)胞中PKA表達(dá)，提高細(xì)胞中PP-2A表達(dá)，維持tau蛋白去磷酸化和磷酸化和動(dòng)態(tài)平衡。遠(yuǎn)志皂苷對(duì)Aβ誘導(dǎo)的擬AD樣大鼠主要病理特征之一NFT的形成有抑制作用[41]。

低糖處理的PC12細(xì)胞發(fā)生tau蛋白Ser396/404、Ser202、Thr205、Thr212、Thr217位點(diǎn)的過(guò)度磷酸化修飾，tau蛋白在這些位點(diǎn)的磷酸化水平受O-GlcNAc糖基化修飾的負(fù)性調(diào)節(jié)，即蛋白質(zhì)O-GlcNAc糖基化修飾水平下降將導(dǎo)致這些位點(diǎn)的磷酸化水平升高。遠(yuǎn)志皂苷元可在一定程度上升高O-GlcNAc糖基化表達(dá)，降低tau蛋白在位點(diǎn)Ser396/404、Ser202、Thr205、Thr212、Thr217的磷酸化水平，對(duì)神經(jīng)元有一定保護(hù)作用[4]。

3.3 馬齒莧

體外構(gòu)建神經(jīng)軸突生長(zhǎng)模型，將pEGFP-tau-s3和pcDNAGSK-3β共轉(zhuǎn)染3T3細(xì)胞，同時(shí)用25 mmol/L馬齒莧多糖(POP)處理轉(zhuǎn)染的細(xì)胞，結(jié)果顯示馬齒莧多糖能維護(hù)神經(jīng)細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)，機(jī)理可能是通過(guò)抑制GSK-3β激酶的活性，使tau蛋白磷酸化程度降低，減少大腦NFT形成。在馬齒莧多糖對(duì)小鼠大腦神經(jīng)細(xì)胞保護(hù)的試驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)馬齒莧多糖阻滯細(xì)胞凋亡通路中p35向p25的裂解，減少tau蛋白磷酸化[42]。

3.4 銀杏

應(yīng)用岡田酸誘導(dǎo)的N2a細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)銀杏內(nèi)酯A處理后顯著改善tau蛋白的磷酸化，其機(jī)制可能與PI3K-Akt信號(hào)通路的激活有關(guān)。Akt通過(guò)在Ser9位點(diǎn)磷酸化/下調(diào)GSK-3β，負(fù)調(diào)控tau蛋白磷酸化的表達(dá)，從而減少tau蛋白磷酸化的累積。擬AD小鼠實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，銀杏內(nèi)酯A對(duì)Aβ造成的神經(jīng)毒性和tau蛋白磷酸化有顯著的抑制作用[43]。

3.5 黃連

小檗堿(berberine,Ber)又名黃連素。有研究用小檗堿作用于岡田酸致AD模型大鼠，發(fā)現(xiàn)小檗堿組大鼠額葉皮層內(nèi)pTau-Ser396和pTau-Ser404蛋白表達(dá)較模型組明顯下調(diào)。小檗堿可能是通過(guò)激活蛋白磷酸酯酶PP-2A，從而對(duì)抗岡田酸對(duì)神經(jīng)元的毒性作用，使蛋白磷酸激酶與磷酸酯酶比例回歸平衡，tau蛋白的磷酸化水平趨于正常[44]。

3.6 蒺藜

在三氯化鋁誘導(dǎo)的AD模型大鼠中，蒺藜總皂苷通過(guò)GSK-3β在Ser9的磷酸化水平增高，從而降低GSK-3β的活性，改善因三氯化鋁所致的GSK-3β蛋白過(guò)度激活，改善大鼠空間記憶障礙[45]。

3.7 通心絡(luò)

通心絡(luò)膠囊(人參、全蝎、蜈蚣、水蛭、土鱉蟲(chóng)、蟬蛻、酸棗仁、降香、冰片等)可通過(guò)下調(diào)GSK-3β，抑制Aβ?lián)p傷人腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞tau蛋白表達(dá)，減少過(guò)度磷酸化的tau蛋白產(chǎn)生，從而防治過(guò)度磷酸化tau蛋白在神經(jīng)元細(xì)胞內(nèi)的聚集。這可能是通心絡(luò)治療老年性癡呆的其中一個(gè)機(jī)制[46]。

3.8 加味五子衍宗方

加味五子衍宗方((枸杞子、菟絲子、覆盆子、五味子、車前子、淫羊藿)通過(guò)抑制細(xì)胞內(nèi)與tau蛋白磷酸化相關(guān)的上游激酶GSK-3β的激活，可以顯著抑制Aβ25-35誘導(dǎo)的tau蛋白過(guò)度磷酸化；同時(shí)加味五子衍宗方也可以抑制tau蛋白磷酸化的另外2種激酶，即JNK和p38 MAPK的激活。加味五子衍宗方對(duì)tau蛋白磷酸化的抑制作用，減輕NFT，降低神經(jīng)元損傷，發(fā)揮其促智作用[47]。

3.9 金思維提取物

金思維提取物(由人參莖葉皂苷、淫羊霍黃酮苷等中藥有效成分組合而成)可以增加APPV717I轉(zhuǎn)基因小鼠海馬神經(jīng)元PP-2A的表達(dá)，減輕小鼠海馬神經(jīng)元tau蛋白過(guò)度磷酸化[48]；可以改善APPv717I轉(zhuǎn)基因小鼠的空間學(xué)習(xí)記憶能力，可能通過(guò)減低CDK-5表達(dá)水平，減少tau蛋白過(guò)度磷酸化[49]。

3.10 復(fù)方銀思維

在側(cè)腦室注射鏈脈佐菌素(sTz)擬SAD模型大鼠中，復(fù)方銀思維(人參、半夏、茯神、附子、菖蒲等)有效減少海馬組織Thr231、Ser422位點(diǎn)磷酸化，主要通過(guò)上調(diào)tau蛋白的OGlcNAc糖基化水平，調(diào)節(jié)tau蛋白磷酸化與O-GlcNAc糖基化之間的平衡而起作用的[50]。

4 展望

tau蛋白過(guò)度磷酸化及其聚集，在AD的發(fā)生發(fā)展及其病理變化中發(fā)揮著重要的作用。通過(guò)對(duì)tau蛋白異常修飾的深入研究，可以進(jìn)一步揭示AD的發(fā)病機(jī)制，為今后AD藥物的開(kāi)發(fā)和研究提供思路和方向。抑制tau蛋白磷酸化、抑制tau蛋白的聚集和加速異常tau蛋白的降解，有望改善tau蛋白所導(dǎo)致的功能缺失，對(duì)AD有潛在的治療價(jià)值。

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Advance in Drug Development forAlzheimer's Disease Targeted Microtuble Associated Protein Tau(review)

KUAI Xue-xian,YU Jian-chun,ZHANG Lan.Tianjin University of Traditional Chinese Medicine,Tianjin 300193,China

Alzheimer's disease(AD)is the general neurodegenerative disease in the elderly.Alterations of microtubule associated protein tau are closely related to the onset and progression of AD.The role of tau protein in the development of AD has been a focus in the current study of AD,with an emphasis on the identification of compounds that inhibit tau protein phosphorylation and aggregate,and accelerate tau protein depolymerization.The current research status of tau protein as target ofAD preventive and therapeutic drug was also reviewed.

Alzheimer's disease;neurofibrillary tangles;microtubule associated protein tau;drug;review

R742

A

1006-9771(2014)03-0240-05

2013-08-23

2013-08-30)

1.國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(No.81274120)；2.北京市自然科學(xué)基金項(xiàng)目(No.7132110)；3.北京市新世紀(jì)百千萬(wàn)人才工程項(xiàng)目(No.008-0014)；4.北京市高層次衛(wèi)生人才工程項(xiàng)目(No.2009-3-66)；5.教育部留學(xué)回國(guó)人員科研啟動(dòng)基金項(xiàng)目(第45批)。

1.天津中醫(yī)藥大學(xué)，天津市300193；2.天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室，天津市300193；3.首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院藥物研究室，神經(jīng)變性病教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京市100053。作者簡(jiǎn)介：鄶學(xué)先(1987-)，女，吉林松原市人，碩士研究生，主要研究方向：老年期癡呆的臨床和基礎(chǔ)研究。通訊作者：張?zhí)m。

10.3969/j.issn.1006-9771.2014.03.011