李 碩

（中國醫(yī)科大學七年制臨床醫(yī)學系，遼寧 沈陽 110001）

Stat3信號通路與惡性腫瘤發(fā)生 發(fā)展關系的研究進展

李 碩

（中國醫(yī)科大學七年制臨床醫(yī)學系，遼寧 沈陽 110001）

Stat3是一種存在于細胞漿中與酪氨酸磷酸化信號通道相耦聯(lián)、激活后能夠轉(zhuǎn)入核內(nèi)并與DNA相結(jié)合的蛋白，具有信號轉(zhuǎn)導和轉(zhuǎn)錄調(diào)控雙重功能，與促進腫瘤細胞增殖、抑制腫瘤細胞凋亡、促進腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移、增強腫瘤免疫逃逸能力密切相關。有效阻斷Stat3信號通路，將為腫瘤的臨床治療開辟新的途徑。本文結(jié)合文獻，綜述Stat3信號通路與惡性腫瘤發(fā)生、發(fā)展關系的研究進展。

Stat3；信號通路；腫瘤；進展

Stat3是Stat蛋白家族的重要成員，可通過多條通路被激活，并介導多種細胞因子和生長因子的信號向細胞核轉(zhuǎn)導，在正常細胞和腫瘤細胞中發(fā)揮重要的生理功能，與惡性腫瘤的發(fā)生及發(fā)展密切相關。本文結(jié)合文獻，綜述Stat3信號通路與惡性腫瘤發(fā)生、發(fā)展關系的研究進展。

1 Stat家族的結(jié)構(gòu)和功能

1994年，在正常的IFN信號轉(zhuǎn)導機制的研究過程中，發(fā)現(xiàn)一種可以在外界信號刺激下激活并直接轉(zhuǎn)入細胞核內(nèi)引發(fā)相應靶基因轉(zhuǎn)錄的信號轉(zhuǎn)導子和轉(zhuǎn)錄激活子，即Stat蛋白[1]。目前發(fā)現(xiàn)，Stat家族，包括7個成員，即Stat1、Stat2、Stat3、Stat4、Stat5a、Stat5b、Stat6。最初在白介素（IL）-6刺激的肝細胞中發(fā)現(xiàn)的Stat3蛋白大約由750～850個氨基酸殘基組成，相對分子量為84～113 kDa。Stat3異構(gòu)體目前被發(fā)現(xiàn)的結(jié)構(gòu)域包括：DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域、SH2結(jié)構(gòu)域、酪氨酸磷酸化位點、Q螺旋連接區(qū)、C端轉(zhuǎn)錄激活結(jié)構(gòu)域及螺旋區(qū)等[2]。

2 Jak-Stat通路轉(zhuǎn)導信號和活化轉(zhuǎn)錄的機制

正常細胞內(nèi)有兩大信號轉(zhuǎn)導通路：ras-MAPK通路和蛋白酪氨酸激酶（JAK）-信號轉(zhuǎn)導蛋白和轉(zhuǎn)錄激活物（Stat）。ras-MAPK通路與腫瘤轉(zhuǎn)化、生長和惡性演變密切相關。Jak-Stat信號通路是今年新研究的一條通路，由Jak蛋白家族和Stat蛋白家族組成，在惡性腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移中起關鍵作用。Jak-Stat3可被多種細胞外蛋白激活，如干擾素α/β、干擾素γ、IL-2、非受體酪氨酸激酶Scr以及受體酪氨酸激酶類表皮生長因子[3]。

細胞膜表面的受體與多種細胞外刺激信號結(jié)合后，通過募集并激活JAK家族的途徑，使受體相關的JAKs自我磷酸化并使胞漿內(nèi)受體尾部的酪氨酸磷酸化而活化。磷酸化后的酪氨酸與Stat3的SH2結(jié)構(gòu)域作用，進一步募集非活化的Stat3單體并使Stat3的酪氨酸位點磷酸化而活化（活化后簡稱為p-Stat3）?；罨蟮腟tat3由單體形成同源或異源二聚體后作為轉(zhuǎn)錄因子進入細胞核調(diào)控靶基因轉(zhuǎn)錄，完成信號由細胞外到細胞內(nèi)的轉(zhuǎn)導過程。

3 Stat3的生理學功能

Stat3廣泛存在于不同類型的組織和細胞中，會導致控制細胞的一些基本生理功能的基因表達發(fā)生改變，從而對細胞功能發(fā)揮一定的調(diào)節(jié)作用。Takeda等[4]研究發(fā)現(xiàn)，Stat3基因敲除小鼠無原腸胚的形成及早期胚胎死亡。Stat3在炎癥反應中起到積極作用，缺乏Stat3的T細胞失去對IL-6刺激增殖反應，進而失去IL-6阻斷T細胞凋亡的作用[5]。IL-10可以負向調(diào)節(jié)Stat3表達，從而減少促炎介質(zhì)的釋放，控制炎癥反應[6]。鼠角化細胞中缺失Stat3會使皮膚和毛發(fā)產(chǎn)生缺陷，如表皮增生、過度角化[7]。Barton[8]研究發(fā)現(xiàn)，Stat3的持續(xù)激活可以使樹突狀細胞的免疫應答反應弱化，可應用于器官移植排斥反應的治療。

4 Stat3在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用

Stat3是IL-6/JAK、Src、EGFI等多個致癌性酪氨酸激酶信號通道的匯聚焦點，在多種腫瘤中表現(xiàn)為持續(xù)性的過度激活，現(xiàn)將Stat3在腫瘤中的作用簡述為以下3個方面。

4.1 促進細胞增殖，抑制細胞凋亡 Stat3過度激活后，誘導其下游靶基因如細胞周期調(diào)控因子、凋亡抑制子等異常高表達，促進細胞增殖，阻礙細胞凋亡，從而觸發(fā)了腫瘤的形成與發(fā)展。Stat3的持續(xù)高表達能夠使凋亡抑制子Bcl-xl高表達，抑制STAT3信號的同時能夠抑制細胞中Bcl-xl的表達，并使細胞對Fas介導的細胞凋亡敏感性增強。Masuda等[9]發(fā)現(xiàn)腫瘤組織內(nèi)Stat3活性與過表達，會使細胞持續(xù)增殖的細胞周期調(diào)控因子cyclin D1含量增加，抑制Stat3活化可使細胞內(nèi)cyclin D1含量顯著下降。p53蛋白能夠抑制細胞增生并誘導細胞凋亡，Stat3負性調(diào)節(jié)TP53基因的表達，從而抑制細胞凋亡。

4.2 促進腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移 腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移離不開從新生血管中獲取氧氣和營養(yǎng)成分。血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）是最重要的血管生成誘導信號之一，在腫瘤細胞中高水平表達。Turkson等[10]首次研究證實，Stat3可以通過直接調(diào)控VEGF的表達來促進腫瘤血管的生成，通過抑制Stat3的表達可以抑制VEGF表達，從而抑制腫瘤生長和血管發(fā)生。此外，Jung等[11]在腎癌細胞中發(fā)現(xiàn)，Stat3可以增加缺氧誘導因子（HIF-1a）的合成并降低其降解水平，間接上調(diào)VEGF的轉(zhuǎn)錄，促進腫瘤細胞的生長、浸潤和轉(zhuǎn)移?；|(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）由巨噬細胞、結(jié)締組織及前列腺癌合成分泌，具有降解細胞外基質(zhì)的功能，與腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移密切相關。Itoh等[12]在對T24膀胱癌細胞研究發(fā)現(xiàn)，Stat3可以誘導MMP-1水平升高，從而促進腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移。

4.3 增強腫瘤免疫逃逸的能力 激活的Stat3信號能夠在各種免疫細胞中抑制炎癥反應，促進腫瘤細胞免疫逃逸，從而有助于腫瘤的發(fā)生。在骨髓細胞中組織特異性敲除Stat3基因會使骨髓細胞擴增，炎癥因子升高。Cheng等[13]通過實驗證明，阻斷巨噬細胞內(nèi)Stat3信號通路可誘導IL-12等細胞因子的表達，恢復T細胞的免疫功能。此外，Wang等[14]發(fā)現(xiàn)阻斷Stat3信號活化則可激活免疫細胞產(chǎn)生一氧化氮（NO）、腫瘤壞死因子（TNF-a）等“危險信號”，增強抗腫瘤免疫。Nefedova等[15]發(fā)現(xiàn)，激活的Stat3可以誘導腫瘤組織中樹突狀細胞（DC）的異常分化，并且激活的Stat3還能夠分泌抑制機體免疫應答的因子，阻止DC的成熟，有助于腫瘤細胞逃避機體的免疫監(jiān)視。

5 結(jié)語與展望

Stat3是腫瘤多條信號傳導通路的交匯點，與惡性腫瘤的發(fā)生和發(fā)展密切相關，可作為判斷預后的指標和治療的新靶點。抑制Stat3信號通路的活性，可以顯著抑制腫瘤的生長、侵襲和轉(zhuǎn)移。進一步篩選出作用力強、特異性好的Stat3信號通路抑制劑，并將其與腫瘤治療的傳統(tǒng)方法進行分析、綜合，選擇低價、高效、易于實施的治療藥物和方法，將為腫瘤的治療開辟新的途徑。

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2014-04-27）

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