朱靈平，吳士良，白文佩

隨著中國逐漸步入老齡化社會，老年人的健康問題受到重視，膀胱過度活動癥(OAB)是老年人的常見疾病。OAB是一組下尿道綜合癥候群，目前已經(jīng)成為影響老年人生活質(zhì)量的因素之一[1]。調(diào)查發(fā)現(xiàn)，絕經(jīng)后女性O(shè)AB發(fā)病率明顯增加[2]。本文對OAB與絕經(jīng)之間的關(guān)系及治療進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 OAB與絕經(jīng)的關(guān)系

1.1 OAB與絕經(jīng)的定義 OAB主要表現(xiàn)為排尿功能障礙。國際尿控協(xié)會(ICS)將其定義為一種以尿急癥狀為特征的癥侯群，常伴尿頻和夜尿癥狀，可伴或不伴急迫性尿失禁，沒有尿路感染或其他明確的病理改變。OAB在尿動力學(xué)上可表現(xiàn)為逼尿肌過度活動或其他尿道-膀胱功能障礙。對OAB的診斷須首先排除尿路感染等可能引起膀胱刺激癥狀的局部原發(fā)病變[3]。

絕經(jīng)是指婦女正常生理過程中的最后一次月經(jīng)。自然絕經(jīng)年齡為40～55歲。卵巢功能衰竭、性激素水平降低是絕經(jīng)的根本原因，另外還包括精神狀態(tài)改變或體內(nèi)5-羥色胺水平的改變。

1.2 OAB的發(fā)病機制及與絕經(jīng)的關(guān)系 目前OAB的病因及發(fā)病機制尚不明確，主要存在以下幾種學(xué)說。

1.2.1 神經(jīng)源性學(xué)說 這是最經(jīng)典的學(xué)說。膀胱排尿活動由神經(jīng)支配，主要由腦橋上神經(jīng)抑制膀胱的排尿反射；若該神經(jīng)的傳導(dǎo)通路受到任何損傷，則會出現(xiàn)排尿的原始反射亢進(jìn)，從而誘導(dǎo)逼尿肌過度活動，產(chǎn)生尿急等癥狀。這主要發(fā)生于腦血管意外損傷腦橋、脊髓損傷、多發(fā)性硬化等疾病[4]。另外，外周神經(jīng)發(fā)生異常也可能導(dǎo)致OAB。雌激素對膀胱的末梢神經(jīng)數(shù)量有調(diào)節(jié)作用。de Fraga等[5]的研究提示，長期性激素缺乏導(dǎo)致膀胱壁神經(jīng)纖維數(shù)目下降65%。

1.2.2 肌源性學(xué)說 此學(xué)說主要解釋膀胱出口梗阻患者的癥狀。由于膀胱內(nèi)的壓力升高，導(dǎo)致部分平滑肌神經(jīng)失神經(jīng)支配，自發(fā)動作電位的產(chǎn)生通常僅局限于膀胱平滑肌，而無細(xì)胞之間的傳導(dǎo)；當(dāng)平滑肌失神經(jīng)支配時，動作電位在細(xì)胞之間的傳導(dǎo)能力增加，導(dǎo)致平滑肌異常收縮。去神經(jīng)化引起的平滑肌之間的微改變使感受膀胱壓力及刺激的傳入受體產(chǎn)生沖動，從而反饋到中樞，引起OAB相關(guān)的感覺[6]。肌源性學(xué)說還包括膀胱肌細(xì)胞離子通道的改變學(xué)說，Morelli等[7]研究表明，OAB患者膀胱中L型鈣通道顯著上調(diào)，RhoA/Rho信號通路明顯增強是導(dǎo)致不穩(wěn)定收縮的重要原因之一。Sui等[8]發(fā)現(xiàn)，OAB患者膀胱平滑肌鈣離子通道的離子震蕩較非OAB患者強，提示OAB患者的逼尿肌自律性增強。

雌激素和孕激素可以維持膀胱逼尿肌功能。雌激素通過刺激位于膀胱的受體來促進(jìn)膀胱逼尿肌的生長。Smith等[9]研究發(fā)現(xiàn)，雌激素可以刺激間質(zhì)細(xì)胞的增殖，并使之向平滑肌表型轉(zhuǎn)變。機制可能為通過刺激某些生長因子，如成纖維細(xì)胞生長因子、轉(zhuǎn)化因子β等來促進(jìn)平滑肌細(xì)胞生長；另外，雌激素還可以增加膀胱血流，促進(jìn)組織生長。陳軍等[10]報道，去卵巢的雌性大鼠卵巢膀胱逼尿肌肌間隙增大，肌細(xì)胞蛻變。肌細(xì)胞間隙增寬會導(dǎo)致信息傳導(dǎo)速度減慢，導(dǎo)致肌細(xì)胞間協(xié)同性下降，最終導(dǎo)致逼尿肌功能紊亂，發(fā)生OAB；雌激素和孕激素可逆轉(zhuǎn)此反應(yīng)，增加膀胱的厚度和重量。

雌激素可以抑制膠原增生，保護(hù)細(xì)胞器。膀胱主要是由平滑肌和膠原纖維組成，絕經(jīng)后激素的缺乏會導(dǎo)致膀胱中膠原纖維過度增生，干擾膀胱肌細(xì)胞間的電傳導(dǎo)，增加膀胱逼尿肌的不穩(wěn)定性，影響逼尿肌的協(xié)同收縮。李亞珍等[11]對不同雌激素水平的大鼠膀胱功能、組織形態(tài)和超微結(jié)構(gòu)進(jìn)行比較，結(jié)果表明去卵巢大鼠的膀胱會發(fā)生組織形態(tài)和超微結(jié)構(gòu)的改變，膀胱功能變差，而補充雌激素后能明顯改善膀胱功能。

雌激素對L-精氨酸/一氧化碳(NO)系統(tǒng)產(chǎn)生調(diào)節(jié)作用，L-精氨酸/NO系統(tǒng)有直接或與其他神經(jīng)遞質(zhì)相互作用間接調(diào)節(jié)逼尿肌的舒縮功能。饒婷等[12]研究表明，大鼠膀胱NO水平隨雌激素水平變化而變化，主要表現(xiàn)為對神經(jīng)原型一氧化氮合酶(nNOS)的調(diào)節(jié)，提示雌激素能調(diào)節(jié)膀胱NO和穩(wěn)定膀胱功能。

1.2.3 膀胱上皮屏障學(xué)說 此學(xué)說是最近受到較多關(guān)注的學(xué)說之一。膀胱黏膜上皮屏障具有維持組織滲透壓的作用，是隔絕尿液與膀胱逼尿肌外環(huán)境的重要屏障，該屏障包括膀胱黏膜上皮傘狀細(xì)胞及黏多糖層。當(dāng)膀胱上皮屏障通透性增高時，鉀離子濃度上升會直接刺激膀胱逼尿肌，從而使逼尿肌發(fā)生不穩(wěn)定收縮。與此學(xué)說有關(guān)的研究包括膀胱黏膜上皮的神經(jīng)生長因子及P2X3受體、辣椒素受體TRPV1，有研究顯示這些受體與OAB有著密切關(guān)系[13]。

雌激素能影響膀胱壁黏多糖層。黏多糖層是膀胱的第一道保護(hù)層，其對膀胱上皮細(xì)胞起到很好的保護(hù)作用，為膀胱上皮細(xì)胞提供微環(huán)境。有研究提示，去卵巢大鼠膀胱壁黏多糖層厚度在受到感染后逐漸消失，而接受雌激素治療后膀胱壁黏多糖層能抵抗感染，從而維持膀胱上皮微環(huán)境的穩(wěn)定；另外，通過定量反轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)分析顯示，氨基多糖(GAG)合成受雌激素基礎(chǔ)水平的影響[14]。

1.2.4 神經(jīng)激肽 膀胱括約肌的傳導(dǎo)通路對于OAB的發(fā)生有重要的影響，而內(nèi)源性的速激肽，如物質(zhì)P、神經(jīng)激肽A和神經(jīng)激肽B均被證實是參與排尿中樞神經(jīng)系統(tǒng)的物質(zhì)，一項多中心的雙盲臨床隨機對照試驗證明，神經(jīng)激肽1拮抗劑和托特羅定有相似作用[15]，而雌激素具有調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)信號的作用[16]。

1.2.5 其他理論 絕經(jīng)會引起患者精神狀態(tài)的改變，尤其是能提高絕經(jīng)期患者抑郁的發(fā)生率[17]。長期的追蹤研究顯示，絕經(jīng)與抑郁癥的發(fā)生相關(guān)，絕經(jīng)后血管舒縮、激素的改變、睡眠及精神狀態(tài)的改變均會引起抑郁的發(fā)生[18]。而抑郁會引起下尿道綜合征(LUTS)的發(fā)生，OAB屬于LUTS中的一種癥狀，有證據(jù)顯示患者的精神狀態(tài)會增加LUTS的發(fā)生率，并且精神狀態(tài)的嚴(yán)重性與LUTS的嚴(yán)重性相關(guān)，同時抗抑郁治療會使LUTS癥狀緩解[19]。但迄今尚無直接證據(jù)證明絕經(jīng)通過該途徑與OAB相關(guān)。

2 OAB的治療進(jìn)展

OAB的治療方法主要包括藥物治療、行為治療和聯(lián)合治療。

2.1 藥物治療

2.1.1 M受體阻滯劑 M受體阻滯劑是OAB的首選藥物。傳統(tǒng)的理論認(rèn)為M受體阻滯劑選擇性作用于膀胱，阻斷乙酰膽堿與介導(dǎo)逼尿肌收縮的M受體結(jié)合，抑制逼尿肌不自主收縮，從而改善膀胱儲尿功能。但這并不能完全解釋M受體與OAB的關(guān)系，目前已知人體有5種M受體亞型(M1～M5)，其中M2和M3受體亞型主要在逼尿肌表達(dá)，盡管M3受體在膀胱中僅占20%，但其是目前已知的唯一直接參與膀胱收縮的重要受體。目前國內(nèi)常用的M受體阻滯劑主要有托特羅定和索利那新，托特羅定是膀胱組織高選擇性M受體阻滯劑，在儲尿期均衡阻斷膀胱M2、M3受體與乙酰膽堿的結(jié)合，解除尿頻、尿急、尿失禁等OAB癥狀[20]。

2.1.2 其他藥物治療 主要包括β腎上腺素受體興奮劑、α1腎上腺素受體阻滯劑、速激肽、鉀離子通道開放劑。這些藥物均處于研究中，有待于進(jìn)一步試驗證明[21]。

2.1.3 雌激素治療 尚未見到單純運用雌激素治療OAB的報道。局部使用雌激素聯(lián)合M受體阻滯劑可以收到很好的療效。張珂等[22]對88例確診的OAB患者進(jìn)行分組，將托特羅定與雌激素和單純使用托特羅定的治療結(jié)果對比，顯示陰道雌激素軟膏聯(lián)合M受體阻滯劑治療絕經(jīng)后婦女OAB較單純使用抗毒蕈堿藥物治療療效顯著。

2.2 行為治療 此療法包括膀胱訓(xùn)練、盆底肌訓(xùn)練、排尿中斷訓(xùn)練。廉偉[23]對24例OAB患者進(jìn)行行為干預(yù)結(jié)果顯示，單次尿量均較訓(xùn)練前增加，其中20例患者得到較為顯著改善。

2.3 聯(lián)合治療 包括藥物聯(lián)合治療、行為治療聯(lián)合藥物治療及針灸穴位治療聯(lián)合行為治療。聯(lián)合療法之間可能存在協(xié)同作用。Burgio等[24]通過對美國9個臨床中心307例患者的隨機對照臨床研究，提示行為治療聯(lián)合藥物治療對尿頻癥狀的改善作用明顯優(yōu)于單純藥物治療。危槧罡等[25]對62例OAB患者在常規(guī)治療及護(hù)理的基礎(chǔ)上，實施穴位按摩及艾灸聯(lián)合行為療法治療，分別于干預(yù)前及干預(yù)1、2、4周測定患者最大尿流率、平均尿流率、尿量3項指標(biāo)并記錄患者排尿次數(shù)、尿急癥狀評分以及生命質(zhì)量評估，結(jié)果發(fā)現(xiàn)2、4周時臨床癥狀及生活質(zhì)量得到顯著改善。

綜上所述，OAB是一種多因素導(dǎo)致的疾病，其發(fā)生、發(fā)展與絕經(jīng)存在密切關(guān)系。深入探討兩者之間的關(guān)系，將有利于OAB的預(yù)防和治療，提升中老年女性生活質(zhì)量。

來自本文更多的信息：

本文參考的文獻(xiàn)為近10年內(nèi)關(guān)于OAB研究的成果，參考文獻(xiàn)主要來源于PubMed、萬方及中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫。本文主要闡明了OAB與絕經(jīng)之間可能存在的機制，為進(jìn)一步研究兩者之間的關(guān)系提供了理論支持。

1 Wyman JF,Burgio KL,Newman DK.Practical aspects of lifestyle modifications and behavioural interventions in the treatment of overactive bladder and urgency urinary incontinence[J].International Journal of Clinical Practice,2009,63(8):1177-1191.

2 王馭良,許克新,胡浩,等.北京地區(qū)成年女性膀胱過度活動癥流行病學(xué)調(diào)查及對患者生活質(zhì)量的影響[J].中華泌尿外科雜志,2010,31(8):550-554.

3 Abrams P,Cardozo L,Fall M,et al.The standardisation of terminology of lower urinary tract function:report from the Standardisation Sub-committee of the International Continence Society[J].Neurourology and Uurodynamics,2002,21(2):167-178.

4 de Groat WC.A neurologic basis for the overactive bladder[J].Urology,1997,50(6A Suppl):36-52;discussion 53-56.

5 de Fraga R,Palma P,Dambros M,et al.Estrogen replacement avoids the decrease of bladder innervations in ovariectomized adult virgin rats:in vivo stereological study[J].International Urogynecology Journal,2009,20(5):591-595.

6 Turner WH,Brading AF.Smooth muscle of the bladder in the normal and the diseased state:pathophysiology,diagnosis and treatment[J].Pharmacol Ther,1997，75(2):77-110.

7 Morelli A,Squecco R,Failli P,et al.The vitamin D receptor agonist elocalcitol upregulates L-type calcium channel activity in human and rat bladder[J].American Journal of Physiology Cell Physiology,2008,294(5):C1206-1214.

8 Sui G,Fry CH,Malone-Lee J,et al.Aberrant Ca2+oscillations in smooth muscle cells from overactive human bladders[J].Cell Calcium,2009,45(5):456-464.

9 Smith P，Rhodes NP，Ke Y,et al.Upregulation of estrogen and androgen receptors modulate expression of FGF-2 and FGF-7 in human,cultured,prostatic stromal cells exposed to high concentrations of estradiol[J].Prostate Cancer Prostatic Dis,2002,5(2):105-110.

10 陳軍,周云曉,余燕嵐,等.性激素對卵巢切除后大鼠膀胱結(jié)構(gòu)和功能的作用[J].中華醫(yī)學(xué)雜志,2008,88(26):1851-1854.

11 李亞珍,楊欣,吳士良.雌激素對大鼠膀胱功能及Ⅰ,Ⅲ型膠原蛋白基因表達(dá)的影響[J].中華醫(yī)學(xué)雜志,2006,86(17):1210-1213.

12 饒婷,張孝斌,程帆,等.老年雌鼠膀胱功能障礙與雌激素及一氧化氮的關(guān)系[J].中華實驗外科雜志,2009,26(12):1752.

13 張愛建.膀胱黏膜上皮與膀胱過度活動癥關(guān)系的研究進(jìn)展[J].國際泌尿系統(tǒng)雜志,2012,32(5):662-665.

14 Anand M,Wang C,French J,et al.Estrogen affects the glycosaminoglycan layer of the murine bladder[J].Female Pelvic Medicine & Reconstructive Surgery,2012,18(3):148-152.

15 Frenkl TL,Zhu H，Reiss T，et al.A multicenter,double-blind,randomized,placebo controlled trial of a neurokinin-1 receptor antagonist for overactive bladder[J].J Urol,2010，184(2):616-622.

16 Etgen AM，Acosta-Martinez M.Participation of growth factor signal transduction pathways in estradiol facilitation of female reproductive behavior[J].Endocrinology,2003,144(9):3828-3235.

17 潘宋斌，萬琳，邵衛(wèi)，等.絕經(jīng)期女性腦梗死患者血清雌二醇及同型半胱氨酸的相關(guān)性分析[J].神經(jīng)損傷與功能重建, 2012, 7 (3):193-194.

18 Vivian-Taylor J,Hickey M.Menopause and depression:is there a link?[J].Maturitas,2014，79(2)：142-146.

19 Cortes E,Sahai A,Pontari M,et al.The psychology of LUTS:ICI-RS 2011[J].Neurourology and Urodynamics,2012,31(3):340-343.

20 Mansfield KJ.Role of fesoterodine in the treatment of overactive bladder[J].Open Access J Urol,2009,2：1-9.

21 宗德斌,鄧昕,趙積曄,等.膀胱過度活動癥的藥物治療研究進(jìn)展[J].中國醫(yī)師進(jìn)修雜志:綜合版,2010,33(23):76-78.

22 張珂,王艷芳.托特羅定聯(lián)合雌激素治療絕經(jīng)女性 OAB 的療效觀察[J].中國婦產(chǎn)科臨床雜志,2011,12(4):278-280.

23 廉偉.行為療法在女性膀胱過度活動癥患者護(hù)理中的應(yīng)用[J].臨床護(hù)理雜志，2009，8(5)：20-22.

24 Burgio KL,Kraus SR,Borello-France D,et al.The effects of drug and behavior therapy on urgency and voiding frequency[J].International Urogynecology Journal,2010,21(6):711-719.

25 危槧罡,程宛鈞.穴位按摩及艾灸聯(lián)合行為療法護(hù)理干預(yù)膀胱過度活動癥62例[J].福建中醫(yī)藥,2012,43(4):34-35.