王全偉 凡文博 王智昊 吳 揚

(吉林大學白求恩第一醫(yī)院心血管疾病診治中心,吉林 長春 130021)

交感神經(jīng)系統(tǒng)激活、血管內(nèi)皮功能異常、腎素-血管緊張素系統(tǒng)活性增高及某些細胞因子水平變化等參與心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展。文獻報道〔1,2〕，氧化應激(OS)參與心血管疾病發(fā)生、發(fā)展多種病理生理過程，引發(fā)動脈粥樣硬化、心力衰竭、高血壓、心肌損傷等多種心血管疾病。

1 OS

OS是指機體在遭受各種有害刺激時，體內(nèi)高活性分子活性自由基(FR)產(chǎn)生過多，氧化系統(tǒng)和抗氧化系統(tǒng)失衡，大量FR不斷聚積，從而導致組織損傷，引發(fā)各種疾病。OS的標志物包括活性氧自由基(ROS)如：陰離子(O2-)、羥自由基(OH)和過氧化氫(H2O2)等和活性氮自由基(RNS)，如：一氧化氮(NO)、二氧化氮(NO2)和過氧化亞硝酸鹽(ONOO-)等。細胞內(nèi)的ROS有多種來源，許多細胞內(nèi)的酶促成化學反應途徑均生成ROS。除線粒體呼吸鏈外，內(nèi)皮細胞一氧化氮合酶(eNOS)、黃嘌呤氧化酶、細胞色素P450氧化酶、NADPH氧化酶〔2〕、脂氧合酶和環(huán)氧化酶催化的反應均伴有ROS的產(chǎn)生〔3〕。肥胖基因(Ob基因)的表達物瘦素蛋白可以引起內(nèi)皮細胞增殖、內(nèi)皮功能紊亂等，從而引起OS，促進血小板聚集和血管平滑肌細胞遷移及增殖，參與動脈粥樣硬化(AS)的形成〔4〕。紫外線照射、電磁輻射、吸煙也可促進ROS形成，導致OS〔5〕。

2 機體內(nèi)ROS介導的生理功能

(1)ROS對轉(zhuǎn)錄因子的活化及調(diào)控基因表達的作用 ROS通過直接修飾轉(zhuǎn)錄因子，或?qū)Ψg后的轉(zhuǎn)錄因子磷酸化和去磷酸化，調(diào)節(jié)蛋白激酶活性，調(diào)控基因表達〔6〕。(2)ROS促細胞凋亡作用 OS通過線粒體、死亡受體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激等途徑介導細胞凋亡〔7〕，也可能通過激活絲裂原活化蛋白激酶通路、活化核轉(zhuǎn)錄因子(NF-κB)并誘導其表達、激活caspases等途徑誘導細胞凋亡。(3)ROS在促細胞生長信號轉(zhuǎn)導中的作用 ROS促進細胞增殖是通過多個位點對信號轉(zhuǎn)導系統(tǒng)進行調(diào)節(jié)的結(jié)果，如ROS可以活化磷脂酶而進一步調(diào)節(jié)下游的細胞信號，調(diào)節(jié)細胞的功能〔8〕；H2O2激活絲裂原激活蛋白激酶、酪氨酸激酶等，通過不同的通路對細胞功能進行調(diào)節(jié)〔9〕。ROS也可看作細胞內(nèi)第二信使，對細胞外各種不同的刺激在細胞內(nèi)產(chǎn)生協(xié)同或者聯(lián)合反應〔10〕。(4)參與免疫反應。 Hehner等〔11〕提出：在機體感染的初始反應階段，抗原沒有達到激活T細胞的水平，單憑抗原無法激活應答反應，ROS可通過自身的作用引起T細胞內(nèi)還原型谷胱苷肽/氧化型谷胱苷肽(GSH/GSSG)的比率發(fā)生改變，進而把先天免疫和獲得性免疫連接起來。同時在感染的初始反應階段，巨噬細胞等產(chǎn)生的ROS能夠影響免疫系統(tǒng)產(chǎn)生應答反應，破壞細菌的細胞膜或病毒的蛋白質(zhì)〔12〕。

3 OS與心血管疾病

3.1OS與AS OS在AS的發(fā)生、發(fā)展過程中扮演重要角色，其主要通過氧化作用,促進局部炎癥反應,誘導血管基因的改變等多方面參與AS的發(fā)生發(fā)展過程〔13～15〕。

在AS的發(fā)展進程中，低密度脂蛋白(LDL)的氧化修飾可導致脂質(zhì)過氧化(LPO)的發(fā)生，而LPO過程是一個產(chǎn)生FR和FR參與的鏈式翻譯，是ROS對機體造成的最大損害。生物膜上的許多不飽和脂肪酸對ROS的進攻非常敏感，一旦反應啟動，就會以鏈鎖反應方式進行下去，造成大量脂質(zhì)過氧化物的產(chǎn)生〔16〕。在代謝過程中，過氧化物被斷裂成大小不同的醛類分子，具有細胞毒性，破壞或改變生物膜的結(jié)構(gòu)，導致膜流動性下降、通透性改變、運輸功能紊亂等。動脈壁中的平滑肌細胞、內(nèi)皮細胞、單核巨噬細胞都具有氧化修飾LDL的功能，氧化的LDL(ox-LDL)與巨噬細胞上清道夫受體高度親和，趨化單核細胞至內(nèi)皮下間隙，促進平滑肌細胞增殖，巨噬細胞中膽固醇酯大量聚積，發(fā)生變性、壞死，形成泡沫細胞；誘導大量炎癥因子的生成，加速動脈硬化進程，且無負反饋機制。因此，ox-LDL是致AS的獨立危險因素，由于OS中ROS的蓄積而導致大量的LDL被氧化修飾成ox-LDL，進而加速AS。因此在冠心病心肌急性缺血、缺氧時，ROS等大量生成，心肌細胞膜遭到破壞，心肌細胞結(jié)構(gòu)及功能發(fā)生改變，進而加重了心肌缺血、缺氧損傷。

單核細胞黏附于血管內(nèi)皮是AS病變的起始事件，黏附分子如血管細胞黏附分子-1(VCAM-1)、單核細胞趨化蛋白-1(MCP-1)等在其中發(fā)揮關鍵作用。OS可以誘導多種血管基因表達的改變，包括VCAM-1基因，MCP-1基因等。而很多種氧化物前體可直接刺激血管內(nèi)皮細胞或平滑肌細胞，上調(diào)致動脈粥樣硬化基因的表達，促進單核細胞黏附及炎性分子釋放，加重局部炎癥反應。有文獻〔17〕報道，H2O2可誘導內(nèi)皮細胞間黏附分子-1(ICAM-1)蛋白及mRNA表達增加，而抗氧化劑對此有抑制作用。

AS在病變明顯顯現(xiàn)之前就會伴有內(nèi)皮細胞功能障礙，且程度隨病情發(fā)展逐漸加重。有文獻〔18〕報道，OS過程中產(chǎn)生大量的FR和H2O2，可直接損傷內(nèi)皮細胞，導致其功能障礙，甚至致壞死或凋亡，還能增加單核細胞及中性粒細胞對內(nèi)皮細胞的黏附性及活性，增強血小板聚集的敏感性，引發(fā)或加重AS。Kyaw等〔19〕報道：抗氧化劑對血管內(nèi)皮細胞具有保護作用，可一定程度地抑制由腫瘤壞死因子(TNF-α)誘導的血管內(nèi)皮細胞凋亡，達到預防和(或)改善AS的作用。有動物實驗模型〔20〕證明，在兔AS模型中，血管細胞NADPH氧化酶活性顯著升高，主動脈內(nèi)氧離子產(chǎn)生增加，給予抗氧化劑超氧化物化酶(SOD)或丙丁酚可逆轉(zhuǎn)上述變化。在大鼠動脈粥樣硬化模型中，用黃嘌呤氧化酶抑制劑可降低大鼠體內(nèi)ROS的生成，促進血管功能恢復。以上表明OS參與AS的發(fā)生、發(fā)展過程，是AS的促進因素，而抗氧化治療有助于防止和逆轉(zhuǎn)病變的形成。

3.2OS與心力衰竭(HF)及心肌細胞凋亡 HF是指由各種心臟疾病導致心功能不全而引起的一種綜合征，其發(fā)病機制涉及神經(jīng)體液機制、細胞因子、OS和心肌細胞凋亡等，以上各個因素之間又相互聯(lián)系和影響。HF的發(fā)生、發(fā)展過程中ROS的主要來源〔21〕：(1)缺血缺氧，心肌能量供應不足，ATP降解產(chǎn)物黃嘌呤、次黃嘌呤增多，而黃嘌呤最終代謝為尿酸的過程中產(chǎn)生大量ROS；(2)兒茶酚胺的大量分泌和自由化，促炎性細胞因子合成分泌增加或直接刺激內(nèi)皮細胞，導致NADH/NADPH 氧化系統(tǒng)激活，心肌細胞產(chǎn)生ROS；(3)HF時可伴有炎性反應，中性粒細胞被補體和白三烯激活后釋放ROS；(4)能量缺乏時，線粒體呼吸鏈系統(tǒng)酶活性降低，電子傳遞發(fā)生障礙，使利用氧經(jīng)四電子氧化還原為H2O的氧化磷酸化過程轉(zhuǎn)變?yōu)閱坞娮舆€原，從而產(chǎn)生ROS；(5)HF時不但有ROS的生成增多，還存在其清除減少，大量ROS在體內(nèi)積聚，加速OS，形成惡性循環(huán)。ROS可損傷心肌細胞膜和改變離子通道，造成心肌細胞損傷；可促進膠原合成，導致心肌纖維化，進而促進心室重構(gòu)；可引發(fā)和加重血管內(nèi)皮功能障礙，使內(nèi)皮細胞依賴的血管舒張作用減弱，血管阻力逐步增加，最終導致左心室負荷過重和HF進展，加劇心功能減退及循環(huán)功能障礙，參與心力衰竭形成發(fā)展的不良發(fā)展鏈條〔22〕。

此外，OS還參與心肌細胞的凋亡。細胞內(nèi)產(chǎn)生的ROS所引起的繼發(fā)性OS反應與心肌細胞凋亡的發(fā)生有密切聯(lián)系〔23〕。ROS通過多種機制影響細胞凋亡，包括直接遺傳毒性作用。ROS是細胞凋亡中的第二信使，細胞接受促凋亡信號后引起ROS升高，ROS可促進Ca2+內(nèi)流，上調(diào)促凋亡因子Bax的表達，破壞線粒體內(nèi)膜電勢，天冬氨酸特異的半胱氨酸酶的激活，導致細胞凋亡。

3.3OS與高血壓 原發(fā)性高血壓的發(fā)病機制目前還不完全清楚，但是大量的研究均發(fā)現(xiàn)OS在高血壓的發(fā)病機制和并發(fā)癥中具有重要的作用，Khullar等〔24〕報道：在原發(fā)性高血壓病人的循環(huán)血中OS標志物濃度明顯升高，內(nèi)源性抗氧化物質(zhì)明顯低于正常者，且程度與舒張壓呈負相關。有資料〔25〕表明，原發(fā)性高血壓、腎血管性高血壓和惡性高血壓、鹽敏感性高血壓、環(huán)胞素誘導的高血壓以及先兆子癇等患者機體內(nèi)均存在著不同程度的OS增強。

OS與高血壓的發(fā)生、發(fā)展可能存在互為因果的關系，即OS可以引起并維持高血壓，而高血壓可增加OS，前者的機制可能主要有：(1)過氧化物滅活血管擴張因子NO〔26〕，生成具有血管收縮作用的過氧化產(chǎn)物如F2-異前列腺素〔27〕；(2)耗竭NOS合成的重要輔因子四氫生物嘌呤(BH4)〔28〕，使NO生成減少，O2-生成增多，引起O2-/NO間的平衡進一步失衡，形成了內(nèi)皮功能損傷的惡性循環(huán)〔29〕；(3)損傷血管的結(jié)構(gòu)和功能，主要包括直接損傷血管內(nèi)皮細胞和血管平滑肌細胞，對內(nèi)皮細胞二十酸代謝的影響，改變氧化還原狀態(tài)，增加細胞內(nèi)鈣離子濃度而調(diào)節(jié)血管收縮；(4)增加內(nèi)皮細胞通透性；(5)刺激炎癥發(fā)生。因此，OS可促進了血管平滑肌細胞增殖和肥厚，導致膠原沉積，進而導致血管壁增厚和血管腔狹窄；可損傷內(nèi)皮細胞以及內(nèi)皮依賴性血管擴張，增加血管收縮性；可誘導血管內(nèi)皮通透性增加，進一步損傷血管內(nèi)皮功能，加重血管的損傷〔30〕。

高血壓引起ROS增加的機制目前研究比較少，主要集中在激活促氧化劑系統(tǒng)并產(chǎn)生ROS的刺激物。一些與高血壓相關的收縮血管活性因子如血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)、內(nèi)皮素、去甲腎上腺素以及血小板活性生長因子等在動物實驗中可以導致ROS的形成增加，而高血壓的機械壓力損傷血管內(nèi)皮和平滑肌細胞等也將在一定程度上激活這些細胞增加ROS生成，并導致高血壓的出現(xiàn)。文獻報道〔31〕，在高血壓模型中，血液以及脾臟中的白細胞能夠自發(fā)活化，產(chǎn)生大量的ROS，進而引發(fā)OS、炎癥反應以及心血管和腎臟的多種并發(fā)癥。以上顯示，ROS在高血壓發(fā)生、發(fā)展的病理生理過程中起著重要的作用。

3.4OS與心肌缺血再灌注損傷 正常心肌內(nèi)存在一定量的ROS，當組織缺血、缺氧時，ROS清除系統(tǒng)功能降低，生成系統(tǒng)活性增強。缺血后再灌注時，缺血區(qū)大量白細胞被活化，氧耗量迅速增加，O2經(jīng)白細胞還原型輔酶作用，產(chǎn)生O2-，O2-經(jīng)一系列化學反應，產(chǎn)生具有細胞毒性的OH和H2O2等。急性蓄積的ROS與心肌細胞磷脂膜上的不飽和脂肪酸作用，導致膜脂質(zhì)LPO，引發(fā)細胞膜、線粒體膜及肌質(zhì)網(wǎng)膜等結(jié)構(gòu)改變，導致其功能障礙。Burton〔32〕發(fā)現(xiàn)：機體內(nèi)抗氧化酶類，如SOD，GSH-Px及CAT可不同程度地縮小心肌梗死面積。

3.5OS與其他心血管疾病 OS與心肌肥厚密切相關，ROS通過介導細胞信號傳導，激活轉(zhuǎn)錄因子，調(diào)控DNA的表達，進而參與控制細胞生長。Nakagami等〔33〕用AngⅡ誘導新生鼠心肌細胞肥大，發(fā)現(xiàn)O2-可介導心肌細胞的肥厚反應。Shiomi等〔34〕發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)基因鼠GSH-Px的過表達可降低心肌肥厚的左心室重構(gòu)程度。說明抗氧化劑能防治或逆轉(zhuǎn)心肌肥厚的發(fā)生，同時也進一步說明ROS參與了心肌肥厚的發(fā)生和發(fā)展。

OS與某些心律失?？赡芤簿哂幸欢ǖ膬?nèi)在聯(lián)系，Pallandi等〔35〕報道，F(xiàn)R可引起靜息電位緩慢去極化(可逆性)，振幅降低和去極化Vmax的下降，使折返形成，閾電位接近膜電位，心肌細胞應激性增強，導致單個或一級細胞的潛在自動去極化傾向，最終導致細胞自律性增強。Manning等〔36〕發(fā)現(xiàn)FR抑制劑能降低心肌缺血大鼠模型室性心律失常的發(fā)生率。

4 抗氧化研究意義

OS作為心血管疾病的發(fā)病機制之一，與其他病理生理機制互相影響，直接或間接地參與了AS、HF、高血壓、心肌損傷、心律失常、心肌肥厚等心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展過程。尋找有效的抗氧化措施，減少ROS的產(chǎn)生，防治脂質(zhì)過氧化、減輕OS所產(chǎn)生的損傷等，能夠為心血管疾病提供更有針對性的防治方案。機體內(nèi)抗氧化系統(tǒng)：(1)抗氧化酶類系統(tǒng)，包括SOD，GSH-Px，CAT，是人體對抗FR的第一道防線，其可聯(lián)合機體內(nèi)某些礦物質(zhì)，利用氧化還原作用將過氧化物轉(zhuǎn)換為毒害較低或無害的物質(zhì)，并可以在過氧化物產(chǎn)生時，即刻發(fā)揮作用，如：SOD多與銅(Cu)和鋅(Zn)結(jié)合成CuZnSOD，可將毒性高的ROS轉(zhuǎn)換為毒性較低的H2O2和O2，GSH-Px可以繼續(xù)作用在H2O2上，使之轉(zhuǎn)變成完全無害的H2O和O2，CAT也可在鐵質(zhì)的輔助下將H2O2分解為H2O和O2。(2)非酶類抗氧化劑，包括谷胱甘肽、維生素E、維生素C、褪黑素、尿酸及膽紅素等，它們可發(fā)揮捕捉活性氧、抑制FR對組織細胞損傷的積極作用。

然而，在OS的作用機制及抗氧化治療的研究中，還存在一些尚未解決的問題：(1)在臨床研究中，ROS的檢測手段不夠普及，雖然現(xiàn)已有脈沖射解、順磁共振和自旋搜集等研究活性氧的方法技術，但這些技術所需要儀器價格昂貴，并且活性氧半衰期很短，體內(nèi)產(chǎn)生量少，因此需要尋找簡便、易行、可靠的活性氧檢測方法。(2)臨床實驗抗氧化劑的治療結(jié)果不令人滿意。(3)機體內(nèi)抗氧化酶類不能外源補充，常規(guī)抗氧化劑穩(wěn)定性不足，且不能大量補充，雖然目前一類新型的抗氧化劑，通過特異靶向定位于異常的氧化酶同系物發(fā)揮作用，如通過靶向特異性抑制NAD(P)H氧化酶來減弱心血管氧化應激已經(jīng)證明有效〔31〕，但無法大規(guī)模應用于臨床。

5 參考文獻

1Bassenge E,Schneider HT,Daiber A. Oxidative stress and cardiovascular diseases 〔J〕. Dtsch Med Wochenschr,2005;130(50):2904-9.

2Cai H,Harrison DG.Endothelial dysfunction in cardiovascular disease〔J〕. Circ Res,2000;87(10):840-3.

3Brandes RP,Kreuzer J. Vascular NADPH oxidases :molecular mechanisms of activation〔J〕. Cardiovasc Res,2005;65(1):16-27.

4Bouloumie A,Marumo T,Marumo T,etal. Leptin induces oxidative stress in human endothelial cells 〔J〕. FASEB J,1999;13(10):1231-8.

5Dietrich M,Block G,Hudes M,etal. Antioxidant supplementation decreases lipid peroxidation biomarker F(2)-isoprostanes in plasma of smokers〔J〕. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev,2002;11(1):7-13.

6任德成,杜冠華. ROS對蛋白激酶和基因表達調(diào)節(jié)作用的研究進展〔J〕. 中國藥理學通報,2003,19(5):489-92.

7廖永暉,湯 雨,千年松,等. 氧化應激與細胞凋亡〔J〕. 新鄉(xiāng)醫(yī)學院學報,2011;28(1):110-3.

8Ruiz-Gines JA,Lopez-Ongil S,GnzaLezbio M，etal. Reactive oxygen species induce proliferation of bouine aortic endothelial cells〔J〕. J Cardiovasc Pharmacol,2000;35(1):109-13.

9Lu MH,Roebuck KA. Oxidant stress and endothelial cell dysfunction 〔J〕. Am J Physiol Call Physiol,2001;280(4):719-41.

10Martindale JL,Holbrook NJ. Cellular response to oxidative stress: signaling for suicide and survival〔J〕. Cell Physiol,2002;192(1):1-15.

11Hehner SP,Breitkreutz R,Shubinsky G,etal. Enhancement of T cell receptor signaling by amild oxidative shiftin the intracellular thiolpool〔J〕. J Immunol,2000;165(8): 4319-28.

12Bogdan C,Rollinghoff M,Diefenbach A. Reactive oxygen and reactive nitrogen interm ediates in innate and specific immunity〔J〕. Curr Opin Immunol,2000;12(1):64-76.

13Antelava NA,Pachkooria KI,Kezeli TD,etal. Major pathogenic links of atherosclerosis 〔J〕. Georgian Med News,2005;128:72-9.

14Yokoyama M. Oxidative stress and atherosclerosis 〔J〕. Curr Opin Pharmacol,2004;4(2):110-5.

15Cathcart MK. Regulation of superoxide anion production by NADPH oxides in monocytes/ macrophages:contributions to atherosclerosis〔J〕. Arterioscler Thromb Vasc Biol,2004;24(1):23-8.

16Richter C. Biophysical consequences of lipid peroxidation in memvranes 〔J〕. Chem Phys Lipids,1987;44(2-4):175-89.

17張 健,魏欣冰,丁 華,等. 卡維地洛對過氧化氫致血管內(nèi)皮細胞氧化應激損傷的保護作用〔J〕. 中國藥理學通報,2006;22(5):620-4.

18陳槐卿,雷 松，陳友琴,等. 過氧化氫對內(nèi)皮細胞表面黏附分子表達的影響〔J〕. 華西醫(yī)科大學學報,2002;33(3):364-7.

19Kyaw M,Yoshizumi M,Tsuchiya K,etal. Atheroprotective effects of antioxidants through inhibition of mitogen-activated protein kinases〔J〕. Acta Pharmacol Sin,2004;25(8):977-85.

20林 燕,黃維義,李著華. 氧化應激致動脈粥樣硬化作用的研究進展〔J〕. 川北醫(yī)學院學報,2004;19(2):165-8.

21Saavedra WF,Paolocci N,St John ME,etal. Imbalance between xanthine oxidase and nitric oxide synthase signaling pathways underlies mechanoenergetic uncoupling in the failing heart〔J〕. Circ Res,2002;90(3):297-304.

22李紹龍,光雪峰,白文偉. 心力衰竭發(fā)病機制的研究〔J〕. 醫(yī)學綜述,2004;10(12):725-6.

23Das DK,Maulik N. Preconditioning potentiates redox signaling and converts death signal into survival signal〔J〕. Arch Biochem Biophys,2003;420(2):305-11.

24Khullar M,Relan V,Sherawat BS. Antioxidant activities and oxidative stress by products in human hypertension〔J〕. Hypertension,2004;43(2):7-8.

25Callera GE,Tostes RC,Yogi A,etal. Endothelin-1-induced oxidative stress in DOCA-salt hypertension involves NADPH-oxidase-independent mechanisms〔J〕. Clin Sci (Lond),2006;110(2):243-53.

26McIntyre M,Bohr DF,Dominiczak AF. Endothelial function in hypertension: the role of superoxide anion〔J〕. Hypertension,1999;34(4):539-45.

27Cracowski JL,Durand T,Bessard G. Isoprostanes as a biomarker of lipid peroxidation in humans: physiology,pharmacology and clinical implications〔J〕. Trends Phamacol Sci,2002;23(8):360-6.

28Vaziri ND,Ni Z,Oveisi F,etal. Effect of antioxidant therapy on blood pressure and NO synthase express ion in hypertensive rats〔J〕. Hypertension,2000;36(6):957-64.

29Kuzkaya N,Weissmann N,Harrison DG,etal. Interactions of peroxynitrite tetrahydrobiopterin,ascorbic acid,and thiols: implications for uncoupling endothelial nitric oxide synthase〔J〕. J Biol Chem,2003;278(25):22546-54.

30Puddu P,Puddu GM,Cravero E,etal. The molecular sources of reactive oxygen species in hypertension 〔J〕. Blood Press,2008;17(2):70-7.

31Cifuentes ME,Pagano PJ. Targeting reactive oxygen species in hypertension〔J〕. Curr Opin Nephrol Hypertens,2006;15(2):179-86.

32Burton KP. Superoxide dismutase enhances recovery following myocardial ischemia〔J〕. Am J Physiol,1985;248(5-2):637-43.

33Nakagami H,Takemoto M,Liao JK. NADPH oxidase derived superoxide anion mediates angiotensin Ⅱ induced cardiac hypertrophy〔J〕. J Mol Cell Cardiol,2003;35(7):851-9.

34Shiomi T,Tsutsui H,Matsusaka H,etal. Overexpression of glutathione peroxidase prevents left ventricular remodeling and failure after myocardial infarction in mice〔J〕. Circulation,2004;109(4):544-9.

35Pallandi RT，Perry MA，Campbell TJ. Proarrhythmic effects of an oxygen-derived free radical generating system on action potentials recorded from guinesa pig ventricular myocardium: A possible cause of reperfusion-induced arrhythmias 〔J〕. Circ Res,1987;61(1):50-4.

36Manning AS，Hearse DJ. Repegusion-induced arrhythmias:mechanisms and prevention〔J〕. J Mol Cell Cardiol,1984;16(8):497-518.