張秋子，沈燁渠，蔡海琪，張燦偉

普通肝素是成功進行血液透析最常用的抗凝藥物。2012年以來，我院血液凈化中心先后收治兩例肝素誘發(fā)血小板減少癥(HIT)患者，臨床表現(xiàn)及處理均有其特殊性，現(xiàn)報道如下。

1 病例簡介

病例1，女性，59歲，漢族。因“維持性血液透析2個月，伴血小板下降1月余，乏力頭暈3 d”于2012-04-16入住我院腎內(nèi)科。既往有糖尿病病史15年，高血壓病史6年。2011年1月無明顯誘因出現(xiàn)納差、浮腫、少尿到外院就診，經(jīng)相關(guān)檢查確診糖尿病腎病、慢性腎功能衰竭，于同年2月底因高鉀血癥外院行緊急血液透析，予標準肝素抗凝。于第3次透析后患者雙小腿脛骨前出現(xiàn)紫紅色點片狀皮疹，血小板計數(shù)呈進行性下降(由血透前的236×109/L下降至6×109/L)。曾予輸注血小板，一周后血小板上升至116×109/L，病情好轉(zhuǎn)而轉(zhuǎn)我院繼續(xù)治療。入院時患者訴對肝素“過敏”，透析前查血常規(guī)示：白細胞：8.3×109/L，中性粒細胞：78.1%，淋巴細胞：25.6%，紅細胞：2.98×1012/L，血紅蛋白：73 g/L，血小板計數(shù)：185×109/L，臨床考慮HIT可能。決定在嚴密觀察下改用低分子肝素為抗凝劑，血透過程見血流量漸漸下降，靜脈壺和透析器有血凝塊形成，血透3 h復查血小板下降為95×109/L。血清學檢查肝素-血小板第Ⅳ因子(H-PF4)抗體陽性，確診HIT。隨后改為無肝素透析，每20 min予0.9%氯化鈉溶液100 ml快速沖洗透析器，觀察患者的血液仍為高凝狀態(tài)，僅能維持3 h的血透，否則動、靜脈壺有血凝塊析出。改用阿加曲班(負荷量0.1 mg/kg，隨后輸注劑量為50 μg·kg-1·h-1)，未再出現(xiàn)血小板減少和(或)血栓形成等情況。

病例2，女性，55歲，漢族。因發(fā)現(xiàn)血清肌酐升高8年，維持性血液透析2個月，于2013-01-01由省人民醫(yī)院轉(zhuǎn)我院繼續(xù)治療。有風濕性心臟病史9年，高血壓史4年?；颊咴V在省人民醫(yī)院血液凈化中心誘導血透時診斷HIT。轉(zhuǎn)我院后行第1、2次血透時，僅在預沖時加入16 mg的普通肝素，血透過程均采用無肝素透析，即每20 min予0.9%氯化鈉溶液100 ml。觀察兩次透析前后血小板計數(shù)分別為195×109/L、82×109/L和89×109/L、45×109/L，且過程中可見透析器及動、靜脈壺有凝血塊形成，嚴重時必須更換血路才能繼續(xù)透析，提示即使在預充時少量應(yīng)用肝素均可誘發(fā)血小板減少。此后全程無肝素透析，患者僅能維持3 h左右的血透，且動靜脈壺有血凝塊析出，多次被迫提前結(jié)束血透。囑改用阿加曲班代替肝素抗凝，患者未再出現(xiàn)血小板減少。

2 討論

HIT指患者使用肝素后不久或在肝素抗凝治療過程中，由肝素誘發(fā)的血小板減少。肝素是臨床血液透析及心血管疾病治療最常用的抗凝藥，所有接受肝素治療的患者，不管接觸的劑量及途徑，都有可能發(fā)生HIT，若同時并有血栓形成，則稱為肝素誘發(fā)的血小板減少癥和血栓形成(HITT)。HIT常發(fā)生在給予治療量的肝素后(5%～15%)，應(yīng)用預防量的肝素HIT發(fā)生率較低，并且從牛肺中提取的肝素制劑比從豬小腸黏膜中提取的肝素更易發(fā)生HIT。HIT通常出現(xiàn)在使用肝素后3～15 d(平均10 d)，但曾使用過肝素的患者可在再次使用肝素后幾小時內(nèi)迅速發(fā)生，HIT一般在停用肝素后4～5 d緩解[1]。

HIT的發(fā)病機制是一種免疫介導反應(yīng)，導致HIT的主要抗原是H-PF4復合物。血小板第Ⅳ因子(PF4)是在血小板的α顆粒內(nèi)發(fā)現(xiàn)的，當血小板被激活脫顆粒后，PF4被釋放入血并可以和肝素結(jié)合，兩者結(jié)合后構(gòu)象發(fā)生改變而形成一種新的抗原，即H-PF4，后者刺激機體產(chǎn)生抗體(即H-PF4抗體，主要是IgG)，此抗體通過與血小板表面的FcyIIa受體結(jié)合而激活血小板并導致其促凝微顆粒(如血清素、組胺、血小板衍生生長因子及Ca2+)和更多的PF4釋放。一方面，此過程周而復始，凝血效應(yīng)擴大；另一方面，促凝微顆粒可促使凝血酶大量產(chǎn)生，并導致矛盾性血栓形成。此外，H-PF4抗體復合物可與單核細胞相互作用而導致組織因子釋放和血管內(nèi)皮細胞損傷，又增加了血栓形成的風險。且PF4本身還可以減弱肝素的抗凝作用而導致血液的高凝狀態(tài)[2]。

根據(jù)發(fā)病機制，HIT包括兩種類型：(1)I型：非免疫相關(guān)，又稱肝素相關(guān)的HIT，發(fā)生在初次使用普通肝素治療后的1～4 d。大劑量肝素引起血小板和纖維蛋白原結(jié)合而導致血小板減少，血小板計數(shù)一過性輕微減少，隨著繼續(xù)使用肝素，血小板計數(shù)逐漸上升，預后多數(shù)良好，無血栓或出血等后遺癥。(2)Ⅱ型：免疫相關(guān)性，其發(fā)病機制是一種免疫介導機制，分子量大于4 000 D的肝素與PF4形成H-PF4，后者與體內(nèi)肝素誘導的抗體結(jié)合，激活血小板，導致血小板聚集、血小板缺乏，凝血酶生成增加，嚴重者出現(xiàn)血栓形成。II型HIT多發(fā)生在肝素治療后3～15 d(平均10 d)，表現(xiàn)為明顯的血小板減少〔(30～55)×109/L〕，持續(xù)時間較長。一般無出血，發(fā)生血栓的概率高達30%～80%，可引起四肢血管閉塞、動靜脈血栓栓塞，亦稱為HITT[3]。

HIT發(fā)病的危險因素包括肝素的種類、應(yīng)用的時間、給藥途徑、病種和性別等。普通肝素和低分子肝素均可導致HIT發(fā)生，有資料顯示約17%接觸肝素的患者和約8%接觸低分子肝素的患者體內(nèi)會產(chǎn)生H-PF4抗體，說明分子量越小的肝素引起HIT發(fā)生的概率越低，即低分子肝素發(fā)生HIT的概率較普通肝素更低；肝素應(yīng)用時間與HIT發(fā)生率的關(guān)系為：4～10 d>11～14 d>1～4 d；靜脈應(yīng)用肝素比皮下注射發(fā)生HIT的風險高；外科術(shù)后患者發(fā)生HIT的風險 >內(nèi)科患者 >妊娠婦女；女性發(fā)生HIT的風險大于男性；病情重(如腫瘤或敗血癥)和高齡患者發(fā)生HIT的風險高；黑人比白人發(fā)生HIT的比例高[2]。

HIT主要臨床表現(xiàn)是血小板減少及因凝血酶產(chǎn)生過多并發(fā)的血栓栓塞癥，嚴重出血的并發(fā)癥很少發(fā)生。部分患者會出現(xiàn)肝素注射部位的皮膚損傷，可以是壞死性的，也可僅表現(xiàn)為紅斑。如患者體內(nèi)已存在HIT相關(guān)抗體，則重復靜脈應(yīng)用肝素后可出現(xiàn)急性系統(tǒng)性反應(yīng)，如發(fā)熱、寒戰(zhàn)、頭痛、腹瀉、心動過速、高血壓、呼吸急促、呼吸循環(huán)驟停等類似急性肺栓塞的癥狀。腹痛或上腹痛等癥狀可見于伴腎上腺壞死的HIT患者，嚴重時可導致腎上腺危象而死亡。

透析患者診斷HIT通?；谑褂酶嗡氐牟∈?、臨床表現(xiàn)，透析前后監(jiān)測血小板計數(shù)減少，停用肝素后4～5 d血小板回升，除外其他原因?qū)е碌难“鍦p少癥可建立臨床診斷。有條件的單位血清學檢查H-PF4抗體陽性有助于明確診斷，值得指出的是H-PF4抗體檢查的靈感度雖高，但是缺乏特異性，所以應(yīng)仔細分析。HIT的鑒別診斷主要與其他血小板減少的臨床情況相鑒別,包括假性血小板減少、特發(fā)性血小板生成減少癥、血小板破壞增加等，一般通過病史、臨床表現(xiàn)及相關(guān)檢查可與之鑒別。

HIT的治療方案包括停用肝素、評估可能合并的血栓栓塞性疾病、改用其他藥物替代肝素行抗凝治療。臨床高度懷疑HIT應(yīng)立即停用肝素，否則約有高達50%的患者會出現(xiàn)新的血栓事件，在停用肝素后1周內(nèi)發(fā)生血栓栓塞性疾病的風險也會升高。停用肝素應(yīng)包括停止肝素預沖或沖洗，拔除肝素覆蓋的透析導管，本文例2就是僅在透析前預充使用小劑量肝素而誘發(fā)明顯的血小板減少，值得臨床醫(yī)師注意。HIT的治療原則是通過抑制血小板聚集并使用直接凝血酶抑制劑以減低血栓形成的風險，鑒于凝血酶生成過多在HIT發(fā)病機制中扮演重要的角色，只有直接凝血酶抑制劑及類肝素可用于治療HIT，前者抑制凝血酶的活性，后者抑制凝血酶的形成[2]。

目前HIT患者替代肝素抗凝治療的藥物有來匹盧定(一種水蛭素的重組物)和阿加曲班，兩者均是選擇性的凝血酶抑制劑，已被美國食品和藥物管理局批準用于治療HIT。阿加曲班是L-精氨酸的小分子衍生物，不僅可以抑制循環(huán)血液中的凝血酶，也可以抑制與凝血塊結(jié)合的凝血酶，從而抑制凝血塊的增大，T1/2為40 min，停藥后抗凝作用很快逆轉(zhuǎn)，臨床應(yīng)用效果滿意，唯價格昂貴，難以普及使用。阿加曲班通過肝臟排泄，可安全應(yīng)用于腎功能衰竭患者，其抗凝劑量為1～2 μg·kg-1·min-1。

使用低分子肝素可降低發(fā)生HIT的風險，但不能用于HIT的抗凝治療，因為它與普通肝素誘導產(chǎn)生的抗體存在交叉反應(yīng)。部分HIT患者使用低分子肝素抗凝，但血小板減少癥可能持續(xù)存在，如本文例1，改用阿加曲班后血小板減少即不復存在。華法林因有一過性的促凝作用，可能會增加血栓形成的風險，故不宜用于HIT早期的抗凝治療，只有使用在凝血酶抑制劑治療后血小板計數(shù)大于100×109/L時才考慮使用。另外值得一提的是HIT患者禁止輸注血小板，因其同樣會增加形成血栓的危險。

預防HIT重要的一點是縮短肝素使用的時間，肝素治療期間每1～2 d檢測一次血小板計數(shù)非常必要，可以早期診斷HIT。若透析患者使用肝素后3～15 d血小板計數(shù)開始下降，尤其是再次使用肝素時血小板計數(shù)較基礎(chǔ)水平下降超過50%，甚至出現(xiàn)透析器或動靜脈壺血栓者，應(yīng)高度懷疑HIT。肝素抗凝時出現(xiàn)無法解釋的快速耐受性或耐藥性，或停藥后血小板計數(shù)能夠恢復，均提示可能存在HIT。臨床醫(yī)生對本病要高度警惕，早診斷，早治療，停用肝素是控制HIT的最基本措施，阿加曲班可作為此類患者血透抗凝時首選的替代藥物。

1 Frederic S Bongard，Darryl Y Sue，Janine RE Vintch.邱海波譯.現(xiàn)代重癥監(jiān)護診斷與治療[M].北京:人民衛(wèi)生出版社，2011：854-857.

2 申玉靜，楊躍進.肝素誘導的血小板減少癥診斷與治療[J].中華心血管病雜志，2009，(4)：381-384.

3 Luca M.Bigatello，Rae M.Allain，Dean Hess，et al.杜斌譯.麻省總醫(yī)院危重病醫(yī)學手冊[M].北京:人民衛(wèi)生出版社，2009：198-204.