李海娜，蘭 超

百草枯又名克無蹤，是目前使用較多的有機(jī)雜環(huán)類接觸性除草劑，對(duì)人畜均有非常強(qiáng)的毒性，人口服致死量為20 mg/kg[1]，其急性中毒死亡率為50%～80%[2]。同時(shí)，百草枯在人體局部可產(chǎn)生明顯的腐蝕與刺激作用，可經(jīng)皮膚接觸、呼吸道吸入等途徑造成急性中毒，百草枯的口服吸收率為5%～15%,經(jīng)人體吸收后，基本不與血漿蛋白結(jié)合，短時(shí)間(通常為2 h)內(nèi)即可達(dá)到藥學(xué)峰值[3]。百草枯中毒可導(dǎo)致肺、肝、腎、腦等多臟器損害，進(jìn)入體內(nèi)的百草枯多數(shù)被肺組織細(xì)胞所攝取并蓄積于肺部。有研究顯示，百草枯在肺內(nèi)的聚集主要與肺內(nèi)聚胺類物質(zhì)攝取系統(tǒng)有關(guān)[4]。Dinis-Oliveira等[5]研究發(fā)現(xiàn)，急性百草枯中毒患者肺組織中百草枯濃度為血漿中的6～10倍，國內(nèi)有關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道甚至高達(dá)10～90倍[6]。對(duì)于急性百草枯中毒目前尚無特效解毒藥，其病死率高達(dá)60.0%～81.6%[7]。

1 百草枯中毒肺損傷的機(jī)制

肺臟為百草枯中毒損害的主要靶器官，其損害主要表現(xiàn)為早期的急性肺泡炎、肺水腫及后期迅速發(fā)展的肺纖維化[8]。目前對(duì)于百草枯中毒肺損傷機(jī)制的研究尚未完善，主要與以下幾種機(jī)制有關(guān)。

1.1 氧化損傷 百草枯中毒后機(jī)體會(huì)產(chǎn)生大量的活性氧自由基，如羥自由基。研究發(fā)現(xiàn)，引起組織細(xì)胞尤其是肺組織細(xì)胞氧化性損傷和肺部病理學(xué)改變，進(jìn)而導(dǎo)致肺出血和肺間質(zhì)纖維化的病因源于人體脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，而引起該氧化反應(yīng)的機(jī)制為百草枯作為電子受體，在其進(jìn)入人體與還原型輔酶Ⅱ(NADPH)發(fā)生還原反應(yīng)后形成自由基，再與分子氧反應(yīng)生成超氧陰離子和聯(lián)吡啶陽離子，前者歧化形成過氧化氫，隨后在Fe2+作用下形成類似氫氧根的高活性自由基[9]。此外，細(xì)胞NADPH的氧化作用、脂質(zhì)過氧化作用等均可導(dǎo)致肺損傷[10]。狄敏等[11]研究發(fā)現(xiàn)，給予急性百草枯中毒大鼠烏司他丁后，大鼠的氧化應(yīng)激反應(yīng)減弱，病理檢查發(fā)現(xiàn)肺組織的損傷程度減輕；Dinis-Oliveira等[12]使用水楊酸鈉治療百草枯中毒大鼠，發(fā)現(xiàn)水楊酸鈉可減輕百草枯誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激，從而減輕肺損傷。以上研究均說明百草枯導(dǎo)致的肺損傷與氧化應(yīng)激有關(guān)。

1.2 炎性因子 引起百草枯中毒肺損傷的炎性因子很多，有代表性的為：與肺損傷和肺間質(zhì)纖維化密切相關(guān)的核因子-κB(NF-κB)?；罨蟮腘F-κB基因可促使宿主細(xì)胞因子的基因轉(zhuǎn)錄增加，并激活其他細(xì)胞合成IL-6、IL-8等因子，放大炎性反應(yīng)，加重肺損傷程度；隋宏等[13]研究發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)化生長因子-β1、血小板源性生長因子、胰島素樣生長因子-1等均與急性百草枯中毒肺損傷相關(guān)。Whitehead等[14]利用大鼠進(jìn)行實(shí)驗(yàn)顯示，百草枯中毒大鼠的肺組織和支氣管肺泡灌洗液中腫瘤壞死因子α、干擾素γ、單核細(xì)胞炎性因子-2水平均較正常大鼠高。

1.3 其他 曹鈺等[15]研究發(fā)現(xiàn)，百草枯中毒時(shí)可出現(xiàn)細(xì)胞內(nèi)鈣超載，從而加速三磷腺苷(ATP)的分解，抑制其合成。細(xì)胞在ATP缺乏時(shí)，更多的鈣離子會(huì)被細(xì)胞攝取，細(xì)胞內(nèi)鈣離子增加會(huì)進(jìn)一步抑制ATP合成。此外，細(xì)胞內(nèi)鈣超載可使黃嘌呤氧化酶水平增加，促使蛋白酶激活，增加細(xì)胞膜通透性，使細(xì)胞骨架遭到破壞，細(xì)胞內(nèi)的鈣離子含量進(jìn)一步增加，促進(jìn)氧自由基的生成。細(xì)胞中過多的鈣通過磷酸化反應(yīng)，最終沉積于線粒體內(nèi)，影響線粒體的結(jié)構(gòu)及功能。陳月云等[16]研究發(fā)現(xiàn)，血漿內(nèi)皮素(ET)可能參與了百草枯中毒的發(fā)病過程，并與其損傷程度密切相關(guān)。

2 激素對(duì)急性百草枯中毒肺損傷治療作用的研究

氧化抗氧化失衡、脂質(zhì)過氧化、炎性因子的激活等構(gòu)成了急性百草枯中毒肺損傷的主要機(jī)制，為減輕其引起的肺損傷程度，除了利用導(dǎo)瀉、洗胃、口服吸附劑、血液灌流[17]等措施來減少毒物的吸收外，還可采用激素療法以達(dá)到抗感染的目的。

目前國內(nèi)外許多學(xué)者在激素對(duì)急性百草枯中毒肺損傷的治療作用方面進(jìn)行了大量實(shí)驗(yàn)研究，且成果顯著。Rocco等[18]通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，采用劑量為10 mg/kg的百草枯行動(dòng)物腹腔注射后1 d，在光鏡下觀察到顯著的肺泡結(jié)構(gòu)重塑，以及Ⅰ、Ⅱ型膠原肽增加，應(yīng)用糖皮質(zhì)激素后發(fā)現(xiàn)膠原纖維的沉積減少，光鏡及電鏡下觀察到肺組織損傷減輕。Dinis-Oliveira等[19]在Wistar大鼠百草枯染毒2 h后，采用地塞米松進(jìn)行處理，通過與對(duì)照組比較發(fā)現(xiàn)，百草枯在肺臟的聚集濃度下降了40%，排出的尿液和糞便中百草枯含量增加，作者認(rèn)為地塞米松可誘導(dǎo)P蛋白合成，新合成的P蛋白最終嵌入細(xì)胞膜，將百草枯從細(xì)胞內(nèi)泵出細(xì)胞外，進(jìn)而降低了肺臟P蛋白的聚集濃度，減輕其毒性作用。馬玉騰等[20]利用大鼠進(jìn)行實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，激素可以穩(wěn)定溶酶體膜，保護(hù)肺泡U型細(xì)胞分泌表面活性物質(zhì)，促進(jìn)肺間質(zhì)液體吸收，抑制后期肺纖維化。上述實(shí)驗(yàn)研究均證明了激素對(duì)急性百草枯中毒肺損傷的有效治療作用。

3 激素種類的選擇

臨床治療急性百草枯中毒肺損傷常用的激素主要為甲潑尼龍和地塞米松。甲潑尼龍、地塞米松具有強(qiáng)力抗感染及免疫抑制作用。此類藥物能透過細(xì)胞膜，并與細(xì)胞內(nèi)的特殊受體結(jié)合。此結(jié)合體進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)，與DNA結(jié)合，并啟動(dòng)mRNA的轉(zhuǎn)譯，進(jìn)而合成多種酶蛋白。糖皮質(zhì)激素主要依靠上述合成酶來發(fā)揮作用，即減少具有免疫活性作用的細(xì)胞數(shù)目，減少血管擴(kuò)張，穩(wěn)定溶酶體膜，抑制吞噬作用，減少前列腺素及相關(guān)物質(zhì)的生成。

在不同種類激素對(duì)急性百草枯中毒肺損傷的療效對(duì)比方面，一些學(xué)者進(jìn)行了相關(guān)研究。陳文清[21]進(jìn)行的一項(xiàng)臨床隨機(jī)對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，甲潑尼龍治療急性百草枯中毒的效果優(yōu)于地塞米松，早期應(yīng)用甲潑尼龍可有效緩解病情，降低病死率。楊從榮等[22]研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)采用地塞米松治療急性百草枯中毒的效果欠佳時(shí)，換用等效劑量的甲潑尼龍(0.75 mg地塞米松相當(dāng)于4 mg甲潑尼龍)治療效果明顯。有學(xué)者指出，甲潑尼龍起效快，且極易由消化道吸收，其本身以活性形式存在，無需經(jīng)肝臟轉(zhuǎn)化即可發(fā)揮藥理作用，而地塞米松需經(jīng)肝臟代謝才能發(fā)揮作用，起效相對(duì)較慢[23]。在眾多的糖皮質(zhì)激素中，甲潑尼龍與激素受體的親和力最強(qiáng)，是地塞米松的2倍，是潑尼松的23倍，而且其水鈉潴留的鹽皮質(zhì)樣作用較弱，對(duì)下丘腦-垂體-腎上腺軸的抑制作用也較弱。

4 激素劑量的選擇

在治療急性百草枯中毒的臨床工作中，關(guān)于激素劑量的選擇一直存有爭論。眾所周知，激素的使用往往不可避免地帶來很多不良反應(yīng)，例如誘發(fā)或加重感染，出現(xiàn)心血管系統(tǒng)和消化系統(tǒng)并發(fā)癥，誘發(fā)白內(nèi)障和青光眼，引起神經(jīng)和精神異常、骨質(zhì)疏松及椎體壓迫性骨折等。此外，長期使用大量糖皮質(zhì)激素還可引起一系列的生理功能紊亂[24]。由此可見，如何正確選擇激素的劑量具有重要的臨床意義 。

Uhl等[25]將糖皮質(zhì)激素的劑量按體質(zhì)量應(yīng)用進(jìn)行分類，其中，高劑量為30.0 mg/d<潑尼松龍≤100.0 mg/d，一般劑量為7.5 mg/d<潑尼松龍≤30.0 mg/d，低劑量相當(dāng)于潑尼松龍7.5 mg/d。趙文鵬[26]根據(jù)相關(guān)研究結(jié)果[25]得出同種類糖皮質(zhì)激素之間的等效劑量換算關(guān)系(0.75 mg地塞米松=5 mg潑尼松龍=4 mg甲潑尼龍=20 mg氫化可的松)，利用Wistar大鼠進(jìn)行急性百草枯中毒肺損傷的干預(yù)研究(實(shí)驗(yàn)組大鼠在中毒2 h后分別進(jìn)行腹腔注射甲潑尼龍5、15、30 mg/kg，1次/d)，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，甲潑尼龍30 mg/kg對(duì)急性百草枯中毒早期肺損傷的干預(yù)效果較好。王隆閣[27]研究了甲潑尼龍對(duì)神經(jīng)源性肺水腫大鼠肺組織水通道蛋白1表達(dá)的影響，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，隨著甲潑尼龍劑量的增加，水通道蛋白1表達(dá)增加，肺水腫的程度減輕 (此實(shí)驗(yàn)中甲潑尼龍的劑量分別為10、20、30 mg/kg)。

目前關(guān)于急性百草枯中毒肺損傷激素劑量的選擇尚無定論，因此，對(duì)于如何選用合適劑量的糖皮質(zhì)激素來減輕肺損傷，仍需進(jìn)行更多的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床研究。

5 聯(lián)合用藥的選擇

一些學(xué)者對(duì)激素聯(lián)合其他藥物治療急性百草枯中毒肺損傷進(jìn)行了研究。其中，Afzali等[28]通過一組對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，治療組(在傳統(tǒng)組治療方法的基礎(chǔ)上加用環(huán)磷酰胺及甲潑尼龍)患者病死率較傳統(tǒng)組低48.5%，故認(rèn)為環(huán)磷酰胺聯(lián)合激素沖擊治療可以防止呼吸衰竭并降低中度百草枯中毒患者的病死率。孫樹印等[29]對(duì)比分析了甲潑尼龍和烏司他丁治療急性百草枯中毒肺損傷的臨床療效(實(shí)驗(yàn)組甲潑尼龍500 mg，連用7 d，之后減量至250 mg，繼續(xù)連用5 d；烏司他丁300 000 U，連用10 d)。該研究結(jié)果顯示，甲潑尼龍聯(lián)合烏司他丁組低氧血癥、Ⅰ型呼吸衰竭、急性呼吸窘迫綜合征的發(fā)生率及行機(jī)械通氣率均低于對(duì)照組，故認(rèn)為甲潑尼龍聯(lián)合烏司他丁可降低急性百草枯中毒肺損傷患者的病死率。王英等[30]利用Wistar大鼠進(jìn)行激素聯(lián)合血必凈注射液治療急性百草枯中毒早期肺損傷的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，結(jié)果顯示實(shí)驗(yàn)組(激素聯(lián)合血必凈注射液組)肺組織損傷程度較輕，炎性因子IL-6水平在各時(shí)間點(diǎn)均低于對(duì)照組。

近年來，國內(nèi)外有關(guān)鹽酸氨溴索對(duì)肺損傷保護(hù)作用的實(shí)驗(yàn)研究越來越多。Seifart等[31]研究發(fā)現(xiàn)，氨溴索具有抗氧化及促進(jìn)肺表面活性物質(zhì)生成的作用。馬玉騰等[20]研究表明，鹽酸氨溴索能夠促進(jìn)肺表面活性蛋白-A的合成與分泌，對(duì)減輕百草枯中毒所致急性肺損傷具有一定作用。由于鹽酸氨溴索既可促進(jìn)肺表面活性物質(zhì)的合成與分泌，又可減少肺損傷時(shí)自由基的量，故將激素與鹽酸氨溴索聯(lián)合治療急性百草枯中毒肺損傷可能成為未來研究的一個(gè)方向。最近的一項(xiàng)動(dòng)物研究顯示血液灌流可以減少百草枯在兔體內(nèi)的蓄積[32]。另外，有研究報(bào)道血液灌流聯(lián)合血液透析治療百草枯中毒的效果更好，不僅能清除血漿中毒物，防止對(duì)重要臟器的損傷，還能有效防治多臟器功能衰竭，降低病死率[33]。那么，血液灌流和血液透析聯(lián)合激素治療百草枯中毒肺損傷的療效如何?值得今后進(jìn)一步探討。此外，國外有研究發(fā)現(xiàn)，依達(dá)拉奉對(duì)腦以外臟器的抗氧自由基損傷作用顯著[34]；國內(nèi)莊福聚等[35]研究發(fā)現(xiàn)，依達(dá)拉奉可降低急性百草枯中毒患者的病死率，那么，依達(dá)拉奉聯(lián)合激素治療百草枯的效果如何也是一個(gè)值得關(guān)注的問題。

綜上所述，關(guān)于激素及其與其他藥物聯(lián)合治療百草枯中毒肺損傷的研究和療效報(bào)道較多，但由于觀察例數(shù)不多，對(duì)照較少，缺乏前瞻性研究，再加上患者中毒劑量不同、就診時(shí)間早晚不同、肺損傷的輕重不一等因素影響，使得治療劑量、治療時(shí)間無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，有待進(jìn)一步研究與探討。

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