袁 紅，劉惠亮，陳金宏，張振文，沈 權(quán)，任素梅 綜述 鄭靜晨 審校

目前對于PTSD早期發(fā)病機(jī)制和疾病預(yù)防的研究較少且緩慢，并且對于PTSD預(yù)防的研究存在很多的爭議。本文從PTSD的神經(jīng)內(nèi)分泌學(xué)、神經(jīng)免疫改變進(jìn)行了文獻(xiàn)回顧并加以綜述。

1 PTSD神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的反應(yīng)

神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)在維持機(jī)體內(nèi)穩(wěn)態(tài)和機(jī)體適應(yīng)環(huán)境兩方面起著重要作用，并參與應(yīng)激反應(yīng)。神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)主要包括下丘腦、垂體及相應(yīng)的靶腺。下丘腦作用于垂體，垂體釋放相應(yīng)的促激素，然后促激素作用于外周的腺體從而分泌相應(yīng)的激素。應(yīng)激事件作用于機(jī)體時，下丘腦-垂體軸系統(tǒng)及其分泌的相關(guān)激素參與應(yīng)激反應(yīng)，并成為應(yīng)激反應(yīng)的關(guān)鍵。

1.1 下丘腦-垂體-腎上腺軸 有關(guān)PTSD的神經(jīng)內(nèi)分泌研究主要集中在下丘腦-垂體-腎上腺(Hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA)軸。HPA軸是神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的樞紐，應(yīng)激反應(yīng)的中樞效應(yīng)主要發(fā)生在此軸，其功能結(jié)構(gòu)是個經(jīng)典的神經(jīng)內(nèi)分泌環(huán)。HPA軸激活的關(guān)鍵是促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(CRH)的分泌。當(dāng)應(yīng)激信號傳至室旁核(PVN)處后，CRH神經(jīng)元將神經(jīng)信號轉(zhuǎn)換為激素信號，使CRH分泌增多，CRH經(jīng)軸突或垂體門脈系統(tǒng)入垂體前葉，使促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)及其相關(guān)肽共同前體的基因表達(dá)及轉(zhuǎn)錄加強(qiáng)，從而使ACTH分泌增加。然后ACTH與腎上腺皮質(zhì)的相應(yīng)受體結(jié)合，使之分泌大量類固醇激素，主要是糖皮質(zhì)激素(GC)，從而在應(yīng)激中發(fā)揮重要作用。GC通過和糖皮質(zhì)激素受體(GR)及鹽皮質(zhì)激素受體(MR)結(jié)合對HPA軸進(jìn)行負(fù)反饋，調(diào)節(jié)海馬、下丘腦PVN神經(jīng)元以及ACTH分泌。持續(xù)的糖皮質(zhì)激素暴露對大鼠海馬神經(jīng)元產(chǎn)生不利的影響，包括樹突分支減少，樹突棘損失和神經(jīng)形成的損傷，盡管后者是有爭議的［1］。

雖然急性應(yīng)激能夠激活HPA軸，但在初步研究中發(fā)現(xiàn)，患有PTSD的退伍軍人與健康對照組和其他診斷組的對比，血液和尿液中皮質(zhì)醇COR濃度有所下降。在對患有創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙的大屠殺的幸存者、難民和受虐者的研究中也發(fā)現(xiàn)類似結(jié)果［2］。應(yīng)激事件的時間、類型，癥狀類型，合并癥，人格，遺傳傾向的不同及其他因素，可能會導(dǎo)致這種不一致［3］。使用低劑量地塞米松抑制試驗和美替拉酮試驗(這兩種藥物通過改變應(yīng)激激素的有效性對HPA軸做出負(fù)反饋)研究發(fā)現(xiàn)，PTSD患者的HPA軸對GC負(fù)反饋的敏感性提高。增加GR結(jié)合和功能的調(diào)查結(jié)果支持PTSD患者的HPA軸負(fù)反饋敏感性增加的假設(shè)［2］。PTSD患者的ACTH對CRF的刺激反應(yīng)遲鈍，這一證據(jù)支持了PTSD涉及了下丘腦CRF活動水平升高及垂體CRF受體相應(yīng)的下行調(diào)節(jié)的假說［3］。此外，海馬體積減少(主要是抑制HPA軸的大腦區(qū)域)是PTSD的一個重要特征［4］。通過以上可知，PTSD特定的神經(jīng)內(nèi)分泌反應(yīng)說明了HPA軸對刺激的敏感性。這種神經(jīng)內(nèi)分泌模式能夠區(qū)分PTSD和抑郁癥［2］。

在一些研究中證實，當(dāng)人類直接暴露于心理創(chuàng)傷后給予氫化可的松，能有效地防止PTSD發(fā)生［5］。事實上，皮質(zhì)醇的可用性降低，致使其在中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)的調(diào)節(jié)作用缺乏，從而導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)(對應(yīng)激反應(yīng)和恐懼處理的持續(xù)激活［2］。GC進(jìn)一步干預(yù)對創(chuàng)傷性記憶的重現(xiàn)，從而可以防止或減少PTSD的癥狀［5，6］。

1.2 下丘腦-垂體-甲狀腺軸 甲狀腺激素是內(nèi)分泌系統(tǒng)的一個重要激素，它在維持機(jī)體穩(wěn)態(tài)和生長發(fā)育中起到了重要作用，同時參與了機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)，對維持人體身心的健康有顯著的作用。正常的下丘腦-垂體-甲狀腺(Hypothalamus-pituitary-thyroid，HPT)軸有著精密的調(diào)節(jié)機(jī)制以此維持血中甲狀腺激素水平的穩(wěn)定。它主要通過PVN進(jìn)行調(diào)節(jié)，PVN中含有能夠分泌促甲狀腺激素釋放激素(TRH)的神經(jīng)元，TRH通過調(diào)節(jié)促甲狀腺激素(TSH)維持血中T4和T3的正常。當(dāng)循環(huán)血中T3、T4的濃度下降到一定程度，PVN中分泌TRH的神經(jīng)元會分泌TRH進(jìn)入垂體門脈毛細(xì)血管叢，從而促使垂體TSH的分泌，最終血中甲狀腺激素水平恢復(fù)正常。有學(xué)者對PTSD患者進(jìn)行甲狀腺功能檢測發(fā)現(xiàn)患者有HPT軸的活動增強(qiáng)，這些異常與抑郁癥恰恰相反［7，8］。雖然抑郁癥患者表現(xiàn)出TSH對TRH的反應(yīng)遲鈍，而PTSD患者表現(xiàn)出對TRH反應(yīng)的增強(qiáng)。對與戰(zhàn)斗有關(guān)的PTSD患者研究發(fā)現(xiàn)，其體內(nèi)T4和T3的含量升高，而游離甲狀腺素(FT4)、TSH和甲狀腺素結(jié)合球蛋白(TBG)的含量沒有升高，這一研究支持了與長期的戰(zhàn)斗有關(guān)的PTSD患者的甲狀腺系統(tǒng)有過改變的觀點［8］。有研究發(fā)現(xiàn)T3及游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)和PTSD的癥狀有著顯著的正相關(guān)關(guān)系。在軍事生存訓(xùn)練的健康受試者的激素研究發(fā)現(xiàn)T4、T3、FT4和 FT3的含量減少，而TSH 含量增加［7］。也有研究指出丙基肽鏈內(nèi)切酶參與TRH的分解，并能在 PTSD 發(fā)揮作用［8］。

1.3 下丘腦-垂體-性腺軸 對于下丘腦-垂體-性腺(Hypothalamic Pituitary Gonad，HPG)軸與PTSD的研究主要集中在性腺分泌的各種激素。

睪酮水平被認(rèn)為可以影響各種行為，如自我認(rèn)知、人際交往方式及對壓力和威脅的反應(yīng)。激素已多次被證明與動物和人類的侵略相關(guān)［9］。心理應(yīng)激與睪酮水平的降低有關(guān)。例如，精銳的士兵參與在身體上和心理上的緊張的訓(xùn)練演習(xí)后，他們的睪酮水平下降［10］。應(yīng)激降低睪丸激素機(jī)制是不確定的。有研究表明該機(jī)制可能是通過減少促性腺激素釋放素(GnRH)在下丘腦合成，或通過抑制垂體分泌黃體生成素(LH)。另一個可能原因是下丘腦-睪丸的通路(它獨立于垂體)。應(yīng)激反應(yīng)刺激下丘腦釋放CRH，直接通過這條途徑降低睪酮的產(chǎn)生，干擾睪丸間質(zhì)細(xì)胞的功能［9］。有研究證明，給予PTSD患者單劑量的睪酮能夠減少驚跳反射，這表明睪酮與PTSD有牽連［11］。另有對與戰(zhàn)爭相關(guān)的PTSD患者的研究顯示，在PTSD急性期患者的睪酮水平降低，而在慢性心理應(yīng)激則是出現(xiàn)睪酮水平的升高［12］。最近對患有PTSD的士兵的研究中指出，在不考慮并存的情況下，患有PTSD的士兵的睪酮水平與正常對照組無差異;而在考慮并存的條件下，單純患有PTSD的士兵與伴發(fā)抑郁癥或酒精依賴的PTSD士兵及正常對照組相比睪酮水平較高的［13］。

現(xiàn)在關(guān)于雌激素及孕激素與PTSD關(guān)系的研究還很少。有研究指出，雌激素水平低可能是有創(chuàng)傷史婦女發(fā)展成PTSD的脆弱性因素［14］。

2 PTSD免疫系統(tǒng)的改變

現(xiàn)在普遍接受的觀點是，急性應(yīng)激導(dǎo)致的免疫系統(tǒng)的增強(qiáng)，而慢性應(yīng)激則表現(xiàn)出免疫抑制作用。對于PTSD與免疫系統(tǒng)的研究最初集中在與戰(zhàn)爭有關(guān)的男性PTSD患者身上。通過對參加海灣戰(zhàn)爭的老兵疾病譜的研究發(fā)現(xiàn)，他們多患有風(fēng)濕病、多發(fā)性硬化以及結(jié)節(jié)病等免疫系統(tǒng)疾病，提示PTSD患者可能有免疫學(xué)改變。有關(guān)參加越戰(zhàn)的PTSD士兵的遲發(fā)性超敏反應(yīng)實驗的研究中，發(fā)現(xiàn)與正常對照組比較參戰(zhàn)的PTSD士兵的細(xì)胞免疫增強(qiáng)。對參加越戰(zhàn)的PTSD且合并藥物使用障礙的士兵的自然殺傷K細(xì)胞毒性試驗研究發(fā)現(xiàn)，PTSD組對蛋氨酸腦啡呔刺激的自然殺傷K細(xì)胞毒性試驗功能明顯低于健康對照組。對受過創(chuàng)傷且患過PTSD的男性患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，與有創(chuàng)傷經(jīng)歷但未患PTSD的患者比較，患PTSD組的淋巴細(xì)胞、T細(xì)胞數(shù)量下降，NKCC也是降低的，說明PTSD的免疫學(xué)抑制可以長期化［15］。對兒童時期受過虐待的女性PTSD患者研究發(fā)現(xiàn)，其體內(nèi)CD45RO∶CD45RA的比例升高或遲發(fā)性超敏反應(yīng)實驗反應(yīng)增強(qiáng)，表明淋巴細(xì)胞被激活［16］。

有研究發(fā)現(xiàn)細(xì)胞因子與PTSD的癥狀相關(guān)，但如何與癥狀相互影響的機(jī)制還有待闡明。有研究者對由車禍引起的PTSD患者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)他們血清中IL-6和sIL-6R水平明顯高于對照組。但另一研究的結(jié)果恰恰相反，研究發(fā)現(xiàn)PTSD患者腦脊液IL-6升高，而血漿IL-6水平?jīng)]有差異［17］。在對應(yīng)的研究中發(fā)現(xiàn)，TH1/TH2平衡紊亂可能與軀體疾病相關(guān)，但對PTSD的TH1/TH2比例的研究很少。在對患牙周疾病的參加越戰(zhàn)PTSD士兵的基礎(chǔ)唾液IL-6水平的研究發(fā)現(xiàn)，PTSD組高于非 PTSD組，呈現(xiàn)TH2模式。TH1細(xì)胞參與細(xì)胞免疫和遲發(fā)性超敏性炎癥反應(yīng)，而TH2細(xì)胞則輔助B細(xì)胞分化為抗體分泌細(xì)胞，參與體液免疫調(diào)節(jié)功能。

［1］ Tsigos C，Chrousos G P.Hypothalamic-pituitary-adrenal axis，neuroendocrine factors and stress［J］.J Psychosom Res，2002，53(4):865-871.

［2］ Yehuda R.Advances in understanding neuroendocrine alterations in PTSD and their therapeutic implications［J］.Ann N Y Acad Sci，2006(1071):137-166.

［3］ Meewisse M L，Reitsma J B，de Vries G J，et al.Cortisol and post-traumatic stress disorder in adults:systematic review and meta-analysis ［J］.Br J Psychiatry，2007(191):387-392.

［4］ Bremner J D，Elzinga B，Schmahl C，et al.Structural and functional plasticity of the human brain in posttraumatic stress disorder［J］.Prog Brain Res，2008(167):171-186.

［5］ De Quervain D J.Glucocorticoid-induced reduction of traumatic memories:implications for the treatment of PTSD ［J］.Prog Brain Res，2008(167):239-247

［6］ De Quervain D J，Margraf J.Glucocorticoids for the treatment of post-traumatic stress disorder and phobias:a novel therapeutic approach ［J］.Eur J Pharmacol，2008，583(2-3):365-371.

［7］ Morgan CA 3rd，Wang S，Mason J，et al.Hormone profiles in humans experiencing military survival training［J］.Biol Psychiatry，2000，47(10):891-901.

［8］ Maes M，Lin A H，Bonaccorso S，et al.Higher serum prolyl endopeptidase activity in patients with post-traumatic stress disorder［J］.J Affect Disord，1999，53(1):27-34.

［9］ Bender N，Heg D，Hamilton I M，et al.The relationship between social status，behaviour，growth and steroids in male helpers and breeders of a cooperatively breeding cichlid ［J］.Hormones and Behavior，2006，50(2):173-182.

［10］ Bale T L，Picetti R，Contarino A，et al.Mice deficient for both corticotropin-releasing factor receptor 1(CRFR1)and CRFR2 have an impaired stress response and display sexually dichotomous anxiety-like behavior［J］.J Neurosci，2002，22(1):193-199.

［11］ Hermans E J，Putman P，Baas J M，et al.A single administration of testosterone reduces fear-potentiated startle in humans ［J］.Biol Psychiatry，2006，59(9):872-874.

［12］ Spivak B，Maayan R，Mester R，et al.Plasma testosterone levels in patients with combat-related posttraumatic stress disorder［J］.Neuropsychobiology，2003，47(2):57-60.

［13］ Karlovic D，Serretti A，Marcinko D，et al.Serum testosterone concentration in combat-related chronic posttraumatic stress disorder ［J］.Neuropsychobiology，2012，65(2):90-105.

［14］ Glover E M，Jovanovic T，Mercer K B，et al.Estrogen levels are associated with extinction deficits in women with posttraumatic stress disorder［J］.Biol Psychiatry，2012，72(1):19-24.

［15］ Kawamura N，Kim Y，Asukai N.Suppression of cellular immunity in men with a past histoy of posttraumatic stress disorder［J］.Am J Psychiatry，2001，158(3):484-486.

［16］ Altemus M，Cloitre M，Dhabhar F S.Enhanced cellular immune response in women with PTSD related to childhood abuse ［J］.Am J Psychiatry，2003，160(9):1705-1707.

［17］ Baker D G，Ekhator N N，Kasckow J W，Hill K K，et al.Plasma and cerebrospinal fluid interleukin-6 concentrations in posttraumatic stress disorder［J］.Neuroimmunomodulation，2001，9(4):209-217.