兒童肺炎鏈球菌性腦膜炎臨床特征及預(yù)后影響因素分析

劉玉明，耿 榮

肺炎鏈球菌可定植于正常人(尤其是兒童)的鼻咽部，侵入血液、胸腔、腹腔、骨髓、腦組織等原本無菌的部位和組織，從而導(dǎo)致侵襲性肺炎鏈球菌性疾病，嚴(yán)重時(shí)可以引發(fā)兒童細(xì)菌性腦膜炎。WHO數(shù)據(jù)顯示，每年有17萬人死于化膿性腦膜炎[1]。肺炎鏈球菌是導(dǎo)致嬰幼兒腦膜炎、菌血癥、肺炎等嚴(yán)重疾病的首位病原菌[2]。不發(fā)達(dá)國家細(xì)菌性腦膜炎患兒的病死率為12%～15%，存活者中也有25%～50%留有后遺癥[3-6]。對(duì)于>5歲的兒童來說，在引起細(xì)菌性腦膜炎的主要致病菌(即流感嗜血桿菌、肺炎鏈球菌和腦膜炎奈瑟菌)中，肺炎鏈球菌和腦膜炎奈瑟菌目前仍是其最主要的病原菌[7]；對(duì)于嬰幼兒來說，大部分學(xué)者認(rèn)為其病原菌也是以肺炎鏈球菌為主[7]，故肺炎鏈球菌是目前引起兒童細(xì)菌性腦膜炎的主要病原菌。肺炎鏈球菌性腦膜炎患兒幸存者中?？梢姷皆斐山K身殘疾的后遺癥，其發(fā)生率高于流感嗜血桿菌和腦膜炎雙球菌引起的后遺癥。檢索國內(nèi)醫(yī)學(xué)期刊發(fā)現(xiàn)目前國內(nèi)對(duì)兒童肺炎鏈球菌性腦膜炎的研究大多集中在其流行病學(xué)、分子生物學(xué)、炎癥活化等病理生理機(jī)制及動(dòng)物模型等方面，關(guān)于臨床方面的研究較少。本研究通過對(duì)98例經(jīng)腦脊液培養(yǎng)和菌體抗原檢測(cè)證實(shí)為肺炎鏈球菌感染的細(xì)菌性腦膜炎患兒的臨床特征與治療轉(zhuǎn)歸進(jìn)行回顧性分析，并探討其預(yù)后不良的影響因素，以進(jìn)一步認(rèn)識(shí)該病的臨床特點(diǎn)，提高對(duì)本病的認(rèn)識(shí)和防治水平，減少其嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選擇2002年1月—2012年4月首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院(作者讀研期間)內(nèi)科收治的98例細(xì)菌性腦膜炎患兒為研究對(duì)象，均符合《諸福棠實(shí)用兒科學(xué)》中細(xì)菌性腦膜炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]，臨床具有發(fā)熱、頭痛、嘔吐、精神改變、腦膜刺激征和腦脊液改變，均經(jīng)腦脊液培養(yǎng)及菌體抗原檢測(cè)證實(shí)為肺炎鏈球菌感染。

1.2 方法 回顧性收集患兒的臨床資料，包括年齡、性別、臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、顱腦影像學(xué)檢查、腦電圖、并發(fā)癥、治療及轉(zhuǎn)歸。按照患兒的年齡分為3組：<1歲組、1～5歲組、>5歲組，對(duì)比分析不同年齡組患兒的臨床特征。

按照患兒出院時(shí)的Glasgow預(yù)后評(píng)分進(jìn)行預(yù)后分組[9]。Glasgow預(yù)后評(píng)分標(biāo)準(zhǔn),5分：治愈或明顯好轉(zhuǎn)，治愈指腦膜炎的臨床癥狀及體征完全消失，腦脊液連續(xù)2次檢查正常，末梢血白細(xì)胞計(jì)數(shù)及分類恢復(fù)正常，無并發(fā)癥與后遺癥；好轉(zhuǎn)指腦膜炎的臨床癥狀及體征明顯緩解，腦脊液檢查接近正常，各種并發(fā)癥明顯好轉(zhuǎn)，無神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥；4分：中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙，出現(xiàn)頻繁抽搐、肢體活動(dòng)障礙等癥狀和體征，腦脊液檢查無改變，各種并發(fā)癥未見好轉(zhuǎn)；3分：留有嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙；2分：植物人狀態(tài)；1分：死亡。將Glasgow預(yù)后評(píng)分5分者歸入預(yù)后良好組，1～4分者納入預(yù)后不良組。對(duì)各組患兒的發(fā)病年齡、性別、臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、顱腦影像檢查、腦電圖、治療、并發(fā)癥及預(yù)后進(jìn)行分析比較，探討其預(yù)后的影響因素。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 18.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)數(shù)資料的比較采用χ2檢驗(yàn)；對(duì)預(yù)后不良的影響因素行多元Logistic回歸分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況及起病 發(fā)病時(shí)間為出生后1.5個(gè)月～13歲7個(gè)月，其中<1歲64例(65.3%)，1～5歲18例(18.4%)，>5歲16例(16.3%)?！?歲的患兒共占83.7(82例)。性別：男67例、女31例，男∶女為2.16∶1。發(fā)病季節(jié)：冬季(12、1、2月)35例(35.7%)，春季(3、4、5月)36例(36.7%)，夏季(6、7、8月)15例(15.3%)，秋季(9、10、11月)12例(12.2%)。

本組患者就診時(shí)間為發(fā)病后23 h～50 d，其中首次就診在病程3 d以內(nèi)者89例(90.8%)，在病程3 d內(nèi)來本院就診者24例?；純鹤≡簳r(shí)間1～54 d，平均21.9 d。52例(53.1%)有前驅(qū)感染，其中28例以呼吸系統(tǒng)癥狀起病，9例發(fā)病前有明確的顱腦創(chuàng)傷及相關(guān)手術(shù)史，9例有腦脊液耳漏、耳鼻漏及雙內(nèi)耳畸形、皮毛竇等神經(jīng)系統(tǒng)缺陷，6例以腹瀉等消化系統(tǒng)癥狀起??；8例(8.2%)有免疫缺陷，其中細(xì)胞免疫缺陷4例，體液免疫缺陷3例(選擇性IgA缺乏2例、IgG亞類缺陷1例)，聯(lián)合免疫缺陷1例；接種麻疹疫苗后發(fā)生1例。

2.2 癥狀與體征 不同年齡組患兒均有發(fā)熱。<1歲組囟門張力高和驚厥的發(fā)生率高于其他兩組；1～5組昏迷、意識(shí)模糊發(fā)生率高于其他兩組；>5歲組頭痛、嘔吐發(fā)生率高于<1歲組和1～5歲組(P<0.05，見表1)。

表1 不同年齡組患兒臨床資料比較〔n(%)〕

注：與>5歲組比較，*P<0.05；與1～5歲組比較，△P<0.05；與<1歲組比較，▲P<0.05

2.3 實(shí)驗(yàn)室檢查 98例患兒血常規(guī)(以患兒來我院后首次血常規(guī)檢查結(jié)果為標(biāo)準(zhǔn))白細(xì)胞計(jì)數(shù)(0.7～48.6)×109/L，其中<4.0×109/L者11例(11.2%)，4.0×109～/L者21例(21.4%)，10.0×109～/L者34例(34.7%)，≥20.0×109/L者32例(32.7%)。中性粒細(xì)胞分?jǐn)?shù)>0.50者68例(69.4%)。腦脊液(以患兒來我院后首次腦脊液檢查結(jié)果為標(biāo)準(zhǔn))白細(xì)胞 <10.0×106/L者13例(13.3%)， 10.0×106～/L者17例(17.3%)，100.0×106～/L者22例(22.4%)，500.0×106～/L者15例(15.3%)，(1 000.0～4 685.0)×106/L者31例(31.6%)；腦脊液中糖<2.8 mmol/L者62例(63.3%)，其中<1.5 mmol/L者53例(54.1%)；腦脊液蛋白<1 000 mg/L者36例(36.7%)，≥1 000 mg/L者62例(63.3%)，最高4 830 mg/L。

98例患兒中共57例行顱腦CT檢查，其中異常53例(93.0%)，包括硬膜下積液37例、腦積水12例、硬膜下積液合并腦積水4例。共30例患兒行顱腦MRI檢查，其中異常者29例(96.7%)，包括腦部異常信號(hào)影20例、硬膜下積液5例、腦積水4例。共58例行腦電圖檢查，其中異常者32例(55.2%)。

45例腦脊液培養(yǎng)致病菌為肺炎鏈球菌，其中39例有明確的青霉素藥敏試驗(yàn)結(jié)果(26例有完整的藥敏試驗(yàn)結(jié)果、13例有部分藥敏試驗(yàn)結(jié)果)、6例無藥敏試驗(yàn)結(jié)果。藥敏試驗(yàn)結(jié)果詳見表2。

表2 肺炎鏈球菌藥敏試驗(yàn)結(jié)果(例)

2.4 治療 98例患兒中8例入院前未給予抗生素治療，3例于入院前給予口服抗生素治療，87例于入院前經(jīng)靜脈給予抗生素治療。本組患兒入院當(dāng)天多經(jīng)驗(yàn)性應(yīng)用青霉素或強(qiáng)力阿莫仙聯(lián)合三代頭孢抗感染治療，同時(shí)完善腦脊液病原學(xué)檢測(cè)。若治療無效或根據(jù)藥敏結(jié)果換用其他抗生素，有15例換用萬古霉素+三代頭孢菌素，18例直接美羅培南+萬古霉素治療；共有33例應(yīng)用萬古霉素，22例應(yīng)用美羅培南，12例換用利萘唑胺。90例于外院或我院在治療初期使用抗生素的同時(shí)使用激素地塞米松或甲波尼龍治療；8例患兒在外院激素使用情況不詳，來我院時(shí)因病程已超過2周而未使用地塞米松治療。

2.5 主要并發(fā)癥 共75例(76.5%)患兒治療過程中發(fā)生1種或1種以上并發(fā)癥，包括硬膜下積液、聽力損害、腦積水、低鈉血癥、驚厥持續(xù)狀態(tài)、嗜血細(xì)胞綜合征、顱內(nèi)出血、側(cè)腦室擴(kuò)張、腦疝、消化道出血、嚴(yán)重膿毒癥及多器官衰竭、感染性休克及中樞性呼吸衰竭。<1歲組并發(fā)癥發(fā)生率為90.1%(58/64),高于1～5歲組〔66.7%(12/18)〕和>5歲組〔31.3%(5/16),χ2分別為6.455、26.966,P<0.05〕。

發(fā)生硬膜下積液者41例(41.8%)，發(fā)生時(shí)間為發(fā)病后1～91 d，中位時(shí)間為15 d；聽力損害18例(18.4%)；腦積水17例(17.3%)，發(fā)生時(shí)間為發(fā)病后3～34 d，中位時(shí)間17 d；合并低鈉血癥33例(33.7%)。

2.6 預(yù)后 預(yù)后良好組中治愈5例(男4例，女1例；2例為顱腦創(chuàng)傷術(shù)后，2例為重癥肺炎敗血癥，1例為中耳炎?；純壕谏窠?jīng)系統(tǒng)癥狀出現(xiàn)24 h內(nèi)行腦脊液檢測(cè)和及時(shí)抗感染治療，療程均達(dá)4周以上。治療過程中2例出現(xiàn)聽力損害，1例出現(xiàn)硬膜下積液，均治愈)；好轉(zhuǎn)64例。預(yù)后不良組29例，其中7例病情未愈因經(jīng)濟(jì)原因要求出院，21例因嚴(yán)重并發(fā)癥(腦疝、驚厥持續(xù)狀態(tài)、嗜血細(xì)胞綜合征、中樞性呼吸衰竭等)家屬放棄治療而自動(dòng)離院，1例死亡。

兩組年齡<1歲、C反應(yīng)蛋白>100 mg/L、血鈉<135 mmol/L、血鈣<2.2 mmol/L發(fā)生率間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見表3)。

將上述有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量納入多元Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，年齡<1歲、C反應(yīng)蛋白>100 mg/L、血鈉<135 mmol/L、血鈣<2.2 mmol/L是肺炎鏈球菌性腦膜炎患兒預(yù)后的影響因素(P<0.05，見表4)。

表4 肺炎鏈球菌性腦膜炎患兒預(yù)后影響因素的多元Logistic回歸分析

Table4 Multivariate Logistic regression analysis of influencing factors for pneumococcal meningitis patients

回歸系數(shù)Waldχ2值P值OR值C反應(yīng)蛋白>100mg/L245814047000111681年齡<1歲1204 4408 00433333血鈉<135mmol/L1287 7544 00083622血鈣<22mmol/L1874 4154 0006514

表3 不同預(yù)后組臨床指標(biāo)比較(例)

2.7 再發(fā)細(xì)菌性腦膜炎 98例患兒中5例為再發(fā)細(xì)菌性腦膜炎(其中3例既往曾患過肺炎鏈球菌性腦膜炎，2例既往病原學(xué)檢測(cè)陰性)，其中男2例、女3例；年齡6歲～13歲7個(gè)月,平均發(fā)病年齡8.5歲。5例均有發(fā)病誘因，其中1例有腦脊液鼻漏，1例有腦脊液耳鼻漏、1例為中耳乳突炎，2例有免疫缺陷。

3 討論

3.1 臨床流行病學(xué) 目前，細(xì)菌性腦膜炎仍然是小兒最常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)嚴(yán)重感染性疾病，且病原菌仍以最常見的3種致病菌(流感嗜血桿菌、腦膜炎球菌和肺炎鏈球菌)為主。隨著B型流感嗜血桿菌疫苗在發(fā)達(dá)國家的廣泛應(yīng)用，細(xì)菌性腦膜炎的流行特點(diǎn)已經(jīng)有了變化，但肺炎鏈球菌目前仍是引起嬰幼兒及5歲以上兒童腦膜炎的主要病原菌之一[10]。有文獻(xiàn)報(bào)道全球>2個(gè)月的細(xì)菌性腦膜炎患兒致病菌中90%為肺炎鏈球菌、B型流感嗜血桿菌和腦膜炎奈瑟菌[11]，肺炎鏈球菌性腦膜炎是我國常見細(xì)菌性腦膜炎之一，也是導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥的主要病原菌[12]。雖然目前細(xì)菌性腦膜炎患兒的整體預(yù)后有了明顯改善，但肺炎鏈球菌引起的腦膜炎仍有著較高的發(fā)病率(20%～30%)和病死率(10%)[13]。細(xì)菌性腦膜炎中80%發(fā)生在5歲以下[12]。本組98例肺炎鏈球菌性腦膜炎患兒均<15歲，其中≤5歲者占83.7%，<1歲者占65.3%，男女之比為2.16∶1,故≤5歲的嬰幼兒為肺炎鏈球菌性腦膜炎的高發(fā)年齡段，且多見于男孩。這與Ortqvist等[14]研究顯示的年齡和性別是肺炎鏈球菌性腦膜炎等肺炎鏈球菌侵襲性疾病的重要危險(xiǎn)因素相符。本組患兒冬春季發(fā)病率為72.4%，與Madhi等[15]臨床研究顯示其高發(fā)季節(jié)為冬季相符。本組患兒首次就診時(shí)間在病程3 d以內(nèi)者占90.8%，可見肺炎鏈球菌性腦膜炎絕大多數(shù)起病較急。本組98例肺炎鏈球菌性腦膜炎患兒中有明確前驅(qū)感染者52例，其中呼吸道感染28例、顱腦創(chuàng)傷9例、消化道感染6例，因存在腦脊液耳漏、耳鼻漏及皮毛竇等先天神經(jīng)系統(tǒng)畸形而導(dǎo)致腦膜直接感染9例。本組98例患兒中有22例血培養(yǎng)亦為肺炎鏈球菌感染，這與國內(nèi)一般細(xì)菌性腦膜炎的相關(guān)報(bào)道一致[16-18]。本組>5歲的患兒中8例存在免疫缺陷、2例存在腦脊液鼻漏及耳鼻漏；本組5例再發(fā)細(xì)菌性腦膜炎患兒均為>5歲，均有3次復(fù)發(fā)，均存在自身異常(3例存在顱腦解剖結(jié)構(gòu)異常,2例存在免疫缺陷)。因此在臨床工作中，對(duì)于有呼吸道、消化道感染表現(xiàn)及中耳炎、顱腦創(chuàng)傷患兒應(yīng)在疾病早期進(jìn)行有效的治療或預(yù)防，以防止細(xì)菌播散或蔓延至顱內(nèi)引起感染。同時(shí)，對(duì)于年長(zhǎng)兒的顱內(nèi)感染，除積極治療外還應(yīng)盡可能地尋找病因并進(jìn)行治療，以避免再發(fā)。

3.2 早期診斷 本組患兒的主要臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、抽搐、昏迷、腦膜刺激征及嘔吐，與國內(nèi)報(bào)道的一般細(xì)菌性腦膜炎的臨床表現(xiàn)基本一致[16-17,19]。但不同年齡組的患兒表現(xiàn)有所差異，<1歲組囟門張力高和驚厥的發(fā)生率較高，1～5歲組昏迷和意識(shí)模糊發(fā)生率較高,>5歲組頭痛、嘔吐發(fā)生率較高。嬰幼兒由于中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育不完善，早期可能僅表現(xiàn)為發(fā)熱、精神差、嗜睡，但發(fā)病不久即可出現(xiàn)昏迷和驚厥。本組5例治愈患兒均于感染早期及時(shí)行腦脊液病原學(xué)檢測(cè)并及時(shí)給予足療程的抗感染治療。因此，對(duì)于以感染表現(xiàn)發(fā)病的患兒，尤其是嬰幼兒應(yīng)進(jìn)行全面觀察和綜合分析，同時(shí)結(jié)合臨床及時(shí)行腦脊液檢查及病原學(xué)檢測(cè)，以早期診斷和及時(shí)治療，防止并發(fā)癥和后遺癥的發(fā)生。

3.3 病原學(xué)檢測(cè)及腦脊液檢查 在臨床工作中，腦脊液檢查是確診細(xì)菌性腦膜炎的依據(jù)，而腦脊液病原學(xué)檢查則是診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。本組病原學(xué)診斷明確，絕大多數(shù)患兒符合典型細(xì)菌性腦膜炎的腦脊液改變[20],腦脊液白細(xì)胞>500×106/L者占46.9%(46/98)，腦脊液蛋白≥1 000 mg/L者占63.3%，腦脊液糖<1.5 mmol/L者占54.1%；外周血白細(xì)胞升高或降低者占72.4%(71/98)。血培養(yǎng)陽性率為22.4%，與國內(nèi)報(bào)道的一般細(xì)菌性腦膜炎的相關(guān)文獻(xiàn)一致[16-17,19]。本組中尚有35例(35.7%)患兒雖然腦脊液病原學(xué)檢測(cè)證實(shí)為肺炎鏈球菌性腦膜炎，但腦脊液改變不典型，考慮與患兒來院就診時(shí)病程差異較大有關(guān)，部分患兒就診早而腦脊液在發(fā)病24～48 d后才可能出現(xiàn)炎性反應(yīng)；部分患兒來我院就診時(shí)病程較長(zhǎng)，大部分患兒已在院外行抗感染治療，留取腦脊液時(shí)已受到不同程度的影響，致使腦脊液改變不典型。這提示在臨床工作中如懷疑有細(xì)菌性腦膜炎尤其是肺炎鏈球菌性腦膜炎的患兒應(yīng)該在抗生素使用之前及同時(shí)行腦脊液檢查，而對(duì)腦脊液表現(xiàn)不典型者應(yīng)結(jié)合臨床資料進(jìn)行全面、綜合的分析，以免漏診和誤診。

3.4 治療策略 肺炎鏈球菌性腦膜炎亦遵循一般細(xì)菌性腦膜炎的治療原則。根據(jù)美國感染性疾病協(xié)會(huì)(IDSA)2004年制定的細(xì)菌性腦膜炎治療指南[20]，對(duì)疑為急性細(xì)菌性腦膜炎的患者，初始處理措施包括對(duì)腦膜炎癥狀的盡早識(shí)別、快速診斷以及及時(shí)的抗感染治療和輔助治療；對(duì)疑似肺炎鏈球菌性腦膜炎或其他細(xì)菌性腦膜炎者(包括新生兒)，初始經(jīng)驗(yàn)治療應(yīng)使用萬古霉素聯(lián)合頭孢噻肟或頭孢曲松。對(duì)β內(nèi)酰胺類(青霉素和頭孢菌素)過敏者可考慮萬古霉素和利福平聯(lián)合給藥[21]；對(duì)青霉素、頭孢噻肟或頭孢曲松敏感時(shí)則應(yīng)停用萬古霉素，只有當(dāng)肺炎鏈球菌對(duì)青霉素和頭孢噻肟或頭孢曲松不敏感時(shí)才可繼續(xù)使用萬古霉素。由于美羅培南體外抗菌譜廣，較少引起驚厥，因此亦可作為3個(gè)月以上細(xì)菌性腦膜炎(包括肺炎鏈球菌性腦膜炎)患兒的替代治療藥物[20]。同時(shí)可供選擇治療肺炎鏈球菌性腦膜炎的其他抗菌藥物還包括需謹(jǐn)慎使用的氯霉素。本組98例患兒入院后均采用青霉素或強(qiáng)力阿莫仙聯(lián)合三代頭孢或美羅培南聯(lián)合萬古霉素的經(jīng)驗(yàn)治療，后根據(jù)藥敏試驗(yàn)結(jié)果或療效而予調(diào)整。

自從Hansman和Bullen于1967年首次分離到青霉素不敏感肺炎鏈球菌(PNSP)以來，耐藥性肺炎鏈球菌的相關(guān)報(bào)道逐漸增加，肺炎鏈球菌的耐藥性已變?yōu)槿騿栴}。全球有25%～40%的肺炎鏈球菌菌株對(duì)青霉素耐藥[5]，而在肺炎鏈球菌耐藥最嚴(yán)重的東亞和東南亞地區(qū)，PNSP感染率高達(dá)52.4%[22]。本組39例有明確青霉素藥敏試驗(yàn)結(jié)果的患兒中，青霉素耐藥率達(dá)53.8%(21/39)，亦與此相符。本研究藥敏試驗(yàn)結(jié)果顯示，肺炎鏈球菌性腦膜炎對(duì)萬古霉素的敏感率為100.0%(39/39)，對(duì)紅霉素除1例中介外其余均耐藥,而對(duì)克林霉素的耐藥率為100.0%(25/25)。但由于萬古霉素滲透至腦脊液中的濃度個(gè)體差異較大，且萬古霉素聯(lián)合地塞米松時(shí)還可協(xié)同影響其滲透性，使腦脊液中藥物濃度更低，從而影響臨床預(yù)后，故即使是對(duì)青霉素和頭孢菌素高度耐藥的菌株，也應(yīng)再聯(lián)合使用一種三代頭孢類藥物，而不單獨(dú)應(yīng)用萬古霉素[16]。本研究藥敏試驗(yàn)結(jié)果顯示目前肺炎鏈球菌對(duì)氟喹諾酮類抗菌藥物及氯霉素的敏感率均為100.0%，但美國食品藥物管理局還未批準(zhǔn)氟喹諾酮類抗菌藥物用于兒童腦膜炎的治療，目前其僅限于不能使用其他抗生素或其他抗生素治療無效的成年患者。氯霉素雖為抑菌劑，但其具有良好的血-腦脊液屏障通過性，因此對(duì)耐藥肺炎鏈球菌是較好的選擇，但其具有明顯的骨髓抑制且對(duì)多數(shù)革蘭陰性桿菌僅能起抑制作用，故在我國兒童肺炎鏈球菌性疾病防治技術(shù)指南(2009年版)中，氯霉素被列為在肺炎鏈球菌性腦膜炎的治療中需謹(jǐn)慎使用的抗生素[23]。

在一般細(xì)菌性腦膜炎的治療中對(duì)于地塞米松的使用是否有益尚有爭(zhēng)議。Fan等[24]采用循證醫(yī)學(xué)的方法，對(duì)皮質(zhì)激素在小兒細(xì)菌性腦膜炎中的輔助療效進(jìn)行了系統(tǒng)科學(xué)的研究：皮質(zhì)激素對(duì)降低嚴(yán)重聽力損害的效果明顯，且能降低流感嗜血桿菌、肺炎鏈球菌及其他病原菌引起的腦膜炎的病死率，而在病原菌為腦膜炎雙球菌的腦膜炎中其病死率下降無統(tǒng)計(jì)意義。發(fā)達(dá)國家主張?jiān)谛杭?xì)菌性腦膜炎中盡早使用皮質(zhì)激素輔助治療[25]。美國兒科學(xué)會(huì)感染性疾病委員會(huì)建議B型流感嗜血桿菌性腦膜炎兒童可以用皮質(zhì)激素治療，>6周齡的肺炎鏈球菌性腦膜炎患兒也可以使用[26]。目前國內(nèi)主張對(duì)確診或疑似為肺炎鏈球菌相關(guān)性急性腦膜炎者，在使用抗感染藥物前10～20 min或至少在其同時(shí)應(yīng)予以糖皮質(zhì)激素(地塞米松0.15 mg/kg,1次/d，用藥2～4 d[27])以減少聽力損害的發(fā)生。本組98例患兒中90例均于外院或我院在病程初期治療過程中與抗生素同時(shí)或在其之前使用糖皮質(zhì)激素地塞米松或甲潑尼龍，另有8例外院激素使用情況不詳且來我院時(shí)病程已超過2周，而未再應(yīng)用地塞米松；其中治愈及明顯好轉(zhuǎn)者達(dá)69例，故推薦肺炎鏈球菌性腦膜炎的治療方案為萬古霉素+三代頭孢或美羅培南，同時(shí)給予糖皮質(zhì)激素治療。

3.5 并發(fā)癥及預(yù)后不良相關(guān)因素分析 在孟加拉國進(jìn)行的關(guān)于肺炎鏈球菌性腦膜炎神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥的研究顯示，聽力損害、視力損害、意識(shí)狀態(tài)和精神運(yùn)動(dòng)缺陷在短期隨訪中的發(fā)生率分別為33%、8%、41%、49%，而在長(zhǎng)期隨訪中的發(fā)生率分別為18%、4%、41%、35%[28]。肺炎鏈球菌性腦膜炎的幸存者中?？梢姷皆斐山K身殘疾的后遺癥，其發(fā)生率高于流感嗜血桿菌和腦膜炎雙球菌導(dǎo)致的后遺癥發(fā)生率[29]。本組患兒雖經(jīng)積極治療，但在治療過程中仍發(fā)生較多的并發(fā)癥，共75例患兒至少發(fā)生1種及以上神經(jīng)系統(tǒng)或其他系統(tǒng)的較嚴(yán)重并發(fā)癥，如聽力損害、硬膜下積液、腦疝、驚厥持續(xù)狀態(tài)、中樞性呼吸衰竭等，且<1歲患兒并發(fā)癥發(fā)生率高于1～5歲組和>5歲組。提示肺炎鏈球菌性腦膜炎尤其是<1歲的嬰幼兒有較高的并發(fā)癥發(fā)生率，且預(yù)后不樂觀。

本組預(yù)后不良發(fā)生率為29.6%，與Dolores[30]報(bào)道結(jié)果相符。Biesheuvel等[31]報(bào)道男性患兒也是細(xì)菌性腦膜炎預(yù)后不良的因素之一。在本研究中男性明顯多于女性，其比例為2.16∶1，但未發(fā)現(xiàn)性別對(duì)預(yù)后有影響價(jià)值。本研究中年齡、C反應(yīng)蛋白>100 mg/L、血鈉<135 mmol/L、血鈣<2.2 mmol/L在單變量分析及多元Logistic回歸分析中均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示其可作為肺炎鏈球菌性腦膜炎預(yù)后不良的指標(biāo)。既往也有文獻(xiàn)報(bào)道白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高或降低可作為細(xì)菌性腦膜炎預(yù)后不良指標(biāo)[32]，但本研究顯示白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高或降低不能作為肺炎鏈球菌性腦膜炎患兒預(yù)后不良的影響因素。考慮與患兒來院就診時(shí)病程差異較大且大部分已應(yīng)用過抗生素從而影響白細(xì)胞計(jì)數(shù)有關(guān)。有研究顯示C反應(yīng)蛋白在臨床上與疾病的病情進(jìn)展及預(yù)后密切相關(guān)[33]。本研究顯示C反應(yīng)蛋白>100 mg/L可作為肺炎鏈球菌性腦膜炎患兒預(yù)后的影響因素之一，與王靖等[34]報(bào)道的單獨(dú)檢測(cè)血清C反應(yīng)蛋白水平可作為腦損傷的重要生化指標(biāo)一致。

有文獻(xiàn)報(bào)道低鈉血癥與小兒細(xì)菌性腦膜炎預(yù)后不良有關(guān)[35]。本研究提示血鈉降低是肺炎鏈球菌性腦膜炎患兒預(yù)后的影響因素，與之相符。岳少杰等[36]對(duì)顱高壓患兒的降顱壓治療進(jìn)行回顧性分析發(fā)現(xiàn),在常規(guī)應(yīng)用甘露醇的基礎(chǔ)上合用高滲含鈉液治療小兒感染性腦水腫,其療效優(yōu)于甘露醇常規(guī)治療，也證明了防治低鈉血癥對(duì)改善小兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染性疾病的預(yù)后至關(guān)重要。

本研究顯示血鈣<2.2 mmol/L亦可作為肺炎鏈球菌性腦膜炎患兒預(yù)后的影響因素。鈣離子在神經(jīng)興奮性的維持、神經(jīng)遞質(zhì)的合成和分泌等生命活動(dòng)中起重要作用，且細(xì)胞內(nèi)很多酶受鈣離子的調(diào)節(jié)[37]，有研究表明細(xì)胞損傷與細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度過高有關(guān)[38]。細(xì)胞內(nèi)鈣超載和腦組織鈣離子積聚可以加速神經(jīng)元膜磷脂降解，破壞血-腦脊液屏障，影響酶活性，改變細(xì)胞膜對(duì)離子的通透性，造成神經(jīng)元破壞甚至死亡。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染早期出現(xiàn)血鈣濃度降低往往提示機(jī)體存在嚴(yán)重應(yīng)激反應(yīng)，可加重細(xì)胞損傷，故在肺炎鏈球菌性腦膜炎的臨床治療中應(yīng)定期監(jiān)測(cè)血鈣變化并及早控制過度應(yīng)激反應(yīng)，以改善預(yù)后。

肺炎鏈球菌性疾病現(xiàn)已成為全球一個(gè)重要的公共衛(wèi)生問題，肺炎鏈球菌也是嚴(yán)重威脅我國兒童健康的主要病原菌之一。其沉重的疾病負(fù)擔(dān)使得WHO將預(yù)防肺炎鏈球菌性疾病作為發(fā)達(dá)國家和發(fā)展中國家的重點(diǎn)工作[39]。而接種肺炎鏈球菌疫苗是特異性的預(yù)防措施。全球<5歲的兒童，通過接種疫苗可預(yù)防死亡的疾病中肺炎鏈球菌感染占28%，排名首位[39]。美國自2000年批準(zhǔn)對(duì)嬰兒常規(guī)使用一種7價(jià)的肺炎鏈球菌結(jié)合疫苗后,其國內(nèi)侵襲性肺炎鏈球菌感染性疾病減少了90%[5]，故WHO將肺炎鏈球菌性疾病列為優(yōu)先使用疫苗預(yù)防的感染性疾病[26]。目前肺炎鏈球菌感染引發(fā)的疾病尤其是肺炎鏈球菌性腦膜炎是可控可防的，但要求臨床高度重視，及早發(fā)現(xiàn)并及時(shí)進(jìn)行預(yù)防接種。

1 Yogev R,Guzman-Cottrill J.Bacterial meningitis in children:Critical review of current concepts[J].Drugs,2005,65(8):1097-1112.

2 Yao KH,Yang YH.Streptococcus pneumoniae disease in Chinese children:Past,present and future[J].Vaccine,2008,26(35):4425-4433.

3 Mathers CD,Lopez AD,Murray CJL.The burden of disease and mortality by condition :Data， methods and results for 2001[M]//Lopez AD,Mathers CD,Ezzati M,et al.Global burden of disease and risk factors.Oxford University Press and The World Bank,2006:45-270.

4 Peltola H.Burden of meningitis and other severe bacterial infections of children in Africa:Implications for prevention[J].Clin Infect Dis,2001,32(1):64-75.

5 Saez-Llorens X,McCracken Jr GH.Bacterial meningitis in child[J].Lancet,2003,361(9375):2139-2148.

6 Molyneux E,Riordan FA,Walsh A.Acute bacterial meningitis in children presenting to the Royal Liverpool Children′s Hospital,Liverpool,UK and the Queen Elizabeth Central Hospital in the Blantyre,Malawi:A world of difference[J].Ann Trop Paediatr,2006,26(1):29-37.

7 余佳，蔡方成.化膿性腦膜炎的臨床研究進(jìn)展[J].兒科藥學(xué)雜志，2006,12(3)：61-63.

8 樊尋梅，周永濤.化膿性腦膜炎[M]//胡亞美，江載芳.諸福棠實(shí)用兒科學(xué)(上冊(cè)).7版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2002:912-926.

9 Kastenbauer S,Pfister HW.Pneumococcal meningitis in adults:Spectrum of complications and prognostic factors in a series of 87 cases[J].Brain,2003,126(Pt 5):1015-1025.

10 廉榮鎮(zhèn)，肖能.腦膜炎患兒腦脊液中肺炎鏈球菌的耐藥性初步分析[J].當(dāng)代醫(yī)學(xué)，2011,17(3)：138-139.

11 董柏青，唐振柱，林枚，等.廣西地區(qū)5歲以下兒童細(xì)菌性腦膜炎流行病學(xué)監(jiān)測(cè)[J].中華流行病學(xué)雜志，2004，25(5)：422-425.

12 劉心潔，孫若鵬.大鼠肺炎鏈球菌性腦膜炎病理機(jī)制及干預(yù)措施的初步研究[J].中華兒科雜志，2005，43(4)：294-296.

13 Brautest LV,Heiby EA,Syvenrsen G,et al.Invasive pneumoccal disease in children in Oslo 1998-2004[J].Tidsskr Nor Laegeforen,2008,128(12):1380-1383.

14 Ortqvist A,Hedlund J,Kalin M,Streptococcus pneumoniae epidemiology,risk factors,and clinical features[J].Semin Respir Crit Care Med,2005,26(6):563-574.

15 Madhi SA,Klugman KP,Vaccine Trialist Group.A role for Streptococcus pneumoniae in virus-associated pneumonia[J].Nat Med,2004,10(8):811-813.

16 陶陳娟.兒童化膿性腦膜炎108例臨床分析[J].臨床兒科雜志，2010,28(1)：51-54.

17 張麗麗，袁寶強(qiáng)，程華，等.216例化膿性腦膜炎臨床分析[J].實(shí)用診斷與治療雜志，2008,22(5)：330-331,334.

18 吳保敏，張偉，王華.先天性皮毛竇12例報(bào)告[J].中國實(shí)用兒科雜志，2006,21(6)：465.

19 李鴻，張玉琴.不同年齡化膿性腦膜炎臨床特點(diǎn)及致病菌分析[J].中國實(shí)用兒科雜志，2009,24(3)：206-208.

20 Tunkel AR,Hartnan BJ，Kaplan SL,et al.Practice guidelines for the management of bacterial meningitis[J].Clin Infect Dis，2004,39(9):1267-1284.

21 MacGowan AP,on behalf of the BSAC Working Parties on Resistance Surveillance.Clinical implications of antimicrobial resistance for therapy[J].J Antimicrob Chemother,2008,62(Suppl 2):105-114.

22 Song JH,Jung SI,Ko KS,et al.High prevalence of antimicrobial resistance among clinical streptococcus pneumoniae isolates in Asia(an ANSORP Study)[J].Antimicrob Agents Chemother,2004,48(6):2101-2107.

23 中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)，中華預(yù)防醫(yī)學(xué)會(huì).兒童肺炎鏈球菌性疾病防治技術(shù)指南(2009年版)[J].中華兒科雜志，2010,48(2)：104-111.

24 Fan J,Zhu Y,Chen GH,et al.Evidengce of probiotics in curing gastro in testinal diseases in children[J].J Chin Pediatr,2005,23(5):328-330.

25 EI Bashir H，Laundy M，Booy R.Diagnosis and treatment of bacterical meningitis[J].Arch Dis Child，2003，88(7):615-620.

26 Pickering LK.Red Book:2003 report of the committee on infections diseaaes[M].26th ed.Amercan Academy of Pediatrics,2003：293-493.

27 張友智.肺炎球菌性疾病防治近況[J].抗感染藥學(xué)，2011,8(2)：88-91.

28 Saha SK,Khan NZ,Ahmed AS,et al.Neurodevelopmental sequelae in Pneumococcal meningitis cases in Bangladesh:A comprehensive follow-up study[J].Clin Infect Dis,2009,48(Suppl 2):S90-S96.

29 Baraff LJ,Lee SI,Schriger DL.Outcomes of bacterial meningitis in children:a meta-analysis[J].Pediatr Infect Dis J，1993,12(5):389-394.

30 Dolores L.Risk factors for mortality in Paraguayan children with pneumococcal bacterial meningitis[J].Tropical Medicine and International Health,2005,10(12):1235-1241.

31 Biesheuvel CJ,Koomen I,Vergouwe Y,et al.Validating and updating a prediction rule for neurological sequelae after childhood bacterial meningitis[J].Scand J Infect Dis，2006,38(1):19-26.

32 Chang CJ,Chang WN,Huang LT,et al.Cerebral infarction in perinatal and childhood bacterial meningitis[J].QJM,2003,96(10):755-762.

33 賈金廣，劉艷紅，于洪濤.前白蛋白、C反應(yīng)蛋白和D-二聚體在肺炎并感染性休克患者中的動(dòng)態(tài)變化[J].河北醫(yī)藥，2010,32(1)：52

34 王靖，谷野.C反應(yīng)蛋白檢測(cè)對(duì)小兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的臨床意義[J].中國實(shí)驗(yàn)診斷學(xué)，2011，4(15)：698-699.

35 Chao YN,Chin NC,Huang FY.Clinical features and prognostic factors in childhood pneumococcal meningitis[J].J Microbiol Immunol Infect,2008,41(1):48-53.

36 岳少杰，虞佩蘭.小兒急性細(xì)菌性腦膜炎液體療法新進(jìn)展[J].中國實(shí)用兒科雜志，2004,19(11)：693-695.

37 沈茂星，林慈.細(xì)胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)失調(diào)與缺氧缺血性細(xì)胞損害[J].國際兒科學(xué)雜志，1991，18(1)：13.

38 李海波，張波，惠曉梅，等.小兒病毒性腦膜炎血鈣濃度變化及臨床意義探討[J].小兒急救醫(yī)學(xué)，2004，11(1)：45.

39 Center for Disease Control and Prevention(CDC).Vaccine preventable deaths and global immunization vision and strategy，2006-2015[J].MMWR Morb VVkly Rep，2006，55(18)：511-515.