易小亮，袁正洲，彭 強，王 姬

良性前列腺增生(benign prostatic hyperplasia，BPH)是導致老年男性排尿障礙最為常見的良性病因。其主要表現(xiàn)為前列腺間質(zhì)、腺體增生及下尿路癥狀為主的臨床癥狀以及尿動力學上的膀胱出口梗阻[1]。對于藥物治療效果不佳或拒絕接受藥物治療的患者，外科手術切除是一種可選擇的有效治療方案。經(jīng)尿道前列腺電汽化術(transurethral electrovaporization of the prostate，TUVP)作為一種經(jīng)尿道前列腺電切術的改良手術方式，由于具備更好的止血效果及更少的手術禁忌證而被廣泛應用于BPH的治療[2]。外科手術麻醉后出現(xiàn)的認知功能障礙逐漸被重視，有研究表明具有減輕炎癥及清除氧自由基功能的烏司他丁可以減輕髖關節(jié)置換術后患者認知功能障礙的發(fā)生[3]，但尚未見其用于BPH患者行TUVP后的研究報告，且其對行TUVP的BPH患者認知功能是否有保護作用及其可能機制目前還不清楚。本研究從癡呆相關蛋白β淀粉樣蛋白、Tau蛋白水平變化揭示烏司他丁對行TUVP的BPH患者術后認知功能的保護作用。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準 納入標準：(1)2011年7月—2013年10月于贛州市于都縣人民醫(yī)院泌尿外科住院的年齡≥60歲的BPH患者；(2)美國麻醉醫(yī)師學會(American Society of Anesthesiologists，ASA)分級為Ⅰ、Ⅱ級；(3)患者均經(jīng)詳細病史詢問、一般查體以及?？撇轶w，符合中國泌尿外科疾病診斷治療指南2009版中BPH臨床診治指南中的診斷標準；(4)簽署知情同意書。排除標準：(1)術前漢密爾頓焦慮抑郁量表評分>7分及Hachinski缺血指數(shù)量表評分>4分，排除焦慮、抑郁及阿爾茨海默病等引起的假性癡呆；(2)既往有其他影響認知功能的疾病及不良生活習慣(如腦炎、腫瘤、癲癇、腦卒中、甲狀腺功能低下、酗酒及濫用藥物史)；(3)精神疾病史；(4)術前病理證實為前列腺癌或合并前列腺癌。

1.2 一般資料 選取符合納入標準的BPH患者240例，根據(jù)隨機數(shù)字表法將其分為烏司他丁組及對照組各120例。兩組患者年齡、受教育時間、體質(zhì)量、ASA分級及手術時間比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05，見表1)，具有可比性。本研究通過醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審議通過。

表1 兩組患者一般資料比較

注：*為χ2值

1.3 方法 兩組患者術前均未使用麻醉藥及相關鎮(zhèn)痛藥物，術中采用硬膜外麻醉。手術主要器械為美國順康CIRCON公司生產(chǎn)的F25.6點切鏡及電切環(huán)，切割機電凝功率分別為200、70 W。沖洗液為5%甘露醇。采用截石位常規(guī)消毒鋪巾，在電視監(jiān)視下置入電切鏡。用電切環(huán)從膀胱頸6點處切除中葉，再切除5～7點及7～8點處，同時電凝止血。然后切除右葉及左葉，最后切除突入膀胱、后尿道腔及12點處的組織，電凝止血。烏司他丁組患者術中使用的烏司他丁為20萬U，術后連續(xù)使用3 d，10萬U/d，溶劑為100 ml 0.9%氯化鈉溶液，緩慢靜脈注射。對照組僅予等量0.9%氯化鈉溶液。

術前1 d及術后3 d通過長沙版蒙特利爾認知評估量表(Montreal Cognitive Assessment，MoCA)對患者認知功能進行檢測，該量表包括視空間/執(zhí)行能力、命名、注意、語言、抽象、延遲記憶以及定向7個方面(總分為30分)。由經(jīng)過專門訓練的同一位神經(jīng)科醫(yī)師進行評分，當受試者受教育年限≤6年時，在其測試結果總分上加1分以校正文化程度偏倚。同時采集患者術前、術畢及術后1、3 d靜脈血3 ml，立刻在離心半徑15 cm，4 000 r/min條件下離心10 min，取其上清液置于EP管，保存于-70 ℃冰箱中待測。采用Innogenetics公司雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附試驗試劑盒測定血清β淀粉樣蛋白和Tau蛋白水平。

2 結果

2.1 MoCA評分 術前1 d烏司他丁組及對照組MoCA評分總分分別為(23.7±2.3)、(23.4±2.8)分，差異無統(tǒng)計學意義(t=0.17，P>0.05)。術后3 d烏司他丁組MoCA評分總分及視空間/執(zhí)行能力、注意及延遲記憶評分與對照組比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05，見表2)。

2.2 血清β淀粉樣蛋白水平 兩組β淀粉樣蛋白水平比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。組間比較：術畢、術后1 d兩組β淀粉樣蛋白水平間差異有統(tǒng)計學意義，烏司他丁組低于對照組(P<0.05)。組內(nèi)比較：兩組術畢、術后1 d、術后3 d與術前，術后1 d與術畢，術后3 d與術后1 d β淀粉樣蛋白水平間差異均有統(tǒng)計學意義，且術后1 d時最高(P<0.05，見表3)。

表2 兩組術后3 d MoCA評分比較分)

表3 兩組血清β淀粉樣蛋白水平比較

注：與對照組比較，*P<0.05；與術前比較，△P<0.05；與術畢比較，●P<0.05；與術后1 d 比較，○P<0.05

表4 兩組Tau蛋白水平比較

注：與對照組比較，*P<0.05；與術前比較，△P<0.05；與術畢比較，●P<0.05；與術后1 d 比較，○P<0.05

2.3 血清Tau蛋白水平 兩組血清Tau蛋白水平比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。組間比較：術畢、術后1 d、術后3 d兩組Tau蛋白水平間差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。組內(nèi)比較：對照組術畢、術后1 d、術后3 d與術前，術后1 d、術后3 d與術畢，術后3 d與術后1 d Tau蛋白水平間差異均有統(tǒng)計學意義，且術后1 d時最高(P<0.05)；烏司他丁組術畢、術后1 d與術前，術后1 d與術畢，術后3 d與術后1 d Tau蛋白水平間差異有統(tǒng)計學意義，且術后1 d時最高(P<0.05，見表4)。

3 討論

老年男性排尿障礙常見的非惡性病因為BPH，其主要表現(xiàn)為前列腺間質(zhì)、腺體增生以及尿頻、尿急、尿失禁等下尿路為主的臨床癥狀[4]，外科手術切除是一種有效解除下尿路癥狀及對其生活質(zhì)量所致影響和并發(fā)癥的治療方案[5-6]。TUVP是一種經(jīng)過改良的手術方式，其擁有更徹底地切除病變部位的能力[7]，被廣泛應用于治療BPH[8]。術后認知障礙的發(fā)生嚴重影響了疾病恢復和轉(zhuǎn)歸，其評估有多種量表，簡易智能精神狀態(tài)檢查量表(MMSE)在癡呆篩查中應用廣泛，但對輕度認知功能下降的篩查效能較低[9]。術后認知功能障礙還未達到癡呆標準，對于這類患者的評估，MoCA是一個比較好的工具。長沙版MoCA是針對大陸人群的優(yōu)化版本，被廣泛應用于國內(nèi)輕度認知功能障礙的篩查[10]。

烏司他丁是一種廣譜胰蛋白酶抑制劑，能夠顯著抑制碳水化合物、脂類及多種蛋白酶水解酶，同時還能夠抑制溶酶體酶釋放，并且可以抑制免疫系統(tǒng)釋放的多種炎性遞質(zhì)。其通過阻止白細胞與炎性遞質(zhì)之間明顯的異常反應、預防炎性因子瀑布樣級聯(lián)反應的發(fā)生，從而發(fā)揮保護機體特別是大腦海馬區(qū)域的功能[11]。本研究結果顯示術后3 d烏司他丁組MoCA評分總分及視空間/執(zhí)行能力、注意及延遲記憶評分均高于對照組?？祦喢返萚12]研究表明具有減輕炎癥及清除氧自由基功能的烏司他丁可以減輕髖關節(jié)置換術后患者認知功能障礙的發(fā)生，可使其1周內(nèi)術后認知功能障礙發(fā)生率由25%下降到2.5%，與本研究結果一致。

導致術后認知功能障礙的相關機制有：手術創(chuàng)傷、β淀粉樣蛋白、Tau蛋白等[13]。手術創(chuàng)傷導致的炎性反應釋放的白介素1β、白介素6等細胞因子發(fā)生協(xié)同作用甚至瀑布樣級聯(lián)反應，導致星型膠質(zhì)細胞吞噬降解β淀粉樣蛋白的能力下降而影響認知功能。術后認知功能障礙發(fā)生過程中β淀粉樣蛋白主要起神經(jīng)毒性作用，其可能的機制有：激活神經(jīng)膠質(zhì)細胞誘發(fā)炎性級聯(lián)反應、中樞膽堿能損害等[14]。Tau蛋白是一種與微管組裝密切相關的含磷糖蛋白，退變神經(jīng)的胞體中磷酸化過度的Tau蛋白容易轉(zhuǎn)變?yōu)殡p螺旋絲結構，從而導致神經(jīng)細胞內(nèi)的神經(jīng)纖維纏結的形成，使其不僅不具備正常的生物學功能，最終導致大腦中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)元退行性改變[15]。這些也是β淀粉樣蛋白、Tau蛋白作為術后認知功能障礙診斷的特異分子標記物之一的原因。本研究結果顯示烏司他丁組術后β淀粉樣蛋白、Tau蛋白水平較對照組低，提示烏司他丁可能通過其抗感染作用抑制了Tau蛋白和B淀粉樣蛋白的過度表達，減輕大腦中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)元毒性損害及退行性改變，從而減少術后認知功能障礙的發(fā)生。

本研究結果顯示兩組β淀粉樣蛋白水平術畢、術后1 d、術后3 d高于術前，術后1 d高于術畢、術后3 d；對照組Tau蛋白水平術畢、術后1 d、術后3 d高于術前，術后1 d、術后3 d高于術畢，術后1 d高于術后3 d；烏司他丁組Tau蛋白水平術畢、術后1 d高于術前，術后1 d高于術畢、術后3 d。這可能是由于手術創(chuàng)傷以及麻醉對機體生理功能的影響，激活了人體內(nèi)參與全身炎性反應的各種遞質(zhì)，造成細胞因子瀑布樣級聯(lián)反應和白細胞的過度激活，從而增強β淀粉樣蛋白的聚集和產(chǎn)生，改變β淀粉樣前體蛋白的代謝過程，使人神經(jīng)膠質(zhì)細胞中β淀粉樣蛋白的產(chǎn)量增多，增強其聚集能力及細胞毒性。細胞因子瀑布樣級聯(lián)反應和白細胞的過度激活也抑制了磷酸酶的活性繼發(fā)Tau蛋白過度表達。這些因素導致β淀粉樣蛋白、Tau蛋白水平均較術前增高，進而影響術后患者的認知功能。

本研究僅評估了烏司他丁對BPH患者TUPV術后短期認知功能的保護作用，其對行TUPV的BPH患者中長期認知功能的影響以及是否有其他癡呆相關蛋白參與保護患者的認知功能等問題，待進一步開展相關研究。

總之，本研究結果提示烏司他丁可能通過抑制β淀粉樣蛋白及Tau蛋白的過度表達，降低中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元的損傷程度，從而減輕術后認知功能障礙。其作為一種安全的具有減輕炎癥及清除氧自由基功能的藥物，可在行TUPV的BPH患者中推廣使用，以降低術后認知障礙的發(fā)病率、促使疾病恢復和轉(zhuǎn)歸、減輕社會及家庭的負擔。其適用臨床條件是患者ASA分級為Ⅰ級和Ⅱ級、既往無抑郁和精神病疾病史以及術前病理證實為非前列腺癌或不合并前列腺癌，同時既往無其他影響認知功能的疾病及不良生活習慣。

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