欒 微，葉 寰

不明原因發(fā)熱(fever unknown origin，F(xiàn)UO)歷來(lái)是困擾臨床醫(yī)師的重要臨床課題之一。其概念最早由美國(guó)醫(yī)生Petersdorf和Beeson在1961年提出，系指發(fā)熱持續(xù)3周以上(包括1周住院時(shí)間)，體溫≥38.3 ℃，經(jīng)完整的病史詢問(wèn)、體檢和常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查仍未能明確診斷者[1]。盡管近年來(lái)醫(yī)療設(shè)備的不斷改進(jìn)，診療技術(shù)新方法的不斷提高，F(xiàn)UO對(duì)于醫(yī)務(wù)工作者來(lái)說(shuō)仍然是一個(gè)艱巨的挑戰(zhàn)。不同地區(qū)、不同時(shí)間人們所認(rèn)知的FUO，其常見(jiàn)病因和病灶分布可能不盡相同[2-3]。如果能夠及時(shí)總結(jié)和分析當(dāng)?shù)谾UO的常見(jiàn)病因、病灶分布，將對(duì)該地區(qū)臨床醫(yī)師診治FUO提供重要的線索。本研究現(xiàn)對(duì)本院近10年FUO患者進(jìn)行回顧性研究，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2004年1月—2014年1月在首都醫(yī)科大學(xué)附屬?gòu)?fù)興醫(yī)院住院符合FUO診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者321例，其中男169例，女152例；年齡13～96歲，平均66.0歲。FUO診斷標(biāo)準(zhǔn)：發(fā)熱持續(xù)3周以上，體溫>38.5 ℃，經(jīng)詳細(xì)詢問(wèn)病史、體格檢查和常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查仍不能明確診斷者[4]。

1.2 方法 回顧性分析所有FUO患者的臨床資料，包括最終診斷、病灶部位、血常規(guī)、尿常規(guī)、便常規(guī)、肝功能、腎功能、紅細(xì)胞沉降率(ESR)、細(xì)菌培養(yǎng)、感染T淋巴細(xì)胞斑點(diǎn)試驗(yàn)(T-SPOT.TB)、胸片、血清學(xué)檢查、超聲、CT、磁共振成像及核醫(yī)學(xué)檢查、組織病理學(xué)檢查以及有創(chuàng)檢查(包括：剖腹探查、開(kāi)胸探查、內(nèi)鏡檢查、胸腔穿刺、腹腔穿刺、腰椎穿刺、骨髓穿刺、肝活檢、淋巴結(jié)活檢)等?？偨Y(jié)患者病因、病灶分布。研究院內(nèi)發(fā)生FUO(入院48 h后發(fā)生FUO)和院外獲得性FUO(入院前或入院后48 h內(nèi)發(fā)生 FUO)、老年(年齡≥65歲)和非老年(年齡<65歲)FUO的特點(diǎn)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 18.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)數(shù)資料的分析采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 病因和病灶分布 321例FUO患者中，250例(77.9%)確診。在確診的250例患者中，感染性疾病212例(84.8%)，腫瘤性疾病17例(6.8%)，自身免疫性疾病16例(6.4%)，其他疾病5例(2.0%)。

2.1.1 感染性疾病種類(lèi)及病原菌分布情況 212例感染性疾病患者中，呼吸系統(tǒng)感染132例(62.3%)，泌尿系感染21例(9.9%)，血流感染15例(7.1%)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染10例(4.7%)，腹腔感染7例(3.3%)，感染性心內(nèi)膜炎6例(2.8%)，骨、關(guān)節(jié)感染5例(2.4%)，胃腸道感染5例(2.4%)，淋巴系統(tǒng)感染4例(1.9%)，導(dǎo)管相關(guān)感染3例(1.4%)，亞急性甲狀腺炎3例(1.4%)，異物植入術(shù)后合并感染1例(0.4%)。病原菌分布：細(xì)菌感染172例(81.1%)，共檢出145株病原菌；病毒感染13例(6.1%)；真菌感染13例(6.1%)，共檢出18株病原菌(見(jiàn)表1)，其中真菌感染患者中肺真菌感染3例(23.1%)，消化道真菌感染4例(30.8%)，泌尿系真菌感染6例(46.1%)；結(jié)核感染14例(6.6%)，其中肺結(jié)核8例(57.1%)，結(jié)核性腦膜炎5例(35.7%)，腸結(jié)核1例(7.1%)。

2.1.2 腫瘤性疾病種類(lèi) 17例腫瘤患者中，淋巴瘤4例(23.5%)，白血病4例(23.5%)，胃癌3例(17.6%)，胰腺癌2例(11.8%)，肺癌1例(5.9%)，腎上腺腫瘤1例(5.9%)，嗜血細(xì)胞綜合征1例(5.9%)，乙狀結(jié)腸癌1例(5.9%)。

2.1.3 自身免疫性疾病種類(lèi) 16例自身免疫性疾病患者中，血管炎7例(43.7%)，風(fēng)濕熱2例(12.6%)，舍格倫綜合征2例(12.6%)，成人still病1例(6.2%)，系統(tǒng)性紅斑狼瘡1例(6.2%)，類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎1例(6.2%)，強(qiáng)直性脊柱炎1例(6.2%)，抗心磷脂綜合征1例(6.2%)。

2.2 老年FUO患者病因和病灶分布 老年FUO患者178例，147例(82.6%)確診。其中感染性疾病128例(87.1%)，腫瘤性疾病10例(6.6%)，自身免疫性疾病8例(5.3%)，其他疾病1例(0.7%)。

2.2.1 感染性疾病種類(lèi)及病原菌分布情況 128例感染性疾病患者中，呼吸系統(tǒng)感染88例(68.7%)，血流感染15例(11.7%)，泌尿系感染6例(4.7%)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染5例(3.9%)，感染性心內(nèi)膜炎4例(3.1%)，腹腔感染4例(3.1%)，導(dǎo)管相關(guān)性感染3例(2.4%)，骨、關(guān)節(jié)感染2例(1.6%)，異物植入感染1例(0.8%)。病原菌分布：革蘭陰性桿菌71株(62.8%)，革蘭陽(yáng)性球菌42株(37.2%，見(jiàn)表2)。

2.2.2 腫瘤性疾病種類(lèi) 10例腫瘤患者中，胃癌3例(30.0%)，胰腺癌2例(20.0%)，白血病1例(10.0%)，淋巴瘤1例(10.0%)，腎上腺腫瘤1例(10.0%)，肺癌1例(10.0%)，乙狀結(jié)腸癌1例(10.0%)。

2.2.3 自身免疫性疾病種類(lèi) 8例自身免疫性疾病種類(lèi)中，血管炎4例(50.0%)，舍格倫綜合征2例(25.0%)，成人still病1例(12.5%)，類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎1例(12.5%)。

2.3 非老年FUO患者病因和病灶分布 非老年FUO患者143例，103例(72.0%)確診。其中感染性疾病84例(81.5%)，腫瘤性疾病7例(6.8%)，自身免疫性疾病8例(7.8%)，其他疾病4例(3.9%)。

2.3.1 感染性疾病種類(lèi)及病原菌分布情況 84例感染性疾病患者中，呼吸系統(tǒng)感染44例(52.4%)，泌尿系感染15例(17.9%)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染5例(5.9%)，胃腸道感染5例(5.9%)，淋巴系統(tǒng)感染4例(4.8%)，亞急性甲狀腺炎3例(3.6%)，腹腔感染3例(3.6%)，骨、關(guān)節(jié)感染3例(3.6%)，感染性心內(nèi)膜炎2例(2.3%)。病原菌分布：革蘭陰性桿菌20株(62.6%)，革蘭陽(yáng)性球菌6株(18.7%)，不典型病原體6株(18.7%，見(jiàn)表3)。

2.3.2 腫瘤性疾病種類(lèi) 7例腫瘤患者中，淋巴瘤3例(42.9%)，白血病3例(42.9%)，嗜血細(xì)胞綜合征1例(14.2%)。

表1 感染性疾病患者病原菌分布情況

2.3.3 自身免疫性疾病種類(lèi) 8例自身免疫疾病患者中，血管炎3例(37.5%)，風(fēng)濕熱2例(25.0%)，系統(tǒng)性紅斑狼瘡1例(12.5%)，抗心磷脂綜合征1例(12.5%)，強(qiáng)直性脊柱炎1例(12.5%)。

2.4 老年與非老年FUO患者病因構(gòu)成比較 老年與非老年FUO患者病因構(gòu)成比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=8.892,P>0.05，見(jiàn)表4)。

2.5 院內(nèi)FUO患者病因和病灶分布 院內(nèi)發(fā)生FUO患者38例，均為感染性疾病，其中呼吸系統(tǒng)感染20例(52.6%)，血流感染5例(13.2%)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染5例(13.2%)，導(dǎo)管相關(guān)性感染3例(7.8%)，泌尿系感染2例(5.3%)，腹腔感染2例(5.3%)，骨、關(guān)節(jié)感染1例(2.6%)。病原菌分布：細(xì)菌感染32例(84.2%)，共檢出82株病原菌；結(jié)核感染2例(5.3%)，真菌感染4例(10.5%)，檢出4株病原菌(見(jiàn)表5)。

表2 老年FUO患者感染性疾病病原菌分布情況〔株(%)〕

表3 非老年FUO患者感染性疾病病原菌分布情況〔株(%)〕

Table3 The infectious disease bacteria distribution of non-elderly FUO patients

病原菌構(gòu)成比革蘭陰性桿菌 銅綠假單胞菌7(21 8) 鮑曼不動(dòng)桿菌4(12 5) 肺炎克雷伯菌2 (6 3) 陰溝腸桿菌2 (6 3) 嗜麥芽假單胞菌1 (3 1) 其他4(12 5)革蘭陽(yáng)性球菌 金黃色葡萄球菌3 (9 4) 屎腸球菌1 (3 1) 糞腸球菌1 (3 1) 其他1 (3 1)不典型病原體 軍團(tuán)菌3 (9 4) 支原體3 (9 4)合計(jì)32(100 0)

2.6 院外獲得性FUO患者病因和病灶分布 院外獲得性FUO患者283例，確診患者212例(74.9%)。其中感染性疾病174例(82.1%)，腫瘤性疾病17例(8.0%)，自身免疫性疾病16例(7.5%)，其他疾病5例(2.4%)。腫瘤性疾病、自身免疫疾病、其他疾病具體情況同總體FUO情況。感染性疾病種類(lèi)：呼吸系統(tǒng)感染112例(64.4%)，泌尿系感染19例(10.9%)，血流感染10例(5.7%)，感染性心內(nèi)膜炎6例(3.4%)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染5例(2.9%)，胃腸道感染5例(2.9%)，腹腔感染5例(2.9%)，骨、關(guān)節(jié)感染4例(2.3%)，淋巴系統(tǒng)感染4例(2.3%)，亞急性甲狀腺炎3例(1.7%)，異物置入感染1例(0.6%)。病原菌分布：細(xì)菌感染134例(77.0%)，檢出63株病原菌；結(jié)核感染14例(8.0%)；真菌感染13例(7.5%)，檢出14株病原菌(見(jiàn)表6)；病毒感染13例(7.5%)。

2.7 院內(nèi)與院外獲得性FUO患者感染性疾病病因構(gòu)成比較 院內(nèi)和院外獲得性FUO患者感染性疾病病因構(gòu)成比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=29.552,P<0.05，見(jiàn)表7)。

表4 老年與非老年FUO患者病因構(gòu)成比〔n(%)〕

Table4 Composition of FUO between elderly patients and non-elderly patients

組別例數(shù)感染性疾病自身免疫性疾病腫瘤性疾病其他疾病未確診老年FUO患者178128(71 9)8(4 5)10(5 6)1(3 8)31(17 4)非老年FUO患者143 84(58 7) 8(5 6) 7(4 9) 4(2 9)40(28 0)

表5 院內(nèi)FUO感染性疾病病原菌分布情況〔株(%)〕

Table5 The infectious disease bacteria distribution of in-hospital FUO patients

病原菌構(gòu)成比細(xì)菌 革蘭陰性桿菌52(63 4) 銅綠假單胞菌14(17 1) 鮑曼不動(dòng)桿菌13(15 9) 大腸埃希菌7(8 5) 肺炎克雷伯菌7(8 5) 奇異變形桿菌2(2 4) 其他9(11 0) 革蘭陽(yáng)性球菌30(36 6) 表皮葡萄球菌10(12 2) 金黃色葡萄球菌3(3 7) 屎腸球菌4(4 9) 糞腸球菌1(1 2) 凝固酶陰性葡萄球菌1(1 2) 其他11(9 7)真菌 白色念珠菌3(75 0) 光滑念珠菌1(25 0)

表6 院外獲得性FUO患者感染性疾病病原菌分布情況〔株(%)〕

Table6 The infectious disease bacteria distribution of out-hospital acquired FUO patients

病原菌構(gòu)成比細(xì)菌 革蘭陰性桿菌39(61 9) 鮑曼不動(dòng)桿菌15(23 8) 銅綠假單胞菌11(17 5) 大腸埃希菌4(6 3) 陰溝腸桿菌2(3 2) 嗜麥芽假單胞菌2(3 2) 其他5(7 9) 革蘭陽(yáng)性球菌18(28 5) 屎腸球菌6(9 5) 糞腸球菌5(7 9) 金黃色葡萄球菌5(7 9) 凝固酶陰性葡萄球菌1(1 6) 其他1(1 6) 不典型病原體 軍團(tuán)菌3(4 8) 支原體3(4 8)真菌 白色念珠菌10(71 4) 光滑念珠菌1(7 1) 熱帶念珠菌1(7 1) 克柔念珠菌1(7 1) 曲霉菌1(7 1)

表7 院內(nèi)與院外獲得性FUO患者中感染性疾病病因構(gòu)成比〔n(%)〕

2.8 院內(nèi)與院外獲得性FUO患者感染性疾病病原菌構(gòu)成比較 院內(nèi)與院外獲得性FUO患者感染性疾病病原菌構(gòu)成比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.477,P>0.05，見(jiàn)表8)。

表8 院內(nèi)與院外獲得性FUO患者感染性疾病病原菌構(gòu)成比〔n(%)〕

Table8 Composition of infectious disease bacteria between in-hospital and out-hospital acquired FUO patients

組別例數(shù)細(xì)菌感染結(jié)核感染真菌感染病毒感染院內(nèi)FUO患者 38 32(84 2) 2(5 3) 4(10 5) 0 院外獲得性FUO患者174140(80 4)12(6 9)9(5 2)13(7 5)

3 討論

本研究結(jié)果顯示，F(xiàn)UO病因中感染性疾病仍占多數(shù)，占84.8%，與Mir等[5]研究一致；腫瘤性疾病居第二位，而其中血液系統(tǒng)惡性腫瘤占重要地位；第三位是自身免疫性疾病，其中以血管炎居多。

在感染性疾病中，呼吸系統(tǒng)感染最為多見(jiàn)(62.3%)，其次為泌尿系感染(9.9%)和血流感染(7.1%)。從病原菌分析，細(xì)菌感染占81.1%，占首位，與Abdelbaky等[6]報(bào)道一致，其次是結(jié)核(6.6%)和真菌感染(6.1%)。在細(xì)菌感染中，以革蘭陰性桿菌為主(62.7%)，其中鮑曼不動(dòng)桿菌(19.3%)和銅綠假單胞菌(17.2%)最為多見(jiàn)，可能與常用抗生素?zé)o效和非發(fā)酵菌更易發(fā)生耐藥有關(guān)。結(jié)核感染患者肺外結(jié)核發(fā)生率為42.9%，較結(jié)核流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)(10%～20%)明顯升高，提示FUO患者肺外結(jié)核已占有相當(dāng)大的比例，與黃建生等[7]研究一致。這可能與肺外結(jié)核存在于不同部位，各自感染途徑、表現(xiàn)癥狀不盡相同，診斷遠(yuǎn)較肺結(jié)核困難，增加了肺外結(jié)核的漏診誤診有關(guān)。肺外結(jié)核中中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)核發(fā)生率遠(yuǎn)高于其他部位，需引起高度重視。FUO真菌感染中，念珠菌是最主要致病菌(94.5%)，發(fā)生率明顯高于曲霉菌(5.5%)。而消化系統(tǒng)和泌尿系統(tǒng)真菌感染發(fā)生率(76.9%)高于肺部真菌感染(23.1%)。除了細(xì)菌、真菌外，病毒感染也是引起FUO的重要原因之一，以EB病毒(23.1%)、巨細(xì)胞病毒(23.1%)多見(jiàn)?？赡芘c這兩種病毒自限時(shí)限較長(zhǎng)有關(guān)。

老年FUO患者病原菌種類(lèi)較非老年FUO患者種類(lèi)多樣化。但兩者均是以革蘭陰性桿菌感染為主，其中鮑曼不動(dòng)桿菌和銅綠假單胞菌最為多見(jiàn)。非老年FUO患者中可見(jiàn)不典型病原菌。老年FUO患者感染性疾病較非老年FUO患者多見(jiàn)，未確診的患者中，非老年FUO患者較老年FUO患者多見(jiàn)。本研究中15例血流感染均為老年患者。這可能與老年患者反應(yīng)力低，身體狀況差，臨床表現(xiàn)不典型，容易被臨床醫(yī)生忽視有關(guān)。因此對(duì)于老年FUO患者，需警惕血流感染發(fā)生的可能。相反，提示非老年FUO患者發(fā)生血流感染的可能性較低。在老年FUO腫瘤患者中，消化系統(tǒng)惡性腫瘤發(fā)生率高于其他部位，而非老年患者仍以血液系統(tǒng)的惡性腫瘤為主。導(dǎo)管相關(guān)性感染均為老年患者，可能與老年患者血管條件差，皮膚彈性差，抵抗力低有關(guān)。

本研究結(jié)果顯示，院內(nèi)FUO患者感染性疾病病因中中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染高于院外獲得性FUO患者，考慮與院內(nèi)人為的手術(shù)干預(yù)有關(guān)；且院內(nèi)FUO患者均為感染性疾病，提示院內(nèi)FUO主要為院內(nèi)獲得性感染所致，尤其以耐藥菌感染為主要原因。因此治療院內(nèi)FUO可以考慮經(jīng)驗(yàn)性抗院內(nèi)常見(jiàn)多重耐藥菌感染治療。院外獲得性FUO中，可見(jiàn)支原體、軍團(tuán)菌感染，而院內(nèi)FUO患者中無(wú)此兩種病原菌。

1 Petersdorf RG，Beeson PB.Fever of unexplained origin：report on 100 cases[J].Medicine(Baltimore)，1961，40：1-30.

2 馬小軍，王愛(ài)霞，鄧國(guó)華，等.不明原因發(fā)熱449例臨床分析[J].中華內(nèi)科雜志，2004，43(9)：682-685.

3 陳友鵬，呂偉，劉曉清，等.成人不明原因發(fā)熱診斷新方法[J].中華內(nèi)科雜志，2013，52(4)：345-347.

4 盛瑞援.全國(guó)發(fā)熱性疾病學(xué)術(shù)研討會(huì)紀(jì)要[J].中華內(nèi)科雜志，1999，38(11)：784-785.

5 Mir T，Nabi Dhobi G，Nabi Koul A，et al.Clinical profile of classical Fever of unknown origin(FUO)[J].Caspian J Intern Med，2014，5(1)：35-39.

6 Abdelbaky MS，Mansour HE，Ibrahim SI，et al.Prevalence of connective tissue diseases in Egyptian patients presenting with Fever of unknown origin[J].Clin Med Insights Arthritis Musculoskelet Disord，2011，4：33-41.

7 黃建生，沈梅，孫亞玲.上海市肺外結(jié)核的流行病學(xué)分析[J].中華結(jié)核和呼吸雜志，2000，23(10)：606.