楊仕明 冀飛

20世紀(jì)90年代初期，Starr[1]、顧瑞[2]等先后分別報(bào)道了言語(yǔ)識(shí)別率與純音聽(tīng)閾明顯不成比例，聽(tīng)性腦干反應(yīng)(auditory brainstem responses, ABR)無(wú)法引出或顯著異常、耳蝸微音電位(cochlear microphonics, CM)和/或耳聲發(fā)射(otoacoustic emissions, OAE)正常的患者。Starr等[3]認(rèn)為此類(lèi)患者病理改變與外周感覺(jué)神經(jīng)病變類(lèi)似，提出以“聽(tīng)神經(jīng)病(auditory neuropathy, AN)”這一概念描述此類(lèi)聽(tīng)覺(jué)疾病。后續(xù)研究證明，內(nèi)毛細(xì)胞、突觸、第VIII顱神經(jīng)干等不同位置的病變均可導(dǎo)致AN的臨床表現(xiàn)?，F(xiàn)階段對(duì)AN的臨床干預(yù)手段包括藥物治療、助聽(tīng)器(hearing aids，HA)和人工耳蝸植入(cochlear implant, CI)。臨床常規(guī)用藥(包括激素、神經(jīng)生長(zhǎng)因子等)對(duì)于AN患者癥狀緩解作用不大；抗脫髓鞘的治療藥物是另一種可能的解決方案[4]，但尚無(wú)有效的臨床證據(jù)發(fā)表。HA僅對(duì)少部分AN患者的聽(tīng)力言語(yǔ)能力有非常有限的改善作用，且效果個(gè)體差異較大[5～8]。CI是目前唯一被臨床證實(shí)可能對(duì)AN有效的治療手段，本文對(duì)聽(tīng)神經(jīng)病患者人工耳蝸植入干預(yù)的現(xiàn)狀進(jìn)行總結(jié)分析。

1 聽(tīng)神經(jīng)病患者的人工耳蝸植入干預(yù)效果

AN在早期被認(rèn)為是單純的聽(tīng)神經(jīng)功能障礙如脫髓鞘等導(dǎo)致的神經(jīng)傳導(dǎo)失同步化[3]，因此被列入CI禁忌癥。20世紀(jì)90年代末，Miyamoto[9]、Rance[6]等率先報(bào)道了小樣本AN患者在嘗試植入CI后聽(tīng)閾和言語(yǔ)識(shí)別能力獲得了不同程度改善。因此，AN逐漸不再是CI的絕對(duì)禁忌癥。

很多后續(xù)研究報(bào)道了比較積極的結(jié)果。Shallop等[10]研究的5例AN患兒植入人工耳蝸后言語(yǔ)感知閾或言語(yǔ)接受閾均獲得了改善，CI術(shù)前患兒不能分辨言語(yǔ)，術(shù)后則獲得了分辨詞的能力。Leigh等[11]報(bào)道15例無(wú)聽(tīng)神經(jīng)發(fā)育不良的患兒表現(xiàn)出了與感音神經(jīng)性聽(tīng)力損失(sensorineural hearing loss,SNHL)患兒相當(dāng)?shù)难哉Z(yǔ)感知和語(yǔ)言發(fā)育效果。Zeng等[12]的研究結(jié)果表明，AN患者植入人工耳蝸后的言語(yǔ)識(shí)別得分可達(dá)到非AN人工耳蝸植入者的平均水平。Raveh等[13]報(bào)道的12例AN患兒植入人工耳蝸后均獲得較好效果，部分患兒還獲得了言語(yǔ)產(chǎn)生能力的改善。Buss等[14]報(bào)道的4例兒童CI受試者有3例的言語(yǔ)產(chǎn)生能力得分在年齡匹配的SNHL對(duì)照組可信區(qū)間內(nèi)。Rance 等[15]對(duì)10例AN患兒進(jìn)行了人工耳蝸植入前后的言語(yǔ)感知研究，證明人工耳蝸植入后得分有顯著提高。Gibson等[16]報(bào)道的60例AN患者中有75%言語(yǔ)識(shí)別得分可達(dá)到對(duì)照組中SNHL患者的水平。Teagle等[17]報(bào)道的52例CI受試者中，除11 例沒(méi)有足夠可供分析的數(shù)據(jù)外，15例使用CI超過(guò)6個(gè)月的低齡或言語(yǔ)發(fā)育遲緩患兒的嬰幼兒有意義聽(tīng)覺(jué)整合量表(IT-MAIS)得分平均提高了53%；26例可配合開(kāi)放式言語(yǔ)測(cè)試的患兒幼兒語(yǔ)言平衡(PBK)詞和音位術(shù)后改善程度分別為40%和 27%。Fulmer 等[18]的研究發(fā)現(xiàn)AN組和SNHL組安靜和噪聲條件下的單音節(jié)和雙音節(jié)詞言語(yǔ)識(shí)別得分無(wú)顯著差異。Breneman等[19]的研究結(jié)果顯示，如果除去聽(tīng)神經(jīng)發(fā)育不良或缺失的病例，35例AN患者植入人工耳蝸的效果與匹配的SNHL對(duì)照組無(wú)顯著差異。國(guó)內(nèi)陳陽(yáng)[20]、冀飛[21]等先后報(bào)道了AN患者成功植入人工耳蝸的個(gè)案。關(guān)于成年語(yǔ)后聾AN患者，Shallop[22]、Mason[23]、Katada[24]、De Leenheer等[25]陸續(xù)報(bào)道了積極的植入效果，盡管這些研究的樣本量較小，但仍證明成年AN患者亦可通過(guò)人工耳蝸植入獲得較好效果。但并非所有AN患者均可通過(guò)人工耳蝸獲得較好的康復(fù)效果，Leigh[11]、Bradley等[26]相繼報(bào)道聽(tīng)神經(jīng)發(fā)育不全或缺如的AN患者植入人工耳蝸的效果不佳。Walton等[27]報(bào)道的15例蝸神經(jīng)異?；蛉笔У腁N患者植入人工耳蝸后，僅2例獲得了開(kāi)放言語(yǔ)識(shí)別能力。此外，伴有外周神經(jīng)病變特別是一部分綜合征型AN患者人工耳蝸植入效果不佳。Postelmans等[28]報(bào)道了1例Charcot-Marie-Tooth(CMT)病患者植入人工耳蝸的效果，其言語(yǔ)識(shí)別得分改善與典型的CI患者尚有差距。Brookes 等[29]報(bào)道的1例DDON(deafness-dystonia-optic neuronopathy )綜合征患者植入人工耳蝸的效果，其言語(yǔ)-語(yǔ)言技巧明顯差于同年齡常規(guī)植入患者。Zdanski 等[30]報(bào)道了對(duì)1例從2歲開(kāi)始有不明原因外周神經(jīng)癥狀的AN患兒植入人工耳蝸的結(jié)果，術(shù)后18個(gè)月，患兒開(kāi)放項(xiàng)單音節(jié)詞識(shí)別得分與術(shù)前無(wú)明顯差異，術(shù)中和術(shù)后也未能引出ECAP，說(shuō)明CI并未對(duì)該患者起到恢復(fù)神經(jīng)活動(dòng)同步性的作用。同時(shí)值得注意的是，相當(dāng)一部分沒(méi)有聽(tīng)神經(jīng)發(fā)育異常和其他外周神經(jīng)病變的AN患者植入人工耳蝸效果個(gè)體變異仍很大，且很難根據(jù)術(shù)前臨床表現(xiàn)進(jìn)行預(yù)期。

2 聽(tīng)神經(jīng)病的定位診斷與人工耳蝸植入預(yù)期效果

理論上，如果AN病變部位在內(nèi)毛細(xì)胞或突觸，CI可以旁路掉這一部分傳入通路而直接刺激聽(tīng)神經(jīng)元胞體或軸突；如果病變部位在聽(tīng)神經(jīng)干，則由于CI電刺激可以產(chǎn)生更好的同步性電信號(hào)，能夠改善或者部分改善聽(tīng)神經(jīng)失同步化的問(wèn)題；如果病變機(jī)制為神經(jīng)元缺失，則CI效果不佳。但由于目前尚無(wú)對(duì)不同亞型AN病變部位進(jìn)行準(zhǔn)確鑒別的診斷方法，對(duì)于CI的效果只能在術(shù)前通過(guò)臨床表現(xiàn)進(jìn)行間接預(yù)估。

2.1影像學(xué)篩查 目前臨床上較為明確的觀點(diǎn)是，涉及外周神經(jīng)病變以及影像學(xué)證明聽(tīng)神經(jīng)發(fā)育異常或缺失的AN患者植入人工耳蝸效果不佳[9, 11, 26～29, 31]。此類(lèi)患者極有可能無(wú)法達(dá)到普通SNHL患者的CI效果，且植入人工耳蝸后需要同時(shí)借助其他交流手段。因此，植入人工耳蝸前內(nèi)聽(tīng)道神經(jīng)水成像是必要的影像學(xué)篩查手段。

2.2綜合征型聽(tīng)神經(jīng)病 部分綜合征型聽(tīng)神經(jīng)病患者如Leber’s視神經(jīng)病、Stevens-Johnson綜合征(黏膜皮膚綜合征)、Ehlers-Danlos綜合征(先天性結(jié)締組織發(fā)育不全綜合征)、進(jìn)行性腓骨肌萎縮癥(Charcot-Marie-Tooth,CMT病)、耳聾-張力-視覺(jué)神經(jīng)原病變綜合征(deafness-dystonia-opticneuronopathy,DDON綜合征)等CI效果不佳，應(yīng)謹(jǐn)慎植入[28～30]。但根據(jù)作者的臨床實(shí)踐，臨床上所見(jiàn)AN患者很少一部分屬于此類(lèi)患者。另一方面，一些伴有輕微外周神經(jīng)癥狀如上瞼下垂、手腳不靈活等癥狀的AN患者無(wú)法歸入綜合征型AN，且部分患者實(shí)施CI后確有積極效果。因此對(duì)于不能歸為綜合征型AN的患者仍亟需其他方式對(duì)CI效果進(jìn)行預(yù)期。

2.3術(shù)前電生理測(cè)試 如能在術(shù)前的電生理學(xué)檢測(cè)特征與植入效果之間建立聯(lián)系，可對(duì)更大部分AN患者的聽(tīng)覺(jué)干預(yù)效果提供簡(jiǎn)便、無(wú)痛且較為準(zhǔn)確的預(yù)期。圓窗耳蝸電圖(round window ECochG，RW ECochG)提供了更詳細(xì)的記錄耳蝸和第Ⅷ顱神經(jīng)電位的方法，Santarelli[32]和McMahon等[33]各自對(duì)AN患者的RW EcochG波形進(jìn)行了研究，他們認(rèn)為當(dāng)SP幅度增大、潛伏期延遲時(shí)，提示感受器或突觸前損傷，可能是由于神經(jīng)遞質(zhì)釋放受到損害；而SP潛伏期正常，并跟隨著一個(gè)長(zhǎng)時(shí)程負(fù)電位時(shí)，病變部位可能是突觸后或聽(tīng)神經(jīng)。因此可推斷，通過(guò)RW ECochG的波形，可對(duì)AN患者的CI效果有所提示。起源于丘腦和皮層的聽(tīng)覺(jué)誘發(fā)電位可能提供AN患者的聽(tīng)覺(jué)能力信息，現(xiàn)階段的初步研究結(jié)果支持失匹配負(fù)波(mismatch negative, MMN)引出與否與AN患兒言語(yǔ)識(shí)別結(jié)果具有相關(guān)性的結(jié)論，Rance等[7]報(bào)道能夠引出MMN的AN患兒言語(yǔ)識(shí)別得分高于未引出者。因此，MMN可望成為AN患者植入人工耳蝸前的效果預(yù)期指標(biāo)。術(shù)前電刺激聽(tīng)性腦干反應(yīng)(electrically auditory brainstem responses，EABR)技術(shù)是另一種被認(rèn)為可能提示AN患者病變部位、并且預(yù)估植入效果的微創(chuàng)電生理檢查[34]，Gibson等[35]對(duì)1994年至2005年間在悉尼耳蝸中心接受人工耳蝸植入的39例(78耳)AN患兒術(shù)中的EABR進(jìn)行了系統(tǒng)研究，并與植入后言語(yǔ)識(shí)別結(jié)果進(jìn)行對(duì)比分析，結(jié)果顯示，EABR正常者在植入人工耳蝸后的言語(yǔ)識(shí)別能力顯著好于EABR異常者，據(jù)此，Gibson認(rèn)為術(shù)中正常EABR的出現(xiàn)預(yù)示著較好的植入后言語(yǔ)識(shí)別效果。

2.4心理物理學(xué)測(cè)試 AN患者的主訴或功能性聽(tīng)力損失多通過(guò)心理物理測(cè)試得以體現(xiàn)，但關(guān)于不同類(lèi)型AN患者心理物理學(xué)測(cè)試的區(qū)別以及這種區(qū)別對(duì)于CI可能具有的效果預(yù)期功能報(bào)道甚少。由于目前對(duì)于成年語(yǔ)后聾AN患者植入人工耳蝸的效果報(bào)道非常少，因此這一方面研究可能具有重要意義。

2.5分子生物學(xué)診斷對(duì)CI效果的提示 分子生物學(xué)的篩查診斷結(jié)果可望為AN的定位診斷提供較為準(zhǔn)確的信息，并進(jìn)而為CI預(yù)期效果提供參照?，F(xiàn)有文獻(xiàn)報(bào)道中與聽(tīng)神經(jīng)病可能相關(guān)的幾個(gè)基因包括但不限于：

①OTOF: OTOF基因編碼的Otoferlin蛋白在成年小鼠耳蝸中僅在內(nèi)毛細(xì)胞中表達(dá)，并且集中表達(dá)于內(nèi)毛細(xì)胞基底外側(cè)部，是內(nèi)毛細(xì)胞突觸前結(jié)構(gòu)的重要組成部分[36]。這一蛋白參與內(nèi)耳內(nèi)毛細(xì)胞基底部的突觸前膜囊泡與膜的融合，已有早期文獻(xiàn)報(bào)道了OTOF突變患者所致重度DFNB9聾患者植入人工耳蝸效果良好的報(bào)道[37]。

②PJVK：PJVK基因由Delmaghani等于2006年首次發(fā)現(xiàn)并命名。該基因編碼的蛋白在聽(tīng)覺(jué)通路中很重要，PJVK基因突變所致聽(tīng)神經(jīng)病的病變部位主要位于聽(tīng)覺(jué)傳導(dǎo)通路，影響動(dòng)作電位的傳導(dǎo)及細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)交換，而內(nèi)毛細(xì)胞的功能不受影響，屬非綜合征型常染色體隱性耳聾。

③TMEM126A: 該基因編碼一種線粒體蛋白，有4個(gè)跨膜域以及一個(gè)與TMEM126B相同的功能域，導(dǎo)致常染色體隱性視神經(jīng)和聽(tīng)神經(jīng)病[38]。

④BMP4: 此基因編碼的蛋白是骨形成蛋白家族的一員，屬于TGF-B超家族，此家族包含很多生長(zhǎng)和分化因子。這一家族成員在骨頭形成方面具有重要的意義[39]，同時(shí)，在內(nèi)耳的早期發(fā)育過(guò)程中起到重要作用。

⑤WFS1：該基因是目前報(bào)道的兩個(gè)與遺傳性低頻聽(tīng)力減退相關(guān)的基因之一[40]，其功能與擔(dān)任細(xì)胞內(nèi)、外離子轉(zhuǎn)運(yùn)功能的微管網(wǎng)狀組織密切相關(guān)，直接影響內(nèi)耳的生理功能。該基因的突變雜合子可以引起常染色體顯性遺傳性低頻感音神經(jīng)性聽(tīng)力損失。

⑥D(zhuǎn)IAPH3：位于人類(lèi)13q21.1-21.3，有28個(gè)外顯子，編碼1193個(gè)氨基酸。該基因的突變可能導(dǎo)致聽(tīng)神經(jīng)病，該基因編碼的蛋白影響樹(shù)突的功能[41]。

⑦M(jìn)PZ：位于人類(lèi)8q23，全長(zhǎng)約7 kb，6個(gè)外顯子，編碼249個(gè)氨基酸，是遺傳性感覺(jué)運(yùn)動(dòng)性神經(jīng)病( heredity sensory motor neuropathy, HSMN) 的致病基因，其突變也可導(dǎo)致聽(tīng)神經(jīng)病表型。顳骨解剖結(jié)果證實(shí)MPZ基因突變伴外周聽(tīng)神經(jīng)病變患者神經(jīng)元大量缺失而內(nèi)、外毛細(xì)胞保存完好[42]。

⑧PMP22：該基因突變?？蓪?dǎo)致腓骨肌萎縮癥(CMT)，其聽(tīng)力學(xué)表現(xiàn)為聽(tīng)神經(jīng)病。

目前關(guān)于AN患者植入人工耳蝸效果的報(bào)道均未與AN相關(guān)基因相聯(lián)系，如能在臨床上篩查AN患者的相關(guān)致病基因，可為AN患者人工耳蝸植入效果預(yù)估提供較為可靠的參考。

3 目前面臨的問(wèn)題

人工耳蝸植入是目前唯一為多方臨床證據(jù)所證實(shí)的、對(duì)AN患者的言語(yǔ)識(shí)別能力可能具有一定改善效果的干預(yù)方式，但是尚缺乏足夠的臨床證據(jù)證明所有AN患者都可以從CI獲得足夠收益，且AN病變部位診斷的不明確也制約著CI治療AN的預(yù)期效果。鑒于此，使用前瞻性設(shè)計(jì)進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，控制病因、病史、聽(tīng)力損失程度等因素，將AN患者的術(shù)前心理物理診斷、電生理診斷、基因診斷等與CI效果進(jìn)行相關(guān)分析，在AN患者臨床特征或檢測(cè)結(jié)果與植入效果之間建立相關(guān)性，對(duì)AN患者的CI效果做出力度較大的論證，提升AN患者植入人工耳蝸的把握度，將成為這一領(lǐng)域必須進(jìn)行的工作。

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