劉楊 馬少林 王學(xué)斌

【摘要】目的 探討導(dǎo)致血管滲漏的細(xì)胞因子肝素結(jié)合蛋白（hepaRin-binding pRotein，HBP）的血清水平在膿毒癥及膿毒癥休克患者的變化及其對(duì)休克的發(fā)生和死亡率的早期預(yù)測(cè)作用。方法 本前瞻性調(diào)查研究共納入2011年8月至2012年7月期間同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院中心ICU住院符合膿毒癥診斷標(biāo)準(zhǔn)患者82例，根據(jù)是否存在休克分為膿毒癥休克組（A組，39例）和膿毒癥非休克組（B組，43例）；另納入非膿毒癥休克患者30例（C組）和非膿毒癥無休克組患者（D組）35例作為對(duì)照。收集患者入院24 h內(nèi)動(dòng)脈血，留取血清ELISA法檢測(cè)HBP水平，電極法檢測(cè)乳酸水平，并進(jìn)行APACHEⅡ評(píng)分，兩組之間比較根據(jù)方差齊性進(jìn)行t或t 檢驗(yàn)；建立ROC曲線并計(jì)算曲線下面積以分析各指標(biāo)對(duì)膿毒癥休克發(fā)生及患者病死率的預(yù)測(cè)價(jià)值。結(jié)果 膿毒癥患者與非膿毒癥無休克的患者比較時(shí)，A組及B組患者的HBP水平相對(duì)于D組均明顯升高（P<0，001），而在膿毒癥組有休克的A組相對(duì)無休克的B組HBP水平也顯著升高（P=0，002）。不同原因休克患者比較可見，A組患者HBP水平較C組明顯升高（P=0，004）。HBP預(yù)測(cè)膿毒癥休克曲線下面積0，834，敏感性0，795，特異性0，795；HBP預(yù)測(cè)全體患者28 d病死率的曲線下面積為0，680，而預(yù)測(cè)膿毒癥患者28 d病死率的曲線下面積為0，784。結(jié)論 血清HBP在無休克膿毒癥患者出現(xiàn)升高，尤其膿毒癥休克患者更加明顯。HBP預(yù)測(cè)膿毒癥休克時(shí)較傳統(tǒng)指標(biāo)乳酸和APACHEⅡ評(píng)分有優(yōu)勢(shì)，是良好且特異性的膿毒癥休克發(fā)生和膿毒癥患者死亡的早期預(yù)測(cè)指標(biāo)。發(fā)病早期測(cè)定HBP水平對(duì)膿毒癥休克診療有指導(dǎo)意義。

【關(guān)鍵詞】肝素結(jié)合蛋白；乳酸；APACHEⅡ評(píng)分；膿毒癥；休克

The pRedictive value of seRum hepaRin-binding pRotein level duRing the eaRly stage of septic shock Liu Yang， Ma Shaolin， Wang Xuebin. Intensive CaRe Unit， Shanghai EasteRn Hospital， Shanghai 200120， China

CoRResponding authoR： Ma Shaolin， Email： m_slin@sina，com

【AbstRact】Objective To study the vaRiation and pRognostic value of seRum hepaRin-binding pRotein （HBP）， a potent induceR of vasculaR leakage in septic shock.Methods A total of 82 sepsis patients admitted to centRal ICU fRom August 2011 to July 2012 weRe enRolled in the pRospective study. Eighty-two sepsis patients weRe divided into septic shock gRoup （gRoup A， n=39） and sepsis without shock gRoup （gRoup B， n=43）. At the same time， anotheR 30 shock patients without sepsis weRe enRolled as gRoup C and 35 patients without sepsis and shock weRe enRolled as gRoup D. Blood samples obtained within 24 houRs afteR enRollment， and the concentRations of HBP weRe measuRed by ELISA and lactate by electRode method. CompaRisons of HBP， lactate and APACHEⅡ scoRe between gRoups weRe caRRied out by Student' s t test， and the eaRly pRognostic value in septic shock and moRtality was studied by ReceiveR opeRating chaRacteRistic （ROC） cuRve.Results Patients in gRoup A （t=3，862，P<0，001） and gRoup B（t=5，193，P<0，001） both had higheR HBP level than patients in gRoup D. HBP level in gRoup A patients was also higheR than that of gRoup B （t=3，270，P=0，002）. Septic shock patients （gRoup A） had higheR HBP than patients of gRoup C （t=3，029，P=0，004）. The aRea undeR cuRve （AUC） of HBP pRedicting septic shock patients was 0，834，with sensitivity 0，795， specificity 0，795. The AUC of HBP pRedicting 28-day moRtality of all enRolled patients was was 0，680， and the AUC of pRedicting 28-day moRtality of sepsis patients was 0，784. Conclusions HBP levels weRe incReased in septic patients， especially in septic shock patients. HBP is a betteR pRedictoR than tRaditional pRedictoRs like lactate and APACHEⅡ scoRe foR pRedicting septic shock. HBP is a good and specific evaluation maRkeR foR pRedicting septic shock and the moRtality of sepsis patients. The measuRement of HBP duRing the eaRly stage of disease pResents valuable infoRmation about diagnosis and tReatment.

【Key woRds】HepaRin-binding pRotein； Lactate； APACHEⅡ scoRe； Sepsis； Shock

膿毒癥是重癥監(jiān)護(hù)病房死亡的首要病因，各種原因?qū)е碌哪摱景Y患者病死率達(dá)到30%～50%[1]。毛細(xì)血管滲漏導(dǎo)致血管內(nèi)液體滲漏至組織間隙，有效循環(huán)血量減少，這可能是膿毒癥休克尤其休克早期時(shí)最主要的病理機(jī)制。肝素結(jié)合蛋白（hepaRin-binding pRotein，HBP）是一種多功能的炎癥介質(zhì)，主要存在于中性粒細(xì)胞的分泌顆粒和嗜天青顆粒中。近期研究發(fā)現(xiàn)在HBP血管通透性增加情況下增加，認(rèn)為其可能參與了膿毒癥時(shí)休克的病理過程[2]，HBP水平可作為血管通透性增加相關(guān)疾病的早期預(yù)測(cè)指標(biāo)[3]。本研究旨在明確早期HBP水平與膿毒癥及膿毒癥休克的發(fā)生的相關(guān)性，進(jìn)而與傳統(tǒng)預(yù)測(cè)指標(biāo)乳酸和APACHEⅡ評(píng)分相比，評(píng)價(jià)HBP對(duì)于膿毒癥及膿毒癥休克早期的預(yù)測(cè)價(jià)值。

1 資料與方法

1，1 研究對(duì)象及檢測(cè)指標(biāo)

對(duì)2011年8月至2012年7月在同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院中心ICU住院的患者進(jìn)行篩選，依據(jù)2003年國際膿毒癥討論公報(bào)定義的膿毒癥診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]選擇膿毒癥患者入選本研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡<18歲；（2）孕期患者；（3）嚴(yán)重免疫缺陷患者； （4）3個(gè)月內(nèi)使用過免疫抑制劑以及AIDS患者。膿毒癥休克定義為嚴(yán)重膿毒癥伴有需要血管活性藥物支持的低血壓或在有液體復(fù)蘇支持的情況下，平均動(dòng)脈血壓低于70 mmHg （1 mmHg=0，133 kPa）并持續(xù)至少30 min[4]。

根據(jù)膿毒癥組患者是否存在休克，分為膿毒癥休克組（A組）和膿毒癥無休克組（B組）。另外選取同期入住ICU超過5 d的心源性或失血性休克患者作為非膿毒癥休克對(duì)照組（C組），選擇同期住院無感染且無休克的患者作為非膿毒癥無休克對(duì)照組（D組）。所有入選研究的患者均知情同意，本研究獲同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

所有患者入院24 h內(nèi)收集動(dòng)脈血標(biāo)本。采血后立即行乳酸檢測(cè)；另促凝離心后留取血清樣本，-80 ℃的低溫保存用于HBP測(cè)定。所有患者入院48 h內(nèi)完成APACHEⅡ評(píng)分并記錄。

1，2 儀器及試劑

HBP使用ELISA法測(cè)量，兔抗人HBP抗體（LS-C74497）由LifeSpan BioSciences公司（西雅圖，美國）提供。乳酸使用RadiometeR ABL800儀器（雷度，哥本哈根，丹麥）采用電極法測(cè)定。

1，3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s） 表示；膿毒癥組和無膿毒癥無休克組比較及膿毒癥休克組與無膿毒癥休克組比較，三組比較采用方差分析，組間兩兩比較采用SNK-q檢驗(yàn)；性別、病死率的比較采用χ2檢驗(yàn)；建立受試者工作特征（ReceiveR opeRating chaRacteRistic， ROC）曲線評(píng)價(jià)各指標(biāo)對(duì)死亡的預(yù)測(cè)意義，計(jì)算約登指數(shù)（Youden index）確定最佳截?cái)嘀?。?shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)采用SPSS Statistics 17，0及GRaphPad PRism 5軟件包，以P<0，05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2，1 患者基本資料

共入選膿毒癥及非膿毒癥患者共147例。符合膿毒癥診斷標(biāo)準(zhǔn)的膿毒癥組患者82例，其中膿毒癥休克組（A組）患者39例，無休克膿毒癥組（B組）患者43例。對(duì)照組共65例，其中非膿毒癥休克組（C組）患者30例，非膿毒癥無休克組（D組）35例?；颊呋九R床特征見表1。

膿毒癥組（A組+B組）與對(duì)照組（C組+D組）性別、年齡比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0，05）。A組患者的28 d病死率較B組升高（P=0，021），A組患者病死率與C組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0，825）。

2，2 入院時(shí)A組、B組、D組HBP和乳酸以及APACHEⅡ評(píng)分的比較

與D組比較，A組和B組患者的HBP水平均明顯升高（P<0，01）；而A組患者HBP水平也顯著高于B組（P=0，002）。與B組和D組相比較，A組患者乳酸水平明顯升高（P<0，01），而B組與D組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0，208）。三組間APACHEⅡ評(píng)分差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（A組與B組間， P<0，001；A組與D組間，P<0，01；B組與D組間， P<0，01）。見圖1。

2，3 A組與B組和C組HBP、乳酸、APACHEⅡ評(píng)分的比較

比較不同原因休克患者的各項(xiàng)指標(biāo)，其中A組HBP和乳酸與C組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0，05），APACHEⅡ評(píng)分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0，130）。見圖2。

2，4 HBP、乳酸及APACHEⅡ評(píng)分預(yù)測(cè)膿毒癥

休克以及28 d病死率

建立ROC曲線評(píng)價(jià)HBP、乳酸及APACHEⅡ評(píng)分預(yù)測(cè)膿毒癥患者休克的發(fā)生及所有患者死亡的意義，并計(jì)算曲線下面積（aRea undeR the cuRve）。在預(yù)測(cè)膿毒癥休克的發(fā)生時(shí)，HBP的曲線下面積最大（0，834），APACHEⅡ評(píng)分其次（0，712），乳酸最?。?，685）（圖3A）。計(jì)算各指標(biāo)的最佳截?cái)嘀担篐BP最佳截?cái)嘀禐?8，5 ng/mL，此時(shí)HBP敏感性0，795，特異性0，795；乳酸最佳截?cái)嘀禐?，0 mmol/L，其敏感性為0，402，特異性0，907； APACHEⅡ評(píng)分截?cái)嘀禐?8，其敏感性0，513，特異性0，907?？梢奌BP的預(yù)測(cè)膿毒癥休克意義較佳，有較大的曲線下面積及較好的敏感性及特異性。在最佳截?cái)嘀禃r(shí)，乳酸及APACHEⅡ評(píng)分均有較高的特異性，但敏感性偏低。

在預(yù)測(cè)所有入選研究的患者（A+B+C組）28 d病死率時(shí)（圖3B），APACHEⅡ評(píng)分曲線下面積最大（0，911），其次為乳酸（0，755），HBP最小（0，680）。在僅預(yù)測(cè)膿毒癥組（A+B組）患者28 d病死率時(shí)，APACHEⅡ評(píng)分仍有最大曲線下面積（0，939），HBP其次（0，784），乳酸最次（0，755）。此時(shí)HBP較預(yù)測(cè)全體患者時(shí)其預(yù)測(cè)意義改善（圖3C）。

A：預(yù)測(cè)膿毒癥休克發(fā)生的ROC曲線；B：預(yù)測(cè)所有入選患者28 d病死率的ROC曲線；C：預(yù)測(cè)膿毒癥組患者28 d病死率的ROC曲線

3 討論

膿毒癥是導(dǎo)致重癥感染患者死亡的主要因素，隨著老年患者和各種原因?qū)е旅庖咭种频脑龆?，感染發(fā)展到膿毒癥期的患者進(jìn)一步增加。KumaR等[5]已證實(shí)在膿毒癥休克患者中，血壓下降和開始抗生素使用之間時(shí)間與患者的病死率是相關(guān)的。因此早期發(fā)現(xiàn)膿毒癥休克的相關(guān)因素、早期識(shí)別、早期規(guī)范治療，對(duì)于防止膿毒癥進(jìn)一步發(fā)展至多臟器功能衰竭，降低膿毒癥患者的病死率有積極意義[6]。休克的本質(zhì)是以全身有效組織灌注不足，氧供不能滿足代謝需要所致的病理生理學(xué)異常為特征。根據(jù)血流動(dòng)力學(xué)特征的休克分類，膿毒癥休克被認(rèn)為是一種分布性休克，以外周血管擴(kuò)張和毛細(xì)血管滲漏為主要病理變化，而血管內(nèi)皮細(xì)胞激活是毛細(xì)血管滲漏的主要機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn)內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)HBP刺激的應(yīng)答與中性粒細(xì)胞化學(xué)刺激后的表現(xiàn)是相同的[7]；免疫中和HBP后，可以完全抑制內(nèi)皮細(xì)胞的反應(yīng)[8]；同樣阻塞中性粒細(xì)胞上的受體β2整合蛋白，也可以阻止這些反應(yīng)[9]。目前認(rèn)為炎癥發(fā)生時(shí)，炎癥介質(zhì)如鏈球菌M1蛋白與纖維蛋白原形成的復(fù)合物[7]，與中性粒細(xì)胞膜表面β2整聯(lián)蛋白結(jié)合誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞出現(xiàn)顆粒胞吐作用，分泌HBP[10-11]。HBP活化內(nèi)皮細(xì)胞，使胞內(nèi)游離鈣離子濃度升高，肌動(dòng)蛋白纖維緊張，內(nèi)皮細(xì)胞骨架重排，改變內(nèi)皮細(xì)胞外形，增加細(xì)胞周圍間隙，導(dǎo)致細(xì)胞旁滲透性增加[12]。肝素結(jié)合蛋白被認(rèn)為是作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞的最主要的上游信號(hào)，通過影響血管滲透性改變與膿毒癥休克的發(fā)生有直接關(guān)系。

本研究中無論是否存在休克，膿毒癥組相對(duì)無膿毒癥無休克的患者，HBP和APACHEⅡ評(píng)分均明顯升高，而乳酸在膿毒癥無休克與無膿毒癥無休克的患者無明顯差異。HBP在膿毒癥患者早期升高，而膿毒癥休克患者升高更多，這提示HBP與膿毒癥有關(guān)，與膿毒癥休克更相關(guān)，可能原因是膿毒癥患者已存在血管滲漏，而發(fā)生休克的患者血管滲漏更嚴(yán)重。乳酸僅在休克患者明顯升高，提示其與機(jī)體氧合不足，低灌注程度的相關(guān)，是衡量機(jī)體缺氧程度的指標(biāo)[13]。APACHEⅡ評(píng)分在各組均存在差異，其趨勢(shì)與病死率一致，這符合APACHEⅡ評(píng)分綜合評(píng)價(jià)患者危重程度的特征。不同原因的休克患者相比較時(shí)，膿毒癥休克與無膿毒癥休克患者比較，HBP表現(xiàn)出明顯的升高，乳酸有差異而APACHEⅡ評(píng)分及28 d病死率無差異。這提示在膿毒癥患者中HBP的特異性升高與膿毒癥特有的病理過程有關(guān)，可能與膿毒癥時(shí)各種炎癥介質(zhì)導(dǎo)致HBP釋放，進(jìn)而出現(xiàn)內(nèi)皮損傷、出現(xiàn)血管滲漏有關(guān)。膿毒癥休克發(fā)生的機(jī)制之一即血管滲漏導(dǎo)致有效循環(huán)血量降低，這也是膿毒癥休克予以液體復(fù)蘇治療的重要病理基礎(chǔ)。非膿毒癥休克對(duì)照組中其他疾病早期并無明顯的此病理過程，同樣存在休克而HBP升高并不明顯。進(jìn)一步證實(shí)以上關(guān)于膿毒癥時(shí)HBP參與的血管滲出過程。這與之前的一個(gè)前瞻性隊(duì)列研究[14]一致，其結(jié)果提示在嚴(yán)重膿毒癥患者HBP水平較輕度膿毒癥組和對(duì)照組均明顯升高，而輕度膿毒癥組和對(duì)照組無明顯差異。同時(shí)這個(gè)研究也發(fā)現(xiàn)高HBP濃度與循環(huán)系統(tǒng)癥狀存在明顯的關(guān)聯(lián)，認(rèn)為HBP在感染時(shí)介導(dǎo)毛細(xì)血管滲漏，在低血壓的發(fā)生起到重要作用。

HBP表現(xiàn)出更好地預(yù)測(cè)膿毒癥休克的意義，優(yōu)于乳酸及APACHEⅡ評(píng)分。先前關(guān)于HBP的研究也注意到其對(duì)膿毒癥休克的意義。LindeR等[15]將HBP與降鈣素、白介素-6、C反應(yīng)蛋白和乳酸等生物標(biāo)志物進(jìn)行比較，結(jié)果顯示所有生物標(biāo)記物在嚴(yán)重膿毒癥患者均高水平表達(dá)，而HBP是鑒別存在嚴(yán)重膿毒癥及循環(huán)衰竭最有意義的指標(biāo)。值得注意的是LindeR的研究中提及，在一些嚴(yán)重膿毒癥患者中，HBP的水平在血壓明顯降低前即可以檢測(cè)到升高，在某些患者甚至休克前12 h已經(jīng)發(fā)現(xiàn)升高。這進(jìn)一說明HBP對(duì)于血管滲漏的預(yù)測(cè)價(jià)值研究。

對(duì)患者死亡的預(yù)測(cè)意義分析可以看出APACHEⅡ評(píng)分作為較為全面地評(píng)價(jià)死亡風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)分系統(tǒng)，在各種病因?qū)е碌乃劳鲲L(fēng)險(xiǎn)均有較好的預(yù)測(cè)意義。而HBP在預(yù)測(cè)所有患者死亡時(shí)表現(xiàn)不佳，不如乳酸的預(yù)測(cè)意義。但單獨(dú)對(duì)膿毒癥患者的死亡進(jìn)行預(yù)測(cè)時(shí)，HBP預(yù)測(cè)意義改善，曲線下面積高于乳酸，APACHEⅡ評(píng)分仍表現(xiàn)最佳?？梢奌BP是膿毒癥發(fā)生時(shí)較為特異的標(biāo)記物，與膿毒癥休克的發(fā)生和膿毒癥患者的死亡有較好的聯(lián)系。

本研究的不足之處在于病例數(shù)相對(duì)較少，各參數(shù)結(jié)果在一定程度上受到某些治療因素的干擾。同時(shí)，上述各種變化的機(jī)制還需要進(jìn)行進(jìn)一步的基礎(chǔ)研究證實(shí)。

綜上所述，HBP在膿毒癥患者出現(xiàn)升高，在膿毒癥休克的患者升高明顯，對(duì)膿毒癥休克有特異性的預(yù)測(cè)意義，其機(jī)制可能與HBP在血管滲漏中起到的作用有關(guān)。因HBP在膿毒癥特異性的增高，以及其與膿毒癥休克的關(guān)系，未來可能作為臨床檢測(cè)指標(biāo)用于指導(dǎo)膿毒癥及膿毒癥休克的診斷治療。

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（收稿日期：2013-04-25）

（本文編輯：鄭辛甜）

DOI：10，3760/cma，j，issn，1671-0282，2014，01，019

基金項(xiàng)目：上海市浦東新區(qū)青年科技基金（PD2013B-2）

作者單位：200120 上海，同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院中心ICU

通信作者：馬少林，Email： m_slin@sina，com

P79-83