殷勤 李春盛

心搏驟停是最危急的臨床疾病，發(fā)生率和病死率很高。隨著院前急救水平和生命支持技術(shù)的進(jìn)步，心搏驟?；颊叩淖灾餮h(huán)恢復(fù)率有了明顯的提高，但是出院存活率并未得到明顯的改善。其主要原因在于心搏驟停后機(jī)體經(jīng)歷了完全的缺血，導(dǎo)致全身多個(gè)臟器功能?chē)?yán)重受損，自主循環(huán)恢復(fù)后機(jī)體又發(fā)生了嚴(yán)重的再灌注損傷，進(jìn)一步加重了臟器功能損害，這一病理生理過(guò)程被命名為心搏驟停后綜合征[1]。大腦是體內(nèi)對(duì)缺血缺氧最敏感的臟器，相當(dāng)一部分心搏驟停患者在自主循環(huán)恢復(fù)后會(huì)遺留永久性的神經(jīng)功能障礙。因此，減輕心搏驟停后的腦損傷，最大程度地恢復(fù)腦功能一直是復(fù)蘇領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)。盡管關(guān)于改善心搏驟停后腦功能的研究很多，但目前公認(rèn)的有效方法只有亞低溫治療[2]。

傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為硫化氫（hydRogen sulfide，H2S）是一種劇毒氣體，隨著研究的深入，研究人員發(fā)現(xiàn)哺乳動(dòng)物體內(nèi)存在H2S及其合成酶的表達(dá)，并發(fā)揮著重要的生理作用。目前認(rèn)為H2S是繼一氧化氮和一氧化碳之后機(jī)體內(nèi)存在的第三種氣體信號(hào)分子[3]。已有的研究證實(shí)了H2S對(duì)多個(gè)臟器的缺血-再灌注損傷具有保護(hù)作用[4]。由于大腦是心搏驟停后受損最嚴(yán)重的臟器，因此，研究人員對(duì)于H2S能否減輕心搏驟停后大腦的缺血性損傷，改善腦功能產(chǎn)生了濃厚的興趣。近年來(lái)國(guó)內(nèi)外關(guān)于H2S在心搏驟停后腦保護(hù)作用的研究逐漸增多，并取得了一些進(jìn)展。

1 H2S的理化性質(zhì)，合成和代謝途徑

H2S是一種無(wú)色、有臭雞蛋味的氣體，分子質(zhì)量為34，076，相對(duì)空氣密度1，19，易溶于水和乙醇。H2S的脂溶性比水溶性高5倍，能夠自由透過(guò)細(xì)胞膜[5]。

內(nèi)源性H2S的合成底物主要為含硫氨基酸，如半胱氨酸和甲硫氨酸。有多種酶參與了內(nèi)源性H2S的合成，其中最重要的兩種酶是胱硫醚-β-合酶（cystathionine β-synthase，CBS）和胱硫醚-γ-裂解酶（cystathionine γ-lyase，CSE）。這兩種酶在體內(nèi)的分布有組織差異性，CBS在神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)高度表達(dá)，主要分布于海馬、小腦、皮質(zhì)和腦干等部位，而CSE主要表達(dá)于心臟、主動(dòng)脈、肺動(dòng)脈、腸系膜動(dòng)脈、尾動(dòng)脈和門(mén)靜脈 [6]。

正常情況下內(nèi)源性H2S以氣體分子和硫氫化鈉（sodium hydRosulfide，NaHS） 兩種形式存在，NaHS可分解為鈉離子和硫氫根離子，硫氫根離子和氫離子可結(jié)合為H2S，NaHS和H2S形成動(dòng)態(tài)平衡。H2S在體內(nèi)有三種轉(zhuǎn)化途徑：第一，體內(nèi)大部分H2S在線粒體中被氧化，最終形成硫酸鹽；第二，一部分H2S可被硫醇-S甲基轉(zhuǎn)移酶裂解生成甲硫醇和二甲硫醚；第三，少數(shù)H2S可與高鐵血紅蛋白結(jié)合形成硫血紅蛋白。H2S的體內(nèi)代謝產(chǎn)物主要從腎臟排出，部分從腸道排出，少部分以原形從肺臟代謝[7]。

2 H2S在心搏驟停后的變化

關(guān)于心搏驟停后H2S變化的報(bào)道不多。藺際等[8]的研究證實(shí)了大鼠心搏驟停后血清H2S的濃度存在動(dòng)態(tài)變化，他們發(fā)現(xiàn)與對(duì)照組大鼠相比，心搏驟停組大鼠血清H2S含量迅速升高，于自主循環(huán)恢復(fù)后6 h達(dá)到高峰，隨后回落到與對(duì)照組相似的水平，并且與體溫和平均動(dòng)脈壓的變化呈負(fù)相關(guān)。根據(jù)這些結(jié)果他們推測(cè)H2S在心搏驟停后出現(xiàn)的先升高后回落的動(dòng)態(tài)變化是機(jī)體對(duì)嚴(yán)重缺血的一種代償反應(yīng)，并參與體溫和血壓的調(diào)節(jié)。

3 H2S在心搏驟停后的腦保護(hù)作用及其機(jī)制

已有的研究證實(shí)H2S對(duì)大腦的缺血性損傷具有保護(hù)效應(yīng) [9-11]。而大腦是心搏驟停后受損最嚴(yán)重的臟器，因此近年來(lái)關(guān)于H2S在心搏驟停中的研究主要集中于探討H2S的腦保護(hù)作用。研究結(jié)果初步證實(shí)，H2S可以通過(guò)降低基礎(chǔ)代謝率，改善腦代謝等機(jī)制減輕腦損害，發(fā)揮腦保護(hù)作用。

3，1 降低基礎(chǔ)代謝率

在2005年的一項(xiàng)重要研究中，Blackstone等[12]將小鼠放置在百萬(wàn)分之八十濃度的H2S中，在最初的5 min內(nèi)小鼠的氧消耗量減少了50%，二氧化碳排出量減少了60%，6 h后基礎(chǔ)代謝率下降90%，隨著代謝的降低核心體溫降低至15℃，而脫離H2S 之后小鼠的基礎(chǔ)代謝率會(huì)逐漸恢復(fù)正常，這些結(jié)果表明H2S具有降低基礎(chǔ)代謝率的作用。在另一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)中，研究人員將小鼠預(yù)先放置于百萬(wàn)分之一百五十濃度的H2S中20 min，再轉(zhuǎn)入5%的低氧環(huán)境中，小鼠的存活時(shí)間比沒(méi)有經(jīng)過(guò)H2S預(yù)處理的小鼠明顯延長(zhǎng)，提示H2S預(yù)處理可以降低小鼠對(duì)氧供的需要，在隨后的缺氧性損害中能起到保護(hù)作用[13]。根據(jù)上述實(shí)驗(yàn)，Knapp等[14]對(duì)于H2S能否降低心搏驟停大鼠的基礎(chǔ)代謝率進(jìn)行了研究。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明在復(fù)蘇前1分鐘給予外源性H2S供體硫化鈉（sodium sulfide）可以產(chǎn)生亞低溫效應(yīng)，但與安慰劑相比Na2S并沒(méi)有額外的降溫作用，同時(shí)大鼠自主循環(huán)恢復(fù)后第3天的神經(jīng)功能明顯改善，但第7天的神經(jīng)功能并沒(méi)有明顯改善。

值得注意的是，關(guān)于H2S降低基礎(chǔ)代謝率的研究大多是以小鼠或大鼠為實(shí)驗(yàn)對(duì)象，而在關(guān)于大型哺乳動(dòng)物的研究中并沒(méi)有得到同樣的結(jié)果。在一項(xiàng)以豬為實(shí)驗(yàn)對(duì)象的研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)吸入H2S并不能降低豬的基礎(chǔ)代謝率，相反還會(huì)促進(jìn)代謝[15]。另一項(xiàng)以綿羊?yàn)閷?shí)驗(yàn)對(duì)象的研究也發(fā)現(xiàn)吸入H2S對(duì)于基礎(chǔ)代謝率 沒(méi)有影響[16]。研究人員推測(cè)這可能與嚙齒類(lèi)動(dòng)物體表面積/質(zhì)量比值更大有關(guān)，因此給予外源性H2S后小鼠和大鼠的基礎(chǔ)代謝率能明顯降低。

3，2 改善腦代謝

心搏驟停后大腦的血供急劇減少，無(wú)氧代謝顯著增強(qiáng)，產(chǎn)生大量乳酸等有害物質(zhì)，嚴(yán)重影響了腦功能。有研究表明心搏驟?；颊叩娜樗崴缴呤穷A(yù)后不良的危險(xiǎn)因素，而加快乳酸的清除可以明顯改善預(yù)后[17]。Wei等[18]的研究發(fā)現(xiàn)在兔心搏驟停模型中，復(fù)蘇時(shí)吸入含0，008%H2S的氧氣后血清H2S濃度明顯升高，并且大腦的氧代謝和葡萄糖代謝明顯改善，表現(xiàn)為大腦的氧攝取和葡萄糖攝取增加，同時(shí)乳酸生成明顯減少，神經(jīng)功能損傷明顯減輕[18]。

3，3 減輕腦水腫

腦水腫是心搏驟停后神經(jīng)功能缺損的重要原因，病理生理機(jī)制十分復(fù)雜，主要包括細(xì)胞源性腦水腫和血管源性腦水腫。細(xì)胞源性腦水腫與腦缺血后的細(xì)胞能量代謝障礙有關(guān)，血管源性腦水腫與血腦屏障通透性的改變有關(guān)[19]。郭濤等[20]的研究表明，外源性H2S供體NaHS可以降低復(fù)蘇后腦組織的含水量，減輕腦水腫程度，并上調(diào)巢蛋白的表達(dá)，增加神經(jīng)元對(duì)缺血的抵抗力。最近的一項(xiàng)研究證實(shí)Na2S可以抑制基質(zhì)金屬蛋白酶9的合成，減輕基質(zhì)金屬蛋白酶9對(duì)血腦屏障的破壞，維持血腦屏障的完整性，從而減輕血管源性腦水腫[21]。

3，4 抑制神經(jīng)元凋亡

腦缺血缺氧會(huì)顯著激活凋亡通路，導(dǎo)致嚴(yán)重的神經(jīng)元凋亡，這是缺血缺氧后腦功能障礙的重要機(jī)制[22]。張自立等[23]的研究發(fā)現(xiàn)給予NaHS可以上調(diào)腦組織抗凋亡基因bax的表達(dá)，并降低促凋亡基因bcl-1的表達(dá)，減輕神經(jīng)元凋亡，而應(yīng)用CBS抑制劑羥胺會(huì)明顯減少大腦內(nèi)H2S的含量，同時(shí)大鼠腦組織凋亡程度明顯加重。在另一項(xiàng)研究中，吸入含0，008%H2S的氧氣可以顯著減少家兔海馬區(qū)活化型半胱氨酸天冬氨酸特異性蛋白酶-3陽(yáng)性神經(jīng)元的數(shù)量，抑制神經(jīng)元凋亡，從而改善復(fù)蘇后的神經(jīng)功能[24]。Minamishima等[25]在小鼠心搏驟停模型中發(fā)現(xiàn)復(fù)蘇前一分鐘給予Na2S具有顯著的抗神經(jīng)元凋亡效應(yīng)，進(jìn)一步的研究顯示這種保護(hù)效應(yīng)與外源性H2S促進(jìn)大腦皮質(zhì)糖原合成酶激酶-3β信號(hào)通路的磷酸化以及抑制一氧化氮合酶3的去磷酸化密切相關(guān)。

4 否定H2S腦保護(hù)作用的研究

盡管目前大多數(shù)研究證明了H2S在心搏驟停中的腦保護(hù)作用，但是也有研究對(duì)H2S的效果持否定態(tài)度。 DeRwall等[26]在一項(xiàng)關(guān)于豬心肺復(fù)蘇的研究中發(fā)現(xiàn)盡管給予大劑量的Na2S可以抑制大腦紋狀體區(qū)小膠質(zhì)細(xì)胞的激活，但這并不能改善復(fù)蘇后的神經(jīng)功能，同時(shí)Na2S也沒(méi)有提高復(fù)蘇成功率。這些結(jié)果提示H2S的腦保護(hù)作用還沒(méi)有得到研究人員的一致認(rèn)可，還需要更加深入的研究加以探討。

5 展望

作為公認(rèn)的第三種氣體信號(hào)分子，H2S對(duì)缺血-再灌注損傷的保護(hù)作用已經(jīng)得到了證實(shí)，但目前關(guān)于心搏驟停后腦保護(hù)作用的研究還處于初步階段。進(jìn)一步研究H2S的種屬特異性、作用機(jī)制、給藥方式和時(shí)間，有可能為減輕心搏驟停后腦損傷提供新的思路，具有可觀的臨床前景。

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（收稿日期：2013-04-25）

（本文編輯：鄭辛甜）

DOI：10，3760/cma，j，issn，1671-0282，2014，01，027

作者單位：100043 北京，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽(yáng)醫(yī)院急診科

通信作者：李春盛，Email：lcscyyy@sohu，com

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