熱點(diǎn)評述

請給予1型糖尿病更多關(guān)注

1型糖尿病管理現(xiàn)狀令人擔(dān)憂

眾所周知，糖尿病酮癥酸中毒（DKA）和嚴(yán)重低血糖是1型糖尿病患者常見急性并發(fā)癥。由于醫(yī)療資源有限、自我血糖監(jiān)測頻率不足、治療不當(dāng)?shù)榷喾N因素影響，中國1型糖尿病患者糖尿病酮癥酸中毒和嚴(yán)重低血糖的發(fā)生率可能高于其他國家。

根據(jù)來自中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院的翁建平教授及其團(tuán)隊進(jìn)行了一項最新研究（在線發(fā)表于2014年3月28日《Diabetes/metabolism research and reviews》雜志），在所招募的611例確診1型糖尿病患者（女性占53.7%）中，繼發(fā)性糖尿病酮癥酸中毒和嚴(yán)重低血糖的發(fā)生率分別為26.4/100人年和68.8/100人年。分析顯示，女性、醫(yī)療報銷比例小于50%、飲食控制欠佳、吸煙和血糖控制差是繼發(fā)性糖尿病酮癥酸中毒的重要危險因素，超重/肥胖是繼發(fā)性糖尿病酮癥酸中毒的保護(hù)性因素；而男性、醫(yī)療報銷比例小于50%、1 型糖尿病病程較長、低體重、飲食控制欠佳、每周運(yùn)動量小于150分鐘、合并神經(jīng)病變、吸煙和HbA1c值較低是嚴(yán)重低血糖的重要危險因素，超重/肥胖是嚴(yán)重低血糖的保護(hù)性因素。此外，分別有3.8%和16.2%的患者繼發(fā)性糖尿病酮癥酸中毒和嚴(yán)重低血糖發(fā)作2次以上，占繼發(fā)性糖尿病酮癥酸中毒和嚴(yán)重低血糖發(fā)作次數(shù)的34.4%和81.1%。這提示我們，在中國確診的1型糖尿病患者中，繼發(fā)性糖尿病酮癥酸中毒和嚴(yán)重低血糖發(fā)生率高，而且在高危患者中容易反復(fù)發(fā)作，因此對于1 型糖尿病的綜合管理應(yīng)包括對可變危險因素的積極控制。

1型糖尿病指南存在一定局限

目前，國外的1型糖尿病指南/立場聲明包括：NICE(英國國立健康與臨床規(guī)范研究所)1型糖尿病指南(2004，最近一次更新在2011年10月)、IDF(國際糖尿病聯(lián)盟)和ISPAD(國際青少年糖尿病協(xié)會)的青少年糖尿病臨床共識與指南(2009)、APEG(澳大利亞兒科內(nèi)分泌學(xué)會)/ADS(澳大利亞糖尿病協(xié)會)1型糖尿病指南(2011)，ADA（美國糖尿病協(xié)會）1型糖尿病終生管理立場聲明（2014）。而我國已發(fā)布的1型糖尿病相關(guān)指南包括：主要面對青少年的相關(guān)指南——中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會內(nèi)分泌遺傳代謝學(xué)組發(fā)布的兒童糖尿病酮癥酸中毒診療指南(2009)和兒童及青少年糖尿病胰島素治療指南(2010)、中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會發(fā)布的中國1型糖尿病診治指南（2011）。

指南對于醫(yī)療實(shí)踐有著重要指導(dǎo)意義，但指南不是經(jīng)典的教科書，指南需要不斷地完善。指南的制定依據(jù)來自大型的臨床試驗研究和分析，指南制定過程中的任何一步都可能出現(xiàn)帶有傾向性的判斷，且沒有任何試驗或者循證能涵蓋一個臨床決策所可能牽涉到的所有細(xì)節(jié)。因此指南是必需而又不完美的存在，也造成了指南價值的局限性。

西方發(fā)達(dá)國家發(fā)布的指南主要適用于本國衛(wèi)生保健體系下的患者，不一定適用于其他國家和地區(qū)，特別是不適用于一些醫(yī)療資源和經(jīng)濟(jì)水平有限的發(fā)展中國家。2011年，IDF和ISPAD聯(lián)合頒布的《青少年兒童糖尿病全球指南》根據(jù)不同國家/地區(qū)的醫(yī)療資源和經(jīng)濟(jì)水平劃分了不同的保健體系：(1)推薦保健——循證醫(yī)學(xué)證據(jù)充足、經(jīng)濟(jì)有效，適用于大多數(shù)較完善的衛(wèi)生報務(wù)系統(tǒng)和資金支持的國家；(2)基本保健——低成本、高性價比，適用于醫(yī)療資源較缺乏的地區(qū)，目的是達(dá)到糖尿病管理的主要目標(biāo)；(3)高級保健——最新、最完善，適用于醫(yī)療資源較豐富的地區(qū)，而循證醫(yī)學(xué)證據(jù)相對較少。盡管該指南內(nèi)容全面，適用范圍廣，但令人遺憾的是，缺少針對成人1型糖尿病患者的內(nèi)容。即便今年ADA剛剛發(fā)布的立場聲明，其作者之一、ADA醫(yī)療和社會事務(wù)部高級副主席Jane L. Chiang也承認(rèn)，由于目前還沒有十分明確的基于循證的1型糖尿病建議，因此，ADA發(fā)布的立場聲明僅僅是個開始，未來還需進(jìn)行大量臨床研究。

對于中國1型糖尿病人群來說，由于基因和環(huán)境方面的差異，其臨床特征存在很多差異，再加上衛(wèi)生保健體系的不同，西方指南并不一定適用。為此，中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會委托1型糖尿病學(xué)組指定了《中國1型糖尿病診治指南》，對規(guī)范1型糖尿病的診治管理起到促進(jìn)作用，但指南的推廣仍有待加強(qiáng)。

聚焦最新1型糖尿病管理立場聲明

2014年6月，ADA發(fā)布了《T1DM終生管理：ADA立場聲明》，立即受到了廣泛關(guān)注。該立場聲明架構(gòu)基于診療流程，利于臨床實(shí)踐應(yīng)用，其細(xì)化探討了1型糖尿病的診斷評估（包括分型診斷、初診評估與隨訪）、治療（設(shè)定治療目標(biāo)、血糖監(jiān)測、胰島素治療、低血糖處理和其他治療）、患者相關(guān)管理（自我管理、營養(yǎng)治療、體育鍛煉和社會心理問題）、并發(fā)癥的預(yù)防處理（酮癥酸中毒、心血管疾病篩查與治療）、特殊人群/情況應(yīng)對（妊娠、住院管理與出院程序、兒童關(guān)護(hù)和學(xué)校、糖尿病夏令營、1型糖尿病與職場、老年1型糖尿病患者、特殊人種）等相關(guān)內(nèi)容。其要點(diǎn)如下，本刊將在今后刊出該聲明中文版全文，敬請關(guān)注。

● 強(qiáng)調(diào)1型糖尿病的終生管理，提供了覆蓋各年齡段（從兒童青少年到成人再到老年）的1型糖尿病評估/隨訪方案。

● 重視分型診斷，建議結(jié)合多種手段診斷篩查。

*建議考慮檢測胰島自身抗體以確診1型糖尿?。˙），而既往ADA糖尿病診療指南中未進(jìn)行此項推薦。

*推薦在臨床研究中對1型糖尿病的直系親屬用抗體檢測進(jìn)行篩查（B），而在2014年初發(fā)布的ADA糖尿病診療指南中對此項推薦級別為E。

● 重視綜合干預(yù)，提供全面的患者自我管理和行為干預(yù)方案。

*對于自我管理教育和支持，強(qiáng)調(diào)一旦診斷，所有1型糖尿病患者及其家長/照護(hù)者都應(yīng)接受適應(yīng)其文化的恰當(dāng)且個性化的自我管理教育和支持（B）。

*隨訪時應(yīng)根據(jù)年齡篩查社會心理問題，一旦出現(xiàn)問題，應(yīng)立即進(jìn)行相應(yīng)治療，可推薦至心理健康?？疲‥）。

*推薦所有1型糖尿病患者接受個性化醫(yī)學(xué)營養(yǎng)治療（A），監(jiān)測碳水化合物攝入量，無論通過計算或據(jù)經(jīng)驗估算，都是控制血糖的重要策略（B）。

*推薦1型糖尿病患者進(jìn)行體育鍛煉，但需根據(jù)并發(fā)癥情況相應(yīng)調(diào)整（E），并建議醫(yī)生對患者進(jìn)行運(yùn)動時和運(yùn)動后低血糖預(yù)防和處理的教育（E），告知患者安全的運(yùn)動前血糖值，運(yùn)動前減少餐時胰島素劑量或增加食物攝入可升高運(yùn)動前血糖，減少低血糖風(fēng)險（E），運(yùn)動后減少基礎(chǔ)胰島素劑量可減少延遲性運(yùn)動相關(guān)低血糖風(fēng)險（C），根據(jù)需要增加血糖監(jiān)測頻率，以預(yù)防、監(jiān)測和治療低血糖或高血糖（E），運(yùn)動前后備好碳水化合物，以預(yù)防和處理低血糖（E）。

● 根據(jù)最新循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，將兒童HbA1c控制目標(biāo)統(tǒng)一定為7.5%。

*既往ADA指南基于兩方面有待確證的考量（即低血糖影響兒童神經(jīng)認(rèn)知發(fā)育和青春期前血糖對慢性并發(fā)癥的影響有限），根據(jù)年齡設(shè)定HbA1c目標(biāo)（＜6歲：8.5%，6～12歲：8%，13～19歲：7.5%）。而新近證據(jù)對既往考量提出了質(zhì)疑：多項新近研究未能證實(shí)低血糖影響兒童神經(jīng)認(rèn)知發(fā)育；更多研究者認(rèn)為，青春期前控制血糖將有利于預(yù)防大血管和微血管并發(fā)癥，且低齡患者的高血糖可能對中樞神經(jīng)系統(tǒng)和神經(jīng)認(rèn)知功能產(chǎn)生不良影響。因此，考量新近證據(jù)，將兒童HbA1c目標(biāo)統(tǒng)一為＜7.5%（E）。

● 對于成人患者，按照“以患者為中心”的治療理念，推薦HbA1c目標(biāo)以7%為基準(zhǔn)進(jìn)行個體化調(diào)整。

*強(qiáng)調(diào)1型糖尿病管理必須是一個互動的過程，需根據(jù)患者的需求進(jìn)行調(diào)整。

*由于HbA1c降至7%左右或以下可減少糖尿病相關(guān)微血管并發(fā)癥已獲證實(shí)，若診斷后迅速達(dá)標(biāo)則可減少長期大血管并發(fā)癥，因此，為多數(shù)非妊娠1型糖尿病成年患者設(shè)定＜7%的HbA1c目標(biāo)是合理的（B）。

*對于無顯著低血糖和其他治療相關(guān)不良反應(yīng)的患者，包括糖尿病病程較短者、預(yù)期壽命較長者、對低血糖警覺性較好者、無明顯心血管疾?。–VD）者，可設(shè)定更嚴(yán)格的目標(biāo)值（如＜6.5%）（C）。

*對于既往有嚴(yán)重低血糖史、低血糖警覺性較差、預(yù)期壽命有限、微血管/大血管負(fù)荷沉重和并存多種合并病者，可考慮放寬HbA1c目標(biāo)（如＜8.5%）（B）。

*任一年齡患者應(yīng)基于HbA1c檢測和自我血糖監(jiān)測評估血糖控制情況，以指導(dǎo)治療方案調(diào)整（B）。

● 充分肯定胰島素強(qiáng)化治療方案。

*大多數(shù)患者應(yīng)接受一天多次胰島素注射治療（≥3次餐時胰島素+1～2次基礎(chǔ)胰島素）或持續(xù)皮下胰島素輸注治療（A）。

*大多數(shù)患者應(yīng)使用胰島素類似物以減少低血糖風(fēng)險（A）。

● 關(guān)注急慢性并發(fā)癥并給出明確預(yù)防推薦。

*患者及照護(hù)者應(yīng)接受DKA預(yù)防教育并每年接受提醒，內(nèi)容包括回顧病期醫(yī)囑，回顧胰島素注射和血糖/酮體水平監(jiān)測的重要性（B）；胰島素遺漏注射是發(fā)生DKA的主要原因，因此患者不得中斷胰島素治療（E）；患者及其家人應(yīng)時刻持有輔助病期管理的醫(yī)療器械和工具（C）；急診室和醫(yī)院應(yīng)具備實(shí)施DKA治療標(biāo)準(zhǔn)方案的條件（E）。

*針對CVD篩查和治療，40歲以下且糖尿病病程不超過20年的患者應(yīng)考慮個體化治療目標(biāo)，基于總體風(fēng)險，對于低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平130～160mg/dl（3.6～4.1mmol/L）的患者，＜100mg/dl（2.6mmol/L）是適宜的目標(biāo)值（E）；從糖尿病病程和CVD危險因素方面考量，40～75歲的患者可能從中等/強(qiáng)化他汀治療中獲益；若患者預(yù)估10年CVD風(fēng)險≥7.5%，則應(yīng)考慮強(qiáng)化他汀治療（B）。

1型糖尿病研究與管理任重道遠(yuǎn)

目前我國對1型糖尿病的各項研究都較為滯后，上世紀(jì)僅有1項大規(guī)模多中心流行病學(xué)調(diào)查研究，即于1985至1994年開展的DIAMOND項目中國部分，而且僅針對15歲以下兒童，其余流行病學(xué)研究樣本量均較小，且基本都是一些單中心研究。臨床研究也相對較為滯后，迄今為止我國尚無設(shè)計嚴(yán)謹(jǐn)、大樣本的有關(guān)1型糖尿病的多中心隨機(jī)對照臨床試驗。進(jìn)入本世紀(jì)后，我國逐漸開始開展1型糖尿病的相關(guān)研究，如在全國46個中心進(jìn)行的調(diào)查與平行、對照、干預(yù)的LADA China研究，在廣東省105家三級和二級醫(yī)院開展的1型糖尿病轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究等。以上在我國不同地區(qū)開展不同層次的1型糖尿病的橫斷面調(diào)查、登記、長期隨訪與干預(yù)研究，將會幫助我們獲取中國人群1型糖尿病患者的特點(diǎn)，改進(jìn)、完善符合中國人群特點(diǎn)的1型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)，提高臨床篩查1型糖尿病的敏感性與特異性。這些研究均立足于建立大樣本的臨床病例資源庫并長期跟蹤隨訪，將為今后實(shí)施對1型糖尿病患者的規(guī)范化管理提供寶貴的可借鑒方案，從而幫助臨床醫(yī)生更好地管理1型糖尿病患者，并向政府部門提供相關(guān)證據(jù)，改善1型糖尿病患者衛(wèi)生保健體系。盡管這些數(shù)據(jù)僅是研究的初步結(jié)果，卻為將來在全國范圍內(nèi)開展更大規(guī)模的多中心合作研究打下了基礎(chǔ)，提供了方法和思路。

在推廣1型糖尿病規(guī)范化治療方案的同時，我們應(yīng)杜絕對1型糖尿病患者采用不合理或尚處于臨床轉(zhuǎn)化前階段的治療方法。比如，近年干細(xì)胞移植研究為更好地治療1型糖尿病提供了美好的前景，有希望成為將來的理想治療手段。然而這項技術(shù)目前仍處于研究階段，面臨著巨大挑戰(zhàn)。我們允許國內(nèi)開展一些嚴(yán)謹(jǐn)設(shè)計的臨床研究，但應(yīng)堅決反對少數(shù)醫(yī)院以此作為盈利手段。為此，中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會已經(jīng)頒布了關(guān)于干細(xì)胞移植治療1型糖尿病的立場聲明。只有通過衛(wèi)生行政部門和學(xué)術(shù)組織嚴(yán)格規(guī)范干細(xì)胞治療1型糖尿病的基礎(chǔ)和臨床研究，避免一些不切實(shí)際的過度宣傳導(dǎo)致目前尚不成熟的療法提前進(jìn)入臨床，才能真正促進(jìn)這些新技術(shù)的轉(zhuǎn)化應(yīng)用，最終造福廣大1型糖尿病患者。

10.3969/j.issn.1672-7851.2014.09.001