玥

復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院血液科，上海201102

培門冬酶一線治療兒童淋巴系統(tǒng)腫瘤的臨床研究

王宏勝 翟曉文 陸鳳娟 李軍 苗慧 錢曉文 朱曉華 吳玥

復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院血液科，上海201102

背景與目的：門冬酰胺酶是目前治療兒童淋巴系統(tǒng)腫瘤的重要組成藥物，但左旋門冬酰胺酶(l-asparaginase，L-Asp)的不良反應(yīng)較多，培門冬酶(pegasparaginase，PEG-Asp)是近年國內(nèi)新上市的門冬酰胺酶制劑。本研究觀察PEG-Asp在兒童急性淋巴細(xì)胞白血病(acute lymphoblastic leukemia，ALL)和(或)淋巴母細(xì)胞性淋巴瘤(lymphoblastic lymphoma，LBL)中作為一線應(yīng)用藥物的療效，并對其安全性進(jìn)行評價。方法：2008年4月—2013年3月復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院血液科住院使用門冬酰胺酶治療的ALL和LBL患兒共211例，其中PEG-Asp一線治療患兒42例，非PEG-Asp一線治療組169例(包括L-Asp一線治療組116例，誘導(dǎo)期使用L-Asp、鞏固期使用PEG-Asp組53例)。分析CCLG 2008及NHL-BFM 90方案使用期間PEG-Asp一線治療組和非PEGAsp一線治療組兒童ALL和(或)LBL的臨床療效、不良反應(yīng)發(fā)生率的差異。結(jié)果：42例PEG-Asp一線治療患兒中ALL 35例，治療1個療程誘導(dǎo)緩解后完全緩解率為97.1%，其中高危ALL為83.3%；LBL 7例，無Ⅰ、Ⅱ期患兒，Ⅲ、Ⅳ期患兒經(jīng)1個療程完全治療緩解率為57.1%。與誘導(dǎo)期使用L-Asp治療組患兒比較，1個療程完全緩解率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。復(fù)發(fā)患兒34例，PEG-Asp一線治療組5例；以L-Asp作為一線治療組16例；誘導(dǎo)期使用L-Asp，鞏固及強(qiáng)化期使用PEG-Asp組13例。死亡31例，3組分別為3例、18例、10例。死于復(fù)發(fā)22例，疾病未緩解死亡4例，因并發(fā)癥死亡5例。PEG-Asp一線治療組和非PEG-Asp一線治療組之間復(fù)發(fā)率和死亡率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。門冬酰胺酶相關(guān)不良反應(yīng)127例，PEG-Asp一線治療組發(fā)生不良反應(yīng)事件20例，發(fā)生率為47.6%，非PEG-Asp一線治療組發(fā)生不良反應(yīng)107例，發(fā)生率為63.3%，主要不良反應(yīng)為過敏反應(yīng)、肝功能異常、凝血功能異常、消化道反應(yīng)、高血糖和胰腺炎。除過敏反應(yīng)發(fā)生率PEG-Asp一線治療組低于非PEG-Asp組外(P=0.03)，兩組間其他不良反應(yīng)差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。結(jié)論：ALL和(或)LBL患兒中以PEG-Asp替代L-Asp作為一線治療近期療效滿意，過敏反應(yīng)發(fā)生率低，治療時仍需監(jiān)測與干預(yù)不良反應(yīng)。

培門冬酶；兒童；白血??；淋巴瘤；化療

兒童淋巴系統(tǒng)腫瘤包括急性淋巴細(xì)胞白血病(acute lymphoblastic leukemia，ALL)和惡性淋巴瘤，是兒童期發(fā)病率最高的腫瘤之一。近30年來隨著化療等抗腫瘤治療方案的逐步完善，此類腫瘤的生存率已從不到20%上升至70%～80%［1］。目前兒童淋巴系統(tǒng)腫瘤的研究熱點也已趨向改善治療藥物的有效性和安全性。左旋門冬酰胺酶(l-asparaginase，L-Asp)是目前治療兒童ALL和淋巴母細(xì)胞性淋巴瘤(lymphoblastic lymphoma，LBL)的重要組成藥物，但是變態(tài)反應(yīng)率高，對肝功能、凝血功能、血糖的影響及誘發(fā)急性胰腺炎等顯著的不良反應(yīng)也使此類藥物的使用受到制約。2009年聚乙二醇化的門冬酰胺酶即培門冬酶(pegasparaginase，PEG-Asp)在國內(nèi)正式上市，本研究總結(jié)最近3年復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院淋巴系統(tǒng)腫瘤患者中應(yīng)用門冬酰胺酶治療的情況，評價PEG-Asp一線不良反應(yīng)事件發(fā)生率和近期療效。

1 資料和方法

1.1 臨床資料

分析2008年4月—2013年3月在復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院血液科住院使用門冬酶酰胺酶治療的ALL和LBL患兒共211例，其中PEG-Asp一線治療患兒42例，全部患兒經(jīng)臨床、病理或骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)及免疫學(xué)、細(xì)胞遺傳學(xué)和分子生物學(xué)檢查確診。診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《血液病診斷與療效標(biāo)準(zhǔn)(第三版)》［2］和WHO淋巴系統(tǒng)腫瘤病理診斷標(biāo)準(zhǔn)(2008版)進(jìn)行診斷和分型［3］。ALL患兒參照BFM臨床分組方案［4］臨床分為標(biāo)危(standard risk，SR)、中危(intermediate risk，IR)、高危(high risk，HR)3組，SR組74例，IR組62例，HR組33例；LBL患兒參照St.Jude兒童淋巴瘤分期標(biāo)準(zhǔn)［5］進(jìn)行分期，Ⅰ、Ⅱ期1例，Ⅲ、Ⅳ期41例。

1.2 治療方案

ALL患者按基于德國BFM協(xié)作組ALL治療方案的CCLG-ALL 2008化療方案［6］進(jìn)行治療，LBL患者按NHL-BFM 90方案［7］進(jìn)行治療。2種治療方案的化療藥物組成、治療周期及療程基本相似，門冬酰胺酶具體用藥方法見表1、2，非PEG-Asp一線治療組包括誘導(dǎo)期使用L-Asp，鞏固及強(qiáng)化期使用PEG-Asp組。3組患者臨床特征見表3。

1.3 不良反應(yīng)評價系統(tǒng)監(jiān)測及干預(yù)

參照WHO化療藥物不良反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)［8］進(jìn)行不良反應(yīng)評價。用藥期間予低脂飲食并密切觀察變態(tài)反應(yīng)等不良反應(yīng)發(fā)生情況，每周常規(guī)隨訪肝腎功能、膽紅素、血漿蛋白、凝血功能、空腹血糖、尿糖、血和尿淀粉酶、血脂肪酶1～2次。有腹痛、嘔吐等疑似胰腺炎性反應(yīng)癥狀時即加做腹部B超、CT等影像學(xué)檢查。發(fā)生變態(tài)反應(yīng)時及時加用腎上腺皮質(zhì)激素及抗組胺藥物，發(fā)現(xiàn)肝功能異常、黃疸時予保肝退黃治療，凝血功能異常予補(bǔ)充冷沉淀、血漿等糾正

凝血功能，有胰腺炎表現(xiàn)時即予禁食、垂體后葉素和營養(yǎng)支持治療。發(fā)生其他不良反應(yīng)時亦予以相應(yīng)對癥處理。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

臨床資料采用SPSS 13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析，資料采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

表1 ALL患兒門冬酰胺酶治療方案Tab. 1 Treatment protocols with asparaginase for ALL

表2 LBL患兒門冬酰胺酶治療方案Tab. 2 Treatment protocols with asparaginase for LBL

表3 三組患兒臨床特征Tab. 3 The clinical characteristics of three groups

2 結(jié) 果

2.1 臨床療效

在42例PEG-Asp一線治療患兒中，LBL 7例，ALL 35例，治療1個療程誘導(dǎo)緩解后完全緩解率為90.4%。SR和IR組均為100%，HR組為75.0%，其中無Ⅰ、Ⅱ期LBL患兒，Ⅲ、Ⅳ期為57.1%。與兩組誘導(dǎo)期使用L-Asp治療組患兒比較，用藥1個療程完全緩解率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。復(fù)發(fā)患兒34例，PEG-Asp一線治療組5例；以L-Asp作為一線治療組16例；誘導(dǎo)期使用L-Asp，鞏固及強(qiáng)化期使用PEG-Asp組13例。死亡31例，3組分別為3例、18例、10例。死于復(fù)發(fā)22例，疾病未緩解死亡4例，因并發(fā)癥死亡5例。PEG-Asp一線治療組和非PEG-Asp一線治療組之間復(fù)發(fā)率和死亡率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。PEG-Asp一線治療組ALL患兒復(fù)發(fā)、死亡率較低，但考慮此組6例患者起病時間均在2012年1月后，平均隨訪時間短于其他組患兒，療效有待進(jìn)一步觀察。各組臨床療效見表4。

2.2 門冬酰胺酶治療相關(guān)不良反應(yīng)

本研究觀察期間共發(fā)現(xiàn)門冬酰胺酶相關(guān)不良反應(yīng)127例(60.2%)，PEG-Asp一線治療組發(fā)生不良反應(yīng)事件20例，發(fā)生率為47.6%，非PEG-Asp一線治療組發(fā)生不良反應(yīng)為107例，發(fā)生率為63.3%，兩組相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.443)。

PEG-Asp一線治療組2例(4.8%)發(fā)生過敏反應(yīng)，且均為蕁麻疹；非PEG-Asp一線治療組有31例發(fā)生過敏反應(yīng)(18.3%)，其中蕁麻疹25例，血管神經(jīng)性水腫5例，喉頭水腫1例，兩組相比差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.03)。

消化道反應(yīng)以惡心、嘔吐、腹痛為主，PEG-Asp一線治療組10例(23.8%)發(fā)生不良反應(yīng)，非PEG-Asp組為46例(27.2%)。肝功能異常PEG-Asp一線治療組和非PEG-Asp一線治療組分別為5例(11.9%)和31例(18.3%)，主要為黃疸、肝酶升高、低蛋白血癥。

5例(2.8%)出現(xiàn)血糖升高，PEG-Asp一線治療組1例(2.4%)，非PEG-Asp一線治療組4例(2.2%)。

PEG-Asp一線治療組18例(42.8%)出現(xiàn)凝血功能異常，非PEG-Asp一線治療組則為81例(47.9%)，主要為纖維蛋白降低、白陶土部分活化凝血活酶時間、凝血酶原時間和凝血酶時間延長。其中1例使用L-Asp后發(fā)生消化道出血、失血性休克，經(jīng)積極抗休克輸血、補(bǔ)充凝血因子、血小板等治療后恢復(fù)，其余臨床出現(xiàn)出血表現(xiàn)者多以皮膚出血為主，少數(shù)出現(xiàn)鼻衄。

6例(2.8%)發(fā)生胰腺炎，其中PEG-Asp一線治療組2例(4.8%)，非PEG-Asp一線治療組4例(2.4%)，經(jīng)禁食、垂體后葉素及營養(yǎng)支持治療后

均痊愈。

按WHO標(biāo)準(zhǔn)，對Ⅲ～Ⅳ級嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率進(jìn)行統(tǒng)計，其中PEG-Asp一線治療組4例(9.8%)，非PEG-Asp一線治療組19例(11.0%)。所有患兒未出現(xiàn)門冬酰胺酶治療相關(guān)死亡事件。除過敏反應(yīng)發(fā)生率兩組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義外，兩組其余不良反應(yīng)差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。

表4 門冬酰胺酶治療后各組患者的臨床療效Tab. 4 Clinical outcome of each group after treat with asparaginase[n(%)]

3 討 論

門冬酰胺酶是一種重要的抗白血病藥物，用于多種淋巴造血系統(tǒng)腫瘤的臨床治療。目前臨床使用的天門冬酰胺酶主要有3種，分別是來源于大腸桿菌(E.Coli)或歐文菌(Erwinia carotovora)的天然L-Asp和乙二醇化的PEG-Asp。這些酶抗腫瘤的作用都是通過消耗天冬酰胺而達(dá)到治療目的，此氨基酸是癌變淋巴母細(xì)胞的一種基礎(chǔ)氨基酸，可抑制蛋白質(zhì)合成中細(xì)胞毒性的產(chǎn)生［9］。

自1964年Mashburn等［10］報道該藥的抗腫瘤作用以來，已應(yīng)用于兒童ALL的治療近30年。門冬酰胺酶已公認(rèn)為兒童ALL和LBL標(biāo)準(zhǔn)化療方案的組成藥物之一。但L-Asp的變態(tài)反應(yīng)率高，過敏反應(yīng)發(fā)生率為13%～30%［11］。PEG偶聯(lián)的PEG-Asp在不改變藥物抗腫瘤性能的同時減少了免疫原性，而且乙二醇化增加了藥物在血液中的穩(wěn)定性和軛合物的停留時間，減少了蛋白水解和腎臟排泄，劑量和使用頻率也得以減少［12］。2008年以來本院使用L-Asp發(fā)生變態(tài)反應(yīng)的發(fā)生率為18.3%，而PEG-Asp變態(tài)反應(yīng)發(fā)生率為4.8%，遠(yuǎn)低于L-Asp。本院的ALL和LBL化療方案中PEG-Asp的單次劑量為L-Asp的10%～25%，注射次數(shù)較少，為L-Asp的25%～50%，患者的依從性明顯提高。減低的劑量可能有益于控制藥物不良反應(yīng)。在國內(nèi)PEG-Asp的早期臨床試驗中PEG-Asp過敏反應(yīng)發(fā)生率為4.4%，與本組資料相仿［13］。

美國食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)2006年批準(zhǔn)PEG-Asp作為兒童ALL的一線治療藥物［14］。本院2010年在兒童ALL和LBL的治療中引入PEG-Asp，本研究觀察2008年4月以來使用L-Asp和PEG-Asp的不良反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)除過敏反應(yīng)外，1例使用L-Asp患者在誘導(dǎo)化療期間出現(xiàn)治療相關(guān)的消化道出血、失血性休克，經(jīng)積極救治后痊愈。一線使用PEG-Asp組未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重出血和門冬酰胺酶治療相關(guān)死亡患者，胰腺炎和高血糖的發(fā)生率與一線使用L-Asp組相仿。

L-Asp組過敏反應(yīng)除1例發(fā)生于誘導(dǎo)緩解期以外，其余均發(fā)生于鞏固(再誘導(dǎo))或延遲強(qiáng)化治療期?？紤]L-Asp治療后期變態(tài)反應(yīng)發(fā)生率高，2011年1月起本院將PEG-Asp作為L-Asp過敏的替代治療改為在誘導(dǎo)緩解期使用L-Asp，誘導(dǎo)后療程應(yīng)用PEG-Asp。因PEG-Asp用藥次數(shù)少，住院時間得以縮短，并且有更好的患者依從性，2012年3月以來已將PEG-Asp作為ALL和LBL的一線治療藥物。

盡管PEG-Asp變態(tài)反應(yīng)發(fā)生率明顯少于L-Asp，但仍觀察到胰腺炎、高血糖、黃疸、肝功能損害和凝血異常等化療不良反應(yīng)，故使用門冬酰胺酶期間除臨床觀察外我們常規(guī)每周隨訪肝腎功能、淀粉酶、脂肪酶、空腹血糖等生化指標(biāo)1～2次，同時監(jiān)測凝血功能、尿糖、尿淀粉酶，出現(xiàn)胰腺炎性反應(yīng)癥狀時加做腹部B超、CT等影像學(xué)檢查。發(fā)現(xiàn)異常時采取必要干預(yù)手段并及時復(fù)查，以減少嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率及治療相關(guān)死亡的發(fā)生。

目前國外PEG-Asp作為一線治療應(yīng)用于兒童淋巴系統(tǒng)腫瘤的臨床對照研究并未發(fā)現(xiàn)PEG-Asp的應(yīng)用使療效降低［15-16］，國內(nèi)相關(guān)資料較少，但本院的資料顯示，35例使用PEG-Asp的ALL患兒誘導(dǎo)緩解率達(dá)97.1%，7例LBL患兒治療1個療程的緩解率達(dá)57.1%。此數(shù)據(jù)與本院自2008年以來應(yīng)用CCLG-ALL 2008和NHL-BFM 90方案中使用L-Asp的患兒療效相當(dāng)，提示PEG-Asp在較少不良反應(yīng)的同時近期療效并未降低。

本院的資料顯示，PEG-Asp用于兒童ALL和LBL的一線治療藥物或常規(guī)應(yīng)用于誘導(dǎo)緩解期以后療程，過敏反應(yīng)發(fā)生率低于L-Asp，嚴(yán)重不良反應(yīng)較低，治療期間密切監(jiān)測不良反應(yīng)指標(biāo)可增加用藥安全性。

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Pegasparaginase as fi rst-line treatment of children with leukemia and lymphoma

WANG Hong-sheng, ZHAI Xiao-wen, LU Feng-juan, LI Jun, MIAO Hui, QIAN Xiao-wen, ZHU Xiao-hua, WU Yue (Department of Hematology, Children’s Hospital of Fudan University, Shanghai 201102, China)

Background and purpose:L-asparaginase (L-Asp) is an important drug in the treatment of childhood lymphoid neoplasms at present, but a lot of adverse reactions of L-Asp were observed. Pegasparaginase (PEG-Asp) is available in China in recent years. This study aimed to explore ef fi cacy and side-effect of PEG-Asp as fi rst-line treatment in childhood acute lymphoblastic leukemia (ALL) and lymphoblastic lymphoma (LBL).Methods:A total number of 211 ALL or LBL patients were treated with CCLG 2008 or BFM-90 protocol with PEG-Asp or L-Asp between Apr. 2008 and Mar. 2013; 42 patients, among whom, were 35 ALL patients and 7 LBL patients, were treated with PEG-Asp as fi rst-line treatment; 169 patients were treated with L-Asp as fi rst-line treatment (including 53 patients treated with L-Asp during induction protocol; with PEG-Asp during consolidate protocol). The clinical outcome and adverse reaction of PEG-Asp with L-Asp were observe and compared.Results:There were 35 ALL patients in PEG-Asp fi rst-line treatment group and the complete remission rate after 1 course of PEG-Asp was 97.1%,

Pegasparaginase; Child; Leukemia; Lymphoma; Chemotherapy

10.3969/j.issn.1007-3969.2014.05.009

R725.5

A

1007-3639(2014)05-0374-07

2013-09-26

2014-03-15）

翟曉文 E-mail:zhaixiaowendy@yahoo.com.cn

however, which was 83.3% of high risk ALL patients. The complete remission rate of 7 LBL patients of PEG-Asp fi rstline treatment group was 57.1%. There was no signi fi cant difference between 2 groups (P＞0.05). Thirty-four patients relapsed including 5 patients of PEG-Asp fi rst-line treatment group, 16 patients of L-Asp fi rst-line treatment group and 13 patients treated with L-Asp during induction protocol and with PEG-Asp during consolidate protocol. Thirty-one patients died including 3, 18, 10 patients in 3 groups respectively. Twenty-two patients died of relapse, 4 died without remission, 5 died of complications. There was also no signi fi cant difference between 2 groups (P＞0.05). The incidence rates of adverse reactions were 47.6% and 63.3% respectively. Anaphylaxis, liver functions abnormalities, blood coagulation abnormalities, gastrointestinal reaction, hyperglycemia and pancreatitis were common in our patients. The incidence rate of anaphylaxis in PEG-Asp as fi rst-line treatment group was lower than other groups (P=0.03). But there was no signi fi cant difference been observed in the incidence of other adverse reaction.Conclusion:The short-term ef fi cacy of PEG-Asp as the fi rst-line treatment in childhood leukemia and lymphoma was satisfactory and the incidence rate of anaphylaxis was lower. However, we will still pay much attention to adverse reaction monitoring of PEG-Asp.