重組人B型利鈉肽對急性前壁心肌梗死經(jīng)皮冠狀動脈介入治療術(shù)后醛固酮水平及內(nèi)皮功能的影響*

鄧少雄，黃文森，郭南鷗，洪美滿

重組人B型利鈉肽對急性前壁心肌梗死經(jīng)皮冠狀動脈介入治療術(shù)后醛固酮水平及內(nèi)皮功能的影響*

鄧少雄，黃文森，郭南鷗，洪美滿

目的：進一步探討重組人B型利鈉肽（rhBNP）對急性前壁心肌梗死經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）術(shù)后醛固酮水平及內(nèi)皮功能的影響。

心肌梗死; 經(jīng)皮冠狀動脈介入治療; 醛固酮; 內(nèi)皮功能

隨著心臟介入治療技術(shù)的不斷提高，急性心肌梗死（AMI）早期生存率有明顯改善，但AMI后所造成的心血管事件發(fā)病率和死亡率仍持續(xù)升高[1]，其主要原因是AMI后激活的神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)未能得到有效遏制。在AMI早期，血漿內(nèi)源性利鈉肽（BNP）濃度迅速升高，是機體神經(jīng)體液調(diào)節(jié)的一種即刻反應[2]，其在一定程度上可拮抗交感神經(jīng)系統(tǒng)、腎素—血管緊張素—醛固酮系統(tǒng)、內(nèi)皮素系統(tǒng)等的過度激活。由于重組人B型利鈉肽（rhBNP）與內(nèi)源性的BNP具有相同的生物活性和作用機制，因此，本文通過對急性前壁心肌梗死患者在直接經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）術(shù)后常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，應用rhBNP對醛固酮水平及內(nèi)皮功能的影響，闡述其改善患者心室重構(gòu)及心功能的療效。

1 資料與方法

研究對象：2010-01至2012-12我院心內(nèi)科收治的189例行直接PCI（指發(fā)病時間≤12小時接受PCI治療，不包括溶栓治療未成功、采取補救性PCI治療的患者）的急性ST段抬高型前壁（包括前間壁、前側(cè)壁、廣泛前壁）心肌梗死患者，其中男性138例，女性51例；年齡31～83歲，平均年齡（61.20±3.80）歲，入選標準：其診斷符合世界衛(wèi)生組織（WHO）標準者。排除標準： ① 原有嚴重瓣膜性心臟病、心肌病、心包炎、原發(fā)性肺動脈高壓者；② 并發(fā)結(jié)締組織病、自身免疫性疾病且明確診斷者；③ 就診半個月內(nèi)有大手術(shù)或嚴重外傷史者；④ 心原性休克、血容量過低或任何其他臨床情況禁用血管擴張劑者；⑤ AMI后機械并發(fā)癥者；⑥ 對碘、rhBNP過敏者；⑦ 嚴重肝、腎功能不全者。189例患者于直接PCI術(shù)后隨機分為常規(guī)治療組（n=97）和rhBNP組（n=92）。

藥物治療方法：常規(guī)治療組患者給予硝酸酯類、低分子肝素、氯吡格雷、阿司匹林、他汀類藥物、β受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）等常規(guī)藥物治療。rhBNP組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上即刻靜脈注入rhBNP（成都諾迪康生物制藥有限公司提供）負荷劑量1.5 μg/kg，于90秒內(nèi)勻速注入，繼以0.0075 μg/ （kg.min）維持靜脈泵入72小時。rhBNP組治療中常規(guī)心電、血壓監(jiān)測1周。研究中不再給予其它強心或血管活性藥物。藥物不良反應：是指使用rhBNP所發(fā)生的過敏反應、低血壓、頭痛、惡心、室性心動過速、血肌酐升高等。

實驗室檢查：兩組患者分別在治療前及治療后1周進行以下項目測定。①血漿醛固酮檢測：于普食臥位過夜，次日晨8時空腹臥位取血，采用放射免疫法測定。② 血管內(nèi)皮功能檢測：采用酶聯(lián)免疫方法分別測定血漿一氧化氮及內(nèi)皮素-1的含量。③血清K+、Na+濃度測定：采用化學發(fā)光免疫分析法。

超聲心動圖檢查：所有患者在治療前及治療后24周均采用HP 5500彩色超聲心動圖儀（探頭頻率為2.5 MHz），進行二維超聲心動圖檢查，選擇心臟長軸、短軸、心尖四腔心及兩腔心切面，測定左心室舒張末期內(nèi)徑和收縮末期內(nèi)徑，應用雙平面改良辛普森（Simpson）法計算出左心室舒張末期容積指數(shù)（LVEDVI）和收縮末期容積指數(shù)（LVESVI）及左心室射血分數(shù)（LVEF）。

統(tǒng)計學方法：應用SPSS 13.0統(tǒng)計軟件處理數(shù)據(jù)。計量資料用均數(shù)±標準差表示，二組間比較采用t檢驗，多組間比較采用單因素方差分析及q檢驗；計數(shù)資料用百分率表示，組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

兩組患者一般臨床資料比較： 兩組患者的年齡、性別、體重指數(shù)、高血壓及糖尿病患病率、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、尿酸、吸煙史、心血管病家族史等危險因素的比較；以及發(fā)病到就診時間、肌酸激酶（CK）峰值及肌酸激酶同工酶（CK-MB）峰值、killip心功能分級的比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P ＞0.05）。表1

表1 兩組患者一般臨床資料比較

表1 兩組患者一般臨床資料比較

注：PrhBNP：重組人B型利鈉肽 LDL-C：低密度脂蛋白膽固醇

項目 常規(guī)治療組 (n=97) rhBNP組 (n=92)年齡 (歲) 64.60±3.80 65.30±2.90性別 (男/女) 70/27 68/24體重指數(shù) (kg/m2) 26.30±2.20 25.80±3.10高血壓[例 (%)] 37 (38.14) 33 (35.87)糖尿病[例 (%)] 17 (17.53) 14 (15.22) LDL-C (mmol/L) 4.79±0.92 4.98±0.75尿酸 (μ mol/L) 439.00±10.60 446.00±11.50吸煙史[例 (%)] 72 (74.23) 66 (71.74)心血管病家族史 30 (30.93) 29 (31.52)發(fā)病到就診時間 (小時) 4.30±1.80 4.70±2.20肌酸激酶峰值 (U/L) 426.40±90.87 432.97±85.08肌酸激酶同工酶峰值 (U/L) 151.90±31.43 159.69±27.25心功能分級killipⅠ級[例 (%)] 55 (56.70) 54 (58.70) killipⅡ級[例 (%)] 33 (34.02) 30 (32.61) killipⅢ級[例 (%)] 9 (9.28) 8 (8.70)

兩組患者治療前后實驗室檢查結(jié)果的比較：rhBNP組患者在治療后與同組治療前比較，血漿醛固酮、血漿內(nèi)皮素-1以及血清Na+濃度水平下降，血漿一氧化氮和血清K+濃度升高。rhBNP組治療后與常規(guī)治療組治療后比較，血漿醛固酮、血漿內(nèi)皮素-1濃度降低，血漿一氧化氮濃度升高。上述比較差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。表2

表2 兩組患者治療前后實驗室檢查結(jié)果的比較

表2 兩組患者治療前后實驗室檢查結(jié)果的比較

注：與同組治療前比較*P＜0.05；與常規(guī)治療組治療后比較△P＜0.05。rhBNP：重組人B型利鈉肽

組別 n 醛固酮 (ng/dl) 一氧化氮 (μ mol/L) 內(nèi)皮素-1 (pg/ml ) K+ (mmol/L) Na+(mmol/L)常規(guī)治療組 97治療前 57.23±9.72 38.73±4.47 88.02±21.16 4.05±0.35 143.02±2.66治療后 52.06±8.48 39.26±5.05 85.13±11.78 4.25±0.22 142.13±3.54 rhBNP組 92治療前 59.84±8.05 39.03±3.68 90.51±18.77 4.01±0.38 144.57±2.78治療后 41.98±7.54*△ 48.07±4.02*△ 76.20±13.52*△ 4.81±0.34* 137.23±3.01*

兩組患者治療前后超聲心動圖檢查結(jié)果的比較：兩組患者在治療后與同組治療前比較LVEDVI、LVESVI降低，LVEF升高，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）； rhBNP組治療后與常規(guī)治療組治療后的比較，LVEDVI、LVESVI降低，LVEF升高，差異也有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。表3

表3 兩組患者治療前后超聲心動圖檢查結(jié)果的比較

表3 兩組患者治療前后超聲心動圖檢查結(jié)果的比較

注：與同組治療前比較*P＜0.05；與常規(guī)治療組治療后比較△P＜0.05。rhBNP：重組人B型利鈉肽 LVEDVI:左心室舒張末期容積指數(shù)LVESVI:左心室收縮末期容積指數(shù) LVEF:左心室射血分數(shù)

組別 n LVEDVI (ml/m2) LVESVI (ml/m2) LVEF(%)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后常規(guī)治療組 97 85.3±12.5 67.1±6.2* 52.9±3.1 36.3±4.3* 42.4±3.8 50.3±4.4*rhBNP組 92 84.2±11.4 56.2±4.1*△ 51.6±2.7 28.7±3.2*△ 41.8±4.5 55.5±3.5*△

藥物不良反應：rhBNP組患者在治療后未發(fā)現(xiàn)過敏反應，在此劑量下僅有5例出現(xiàn)偶發(fā)單源室性早搏，未發(fā)現(xiàn)嚴重心律失常、癥狀性低血壓及其他與rhBNP相關(guān)的嚴重不良反應。

3 討論

內(nèi)源性BNP肽主要由心室分泌，其血漿濃度與心室體積或壓力負荷程度成正比。當AMI心力衰竭時，心室內(nèi)儲存的BNP會迅速分泌入血，血漿BNP的濃度會相應迅速升高，但是由于分泌量不足或者BNP受體抵抗的原因，升高的BNP仍然不足以抵抗體內(nèi)神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的過度激活，這時候，補充外源性的rhBNP就成為新的治療方法。AMI后及早使用神經(jīng)激素拮抗劑已納入現(xiàn)代AMI的治療指南[3]，rhBNP是應用基因重組技術(shù)制成的一種高純度的凍干粉針劑，它與內(nèi)源性BNP具有相似的藥理作用。

急性前壁心肌梗死后由于心肌細胞的缺血、缺氧和壞死，室壁運動減弱，心腔擴大，部分患者形成室壁瘤，非梗死區(qū)心室擴張和變形，從而使左心功能下降。盡管AMI患者經(jīng)皮冠狀動脈介入早期再灌注治療可減少梗死面積，有效地抑制心室重構(gòu)，但仍有相當一部分患者，即使開通了心外膜梗死相關(guān)動脈后，也不能保證梗死區(qū)域心肌組織實現(xiàn)持久和完全性的血液灌注，這部分患者仍不可避免地導致并發(fā)癥及心功能惡化。

由于AMI心力衰竭時的心臟收縮功能異常可導致心肌缺血、缺氧、三磷酸腺苷供應不足，激活交感神經(jīng)系統(tǒng)，致使醛固酮分泌增加。同時，心力衰竭時由于心排血量減低，腎血流量減少，也可激活腎素—血管緊張素—醛固酮系統(tǒng)，使醛固酮分泌增加[4]。當醛固酮等激素水平升高后，醛固酮致水鈉潴留、血管內(nèi)壓力增高，加重心臟負荷；醛固酮可引起鉀丟失，導致冠脈收縮；醛固酮阻止組織攝取兒茶酚胺，從而加強兒茶酚胺的血管作用。這些因素又加重心臟負擔，使心力衰竭加重。rhBNP能拮抗內(nèi)皮素、垂體后葉加壓素、去甲腎上腺素和醛固酮過度激活產(chǎn)生的心臟毒性[5]，從而擴張腎小球的入球小動脈、抑制近曲小管對鈉的吸收，使腎小球濾過率和鈉排泄增加，產(chǎn)生明顯的利尿和利鈉作用，但不增加尿鉀排泄[6-7]，同時使循環(huán)血容量降低，減輕心室前后負荷，改善了血流動力學平衡[8]。本研究顯示，rhBNP治療后可明顯降低患者血漿醛固酮，與常規(guī)治療組比較，差異有統(tǒng)計學意義，因此說明rhBNP可抑制腎素—血管緊張素—醛固酮系統(tǒng)過度激活帶來的不良反應；同時rhBNP治療后可升高血清K+濃度、降低Na+濃度，有助于延緩心室重構(gòu)進展，改善心功能及預防心律失常的發(fā)生。

另一方面，內(nèi)皮功能障礙貫穿于AMI的整個過程，逆轉(zhuǎn)失調(diào)的內(nèi)皮功能也是當今治療的新趨勢。血管內(nèi)皮功能失調(diào)時，內(nèi)皮素水平增加，一氧化氮生成減少。一氧化氮是最重要的血管舒張因子，內(nèi)皮素-1正相反，是目前已知最強的收縮血管因子。由于腎素—血管緊張素—醛固酮系統(tǒng)的過度激活，引起緩激肽的分解加快，可導致內(nèi)皮功能受損[9]。內(nèi)皮功能受損時，內(nèi)皮素和一氧化氮釋放失衡，可造成內(nèi)皮依賴性血管舒縮異常，動脈阻力增加，心肌細胞壞死、纖維化，心肌肥厚，從而使心臟泵功能受損[10]。另外，內(nèi)皮功能障礙使冠狀動脈阻力增加，冠脈血流量減少，外周血管擴張性、順應性降低，心臟后負荷增加，使心肌缺血加重，由此形成惡性循環(huán)，促使心衰發(fā)展。本研究顯示，rhBNP治療可改善患者的血管內(nèi)皮功能，此時患者血漿內(nèi)皮素-1濃度水平明顯下降，一氧化氮濃度顯著升高。超聲心動圖檢查結(jié)果也顯示，rhBNP組治療后LVEDVI、LVESVI明顯降低，而LVEF顯著升高，說明患者的心室重構(gòu)及心功能得到明顯改善。因此，rhBNP可進一步阻抑AMI后心室重塑，提高心室收縮同步性，改善左心功能[11,12]。

綜上所述，急性前壁心肌梗死直接PCI術(shù)后應用rhBNP可以拮抗腎素—血管緊張素—醛固酮系統(tǒng)的過度激活，改善血管內(nèi)皮功能，進而改善了心室重構(gòu)及心功能，最終達到提高患者的預后。

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Effect of rhBNP on Aldosterone and Endothelial Function in Patients with Acute Anterior Wall Myocardial Infarction After Percutaneous Coronary Intervention

DENG Shao-xiong, HUANG Wen-sen, GUO Nan-ou, HONG Mei-man.

Department of Internal Medicine, Quanzhou Medical College, Quanzhou (362000), Fujian, China

DENG Shao-xiong, Email: drdengsx@126.com

Objective: To evaluate the effect of recombinant human brain natriuretic peptide (rhBNP) on aldosterone (ALD) and endothelial function in patients with acute anterior wall myocardial infarction (MI) after percutaneous coronary intervention (PCI).Methods: A total of 189 MI patients with primary PCI were randomly divided into 2 groups. Control group, n=97 patients with the conventional treatment, and rhBNP group, n=92 patients with conventional treatment plus rhBNP. The plasma levels of ALD, nitric oxide (NO), endothelin-1(ET-1), the serum levels of K+, Na+and the echocardiogram were examined in all patients and compared between 2 groups.Results: After the treatment, compared with Control group, the patients in rhBNP group had decreased levels of ALD, ET-1 and increased NO, all P<0.05; decreased left ventricular end-diastolic volume index (LVEDVI), LVESVI and increased LVEF, all P<0.05. In rhBNP group, the serum levels of K+increased and Na+decreased than they were before the treatment, P<0.05.Conclusion: RhBNP could restrain ALD over-activation in MI patients after primary PCI and make better vascular endothelial function, therefore improve the ventricular remodeling and cardiac function.

Myocardial infarction; Percutaneous coronary intervention; Aldosteron; Endothelial function (Chinese Circulation Journal, 2014,29:107.)

2013-06-19)

（助理編輯: 曹洪紅）

福建省教育廳基金資助項目（JB08254）

362000 福建省，福建省泉州醫(yī)學高等專科學校 內(nèi)科教研室（鄧少雄、黃文森）;福建醫(yī)科大學附屬泉州市第一醫(yī)院 心內(nèi)科(郭南鷗、 洪美滿)

鄧少雄 副教授 學士 主要從事心血管內(nèi)科的臨床研究 Email：drdengsx@126.com 通訊作者：鄧少雄

R541

A

1000-3614（2014）02-0107-04

10.3969/j.issn.1000-3614.2014.02.008

方法：189例急性前壁心肌梗死患者于直接PCI術(shù)后隨機分為常規(guī)治療組（n=97）和rhBNP組（n=92）。觀察二組患者治療前后血漿醛固酮、一氧化氮、內(nèi)皮素-1、血清K+、Na+濃度的變化， 比較兩組超聲心動圖的檢查結(jié)果。

結(jié)果：rhBNP組與常規(guī)治療組比較，治療后血漿醛固酮、內(nèi)皮素-1濃度水平下降，一氧化氮濃度升高，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。rhBNP組治療后與治療前比較，血清K+濃度升高、Na+濃度下降，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；rhBNP組治療后與常規(guī)治療組比較，左心室舒張末期容積指數(shù)（LVEDVI）、左心室收縮末期容積指數(shù)（LVESVI）降低，左心室射血分數(shù)（LVEF）升高，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

結(jié)論：急性前壁心肌梗死直接PCI術(shù)后應用rhBNP可以拮抗醛固酮的過度激活，改善血管內(nèi)皮功能，進而改善心室重構(gòu)及心功能。