兒茶酚抑素在急性心肌梗死中的研究進(jìn)展

鄭清文 綜述 楚天舒 審校

(昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科，云南 昆明 650000)

兒茶酚抑素(catestatin，CST)是一種具有心血管調(diào)節(jié)功能的多肽，在許多心血管疾病如急性心肌梗死(AMI)、高血壓病、心力衰竭患者中起到調(diào)節(jié)作用。研究顯示兒茶酚抑素不僅具有抗高血壓、抗心力衰竭作用，更能控制心肌梗死面積，預(yù)測心力衰竭及心肌梗死等疾病預(yù)后，成為目前集診斷、治療、判斷預(yù)后為一體的潛力多肽。近年來，隨著心肌梗死發(fā)病率逐年上升，兒茶酚抑素在AMI 中的作用也受到關(guān)注。

1 兒茶酚抑素的來源及生物學(xué)效應(yīng)

兒茶酚抑素是一種新的具有有效抑制兒茶酚胺釋放與分泌的神經(jīng)內(nèi)分泌肽，由嗜鉻顆粒蛋白A(chromogranin A，CHGA)分解的由21 個氨基酸組成的殘端，其與兒茶酚胺共同儲存及釋放于腎上腺神經(jīng)元及嗜鉻細(xì)胞瘤［1-2］。CHGA 是在腎上腺嗜鉻細(xì)胞和腎上腺能神經(jīng)元胞漿顆粒中與兒茶酚胺共同儲存及釋放的一種主要蛋白［1］，故將CHGA 稱之為兒茶酚抑素的前體。除交感腎上腺系統(tǒng)以外，CHGA 和兒茶酚抑素最大的來源是胃腸道的嗜鉻細(xì)胞、嗜鉻樣細(xì)胞及多核中性粒細(xì)胞。近年來，CHGA 被證實在肥厚的心室肌細(xì)胞中表達(dá)［3］。

隨即，人們開始對CHGA 進(jìn)行深入的探索及了解。CHGA 在絲氨酸纖維蛋白自溶酶與半胱氨酸組織蛋白酶L 的水解下生成兒茶酚抑素［1］。隨后CHGA的結(jié)構(gòu)及水解產(chǎn)物、兒茶酚抑素的氨基酸序列問世了，并能通過酶聯(lián)反應(yīng)檢測到多種哺乳動物體內(nèi)的兒茶酚抑素的活性［4］。一些由CHGA 分解的具有生物學(xué)活性多肽，如血管抑制因子及兒茶酚抑素，在心血管方面都具有調(diào)節(jié)作用［5-6］。之后開始探索兒茶酚抑素的生物學(xué)效應(yīng)。CHGA 羧基端水解肽兒茶酚抑素是煙堿兒茶酚胺釋放的非競爭性拮抗劑［6-7］，它可以通過抑制兒茶酚胺的釋放、增加循環(huán)中組胺濃度起到舒張血管的作用［8］。兒茶酚抑素能夠非競爭性、特異性地作用于神經(jīng)元煙酸乙酰膽堿受體亞型，阻斷神經(jīng)元煙酸乙酰膽堿受體介導(dǎo)的細(xì)胞外鈉離子及鈣離子內(nèi)流，從而發(fā)揮抑制兒茶酚胺分泌的作用，且兒茶酚抑素對兒茶酚胺的釋放具有一定的反向調(diào)節(jié)作用。體外研究顯示，人兒茶酚抑素可以促進(jìn)肥大細(xì)胞釋放組胺等擴(kuò)血管物質(zhì)并誘導(dǎo)單核細(xì)胞趨化［9］。近年在活體試驗中也發(fā)現(xiàn)兒茶酚抑素具有依賴一氧化氮的擴(kuò)血管、降低血壓的作用［10-11］。

兒茶酚抑素從體液水平抑制交感腎上腺活性，從而抑制了心血管活動中的一系列神經(jīng)內(nèi)分泌激活過程。

2 兒茶酚抑素在AMI 中的作用

近年來，AMI 的發(fā)病率在不斷上升，心肌梗死是冠心病中最嚴(yán)重的疾病，嚴(yán)重威脅患者生命［12］。交感神經(jīng)系統(tǒng)激活，不僅僅參與心肌梗死的發(fā)生與發(fā)展，更與心力衰竭的發(fā)生密切相關(guān)，該神經(jīng)內(nèi)分泌激活貫穿于心血管疾病當(dāng)中。

2.1 AMI 患者血漿兒茶酚抑素水平升高

交感神經(jīng)系統(tǒng)參與動脈粥樣硬化及冠狀動脈疾病的發(fā)展，腎上腺素過度活躍可導(dǎo)致血管內(nèi)皮受到機(jī)械性損傷，也可導(dǎo)致肥胖及胰島素抵抗。一旦冠狀動脈內(nèi)皮功能紊亂，交感神經(jīng)活性增加，可導(dǎo)致斑塊破裂及冠狀動脈痙攣引起AMI［13］。近年發(fā)現(xiàn)，AMI 患者血漿中兒茶酚抑素濃度起初減少隨之增加［14］。冠心病患者入院時血漿兒茶酚抑素水平明顯高于對照組，且AMI 患者比心絞痛患者血漿兒茶酚抑素水平更高［15］。在急性應(yīng)激中，血漿去甲腎上腺素(NE)水平被認(rèn)為是一種有助于間接測量總體交感神經(jīng)系統(tǒng)活性的指標(biāo)［16］。在不同程度的心肌缺血患者中，血漿兒茶酚抑素水平明顯與NE 相關(guān)，且與NE 水平平行。研究表明，冠心病患者血漿兒茶酚抑素、NE 濃度比對照組高，在穩(wěn)定型心絞痛、不穩(wěn)定型心絞痛、非ST 段抬高性心肌梗死、ST 段抬高性心肌梗死患者中，血漿NE 水平逐漸升高，而血漿兒茶酚抑素濃度在穩(wěn)定型心絞痛與不穩(wěn)定型心絞痛、非ST 段抬高性心肌梗死與ST 段抬高性心肌梗死兩組患者組內(nèi)比較無明顯差異，但心絞痛組血漿兒茶酚抑素濃度明顯低于心肌梗死組。在冠心病患者的每個亞組中，血漿NE、兒茶酚抑素均有一定程度的升高，但兒茶酚抑素/NE 比率在冠心病組與正常對照組相似，這反映出機(jī)體存在著一種基礎(chǔ)的自身調(diào)節(jié)去平衡心肌缺血急性期的交感神經(jīng)活動。且觀察到血漿兒茶酚抑素水平明顯與NE、氨基末端B型腦利鈉肽前體(N-terminal fragment of pro-brain sodium peptides，NT-proBNP)水平呈正相關(guān)。同時發(fā)現(xiàn)血漿兒茶酚抑素濃度與肌鈣蛋白I 無明顯相關(guān)，說明兒茶酚抑素升高不能用心肌壞死來解釋［15］。

2.2 兒茶酚抑素限制梗死面積、抑制心肌攣縮的信號通路機(jī)制

快速的再灌注是治療AMI 的金標(biāo)準(zhǔn)，盡管再灌注會誘導(dǎo)心肌細(xì)胞損傷，再灌注損傷包括所有形式的細(xì)胞死亡以及生存細(xì)胞的收縮功能紊亂［17-18］。目前已經(jīng)證實在再灌注早期多肽兒茶酚抑素可以誘導(dǎo)心肌保護(hù)，這就是“兒茶酚抑素的缺血后處理”［18］。兒茶酚抑素可以作為特殊受體誘發(fā)通過信號通路做到缺血前及缺血后處理，這就是所謂的再灌注損傷幸存激酶信號通路［19］。幸存激酶，如磷脂肌醇-3 激酶(PI3K)、蛋白激酶B、蛋白激酶C(PKC)，可作用于下游的ATP 敏感的鉀離子通道，從而影響細(xì)胞生存，減少細(xì)胞壞死和細(xì)胞凋亡［17-18］。實驗證明，應(yīng)用這些激酶經(jīng)典的拮抗劑后兒茶酚抑素對心肌梗死面積的限制作用被廢除，同時說明兒茶酚抑素的缺血后保護(hù)作用依賴于這些激酶介導(dǎo)的信號通路［20］。同時也發(fā)現(xiàn)了不論是線粒體內(nèi)還是線粒體外的激活通道都需要兒茶酚抑素來誘導(dǎo)才能發(fā)揮限制梗死面積的作用。兒茶酚抑素限制心肌攣縮的作用是依賴線粒體的［20］，其機(jī)制為兒茶酚抑素誘導(dǎo)的肌漿網(wǎng)受磷酸化作用［21］。兒茶酚抑素可誘導(dǎo)局部線粒體去極化從而保護(hù)心肌細(xì)胞株，同時保護(hù)心肌細(xì)胞對抗氧化損傷及過度的線粒體去極化［20］。內(nèi)皮細(xì)胞與心肌層的串聯(lián)在誘導(dǎo)保護(hù)中起重要作用，兒茶酚抑素的變力作用歸功于信號通路介導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞釋放一氧化氮［22-23］。兒茶酚抑素就是通過這樣的信號通路建立起獨立受體與細(xì)胞膜之間的橋梁，使其發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)［21］。

2.3 兒茶酚抑素在心肌梗死后的生理功能

在AMI 患者中，升高的血漿CHGA 濃度與下降的生存率相關(guān)［24］。Brar 等［25］發(fā)現(xiàn)人的兒茶酚抑素對缺血-再灌注小鼠心肌的梗死面積有影響，與Gly364Ser型相比野生型及Pro370Leu型兒茶酚抑素可增大心肌梗死面積，其機(jī)制可能與Akt/PKB 的去磷酸化相關(guān)［24］。兒茶酚抑素誘導(dǎo)的心臟收縮功能的保護(hù)歸功于梗死面積的限制及心肌攣縮的抑制。在模擬缺血-再灌注的離體成人心肌細(xì)胞模型中，兒茶酚抑素顯示了其直接的心臟保護(hù)作用［26］。研究表明，兒茶酚抑素能擴(kuò)張外周血管，減輕心臟的后負(fù)荷，從血流動力學(xué)方面發(fā)揮一定的心臟保護(hù)作用［27］。另有研究發(fā)現(xiàn)，AMI 患者入院時血漿兒茶酚抑素濃度明顯高于正常對照組，入院后的一周兒茶酚抑素濃度進(jìn)一步升高，三個月后回落接近正常對照組。AMI 伴有左室重構(gòu)的患者血漿兒茶酚抑素濃度明顯比無重構(gòu)患者高，研究證明入院時兒茶酚抑素濃度升高與心肌梗死及下降的左室射血分?jǐn)?shù)相關(guān)，而后期高濃度的兒茶酚抑素水平則與左室重構(gòu)相關(guān)［28］。

2.4 兒茶酚抑素在預(yù)測心臟終點事件的價值

AMI 后常伴隨一些難以預(yù)知的復(fù)雜心臟事件，如心力衰竭、惡性心律失常、猝死等［29］。NT-proBNP 是早期反映心功能的獨立指標(biāo)，早期測定血漿NTproBNP水平有助于預(yù)測左心室重構(gòu)的發(fā)生及程度，AMI 患者血漿NT-proBNP 水平升高，可預(yù)測梗死面積、心功能及近期預(yù)后。研究結(jié)果顯示，兒茶酚抑素水平與NT-proBNP 水平變化趨勢相一致，兒茶酚抑素可能是AMI 患者住院期間發(fā)生惡性事件的獨立危險因素［29］。最近有研究顯示AMI 并發(fā)心律失常的患者血漿兒茶酚抑素濃度明顯升高，且在該研究中發(fā)現(xiàn)，年齡、兒茶酚抑素、NT-proBNP 可作為AMI 患者住院期間主要不良心臟事件發(fā)生的獨立預(yù)測因子［2，10］。

3 小結(jié)

兒茶酚抑素在AMI 缺血-再灌注后可通過激活一系列信號通路減少心肌細(xì)胞的破壞和凋亡，使得心肌梗死面積受限，同時抑制心肌細(xì)胞攣縮。臨床觀察得出，冠心病患者血漿兒茶酚抑素濃度明顯高于對照組，說明在該類患者中兒茶酚抑素濃度升高以應(yīng)對心肌缺血的病理狀態(tài)。在小型的臨床研究中發(fā)現(xiàn)兒茶酚抑素對于預(yù)測AMI 后心臟終點事件的價值。但目前這些研究均因樣本量、區(qū)域差異等因素的影響，導(dǎo)致該指標(biāo)不能廣泛運用于臨床。如果在將來能運用兒茶酚抑素于心血管疾病患者的早期預(yù)測、預(yù)防及治療，那么將造福于該類患者。

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