李佩芳 龐文正

風(fēng)濕性疾病合并血液疾病臨床比較少見，而強(qiáng)直性脊柱炎(AS)合并急性早幼粒細(xì)胞白血病(APL)更是少見。兩種疾病同時(shí)發(fā)生是偶然還是存在一定的聯(lián)系，目前未有定論。近年我科收治了1例AS合并APL患者，為提高臨床醫(yī)師對(duì)該病的認(rèn)識(shí)水平，現(xiàn)將其診治過程總結(jié)報(bào)告如下。

病例資料

一、主訴及病史

患者女，23歲。因左膝關(guān)節(jié)疼痛2周，發(fā)現(xiàn)血象異常4 d于2009年4月13日前來(lái)我院求診?；颊?周前開始無(wú)明顯誘因出現(xiàn)發(fā)熱、左膝關(guān)節(jié)疼痛，程度不嚴(yán)重，下蹲受限，持續(xù)不緩解，伴有腰部僵硬感，活動(dòng)及口服“感冒藥”后疼痛癥狀可緩解，于外院行髖關(guān)節(jié)及雙下肢MRI檢查，提示雙側(cè)髂骨、恥骨、脛骨骨髓異常改變，遂至我院門診檢查，血常規(guī)示血紅蛋白105 g/L，白細(xì)胞1.1×109/L，血小板86×109/L，以“三系減少原因待查”收入我科?；颊咂剿伢w健，否認(rèn)放射線及化學(xué)藥物接觸史。否認(rèn)家族有類似病史，否認(rèn)家族有其他遺傳病史。

二、體格檢查

體格檢查：體溫36.5℃，呼吸20次/分，血壓110/70 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，脈搏70次/分。體型肥胖，輕度貧血貌，四肢皮膚可見針尖樣丘疹，壓之褪色，未見淤點(diǎn)、淤斑，淺表淋巴結(jié)未觸及腫大，口唇稍蒼白，無(wú)潰瘍、血泡，雙側(cè)扁桃體不大。雙側(cè)胸廓對(duì)稱無(wú)畸形，胸骨中下段壓痛，心、肺未見異常，腹軟，肝、脾肋下未捫及。左膝關(guān)節(jié)無(wú)腫脹，有輕壓痛，右膝關(guān)節(jié)未見異常，左側(cè)4字試驗(yàn)(+)，右側(cè)4字試驗(yàn)(-)，雙側(cè)直腿抬高試驗(yàn)(-)，枕墻距0 cm，胸廓活動(dòng)度4 cm，Shcober試驗(yàn)4 cm，指地距20 cm。

三、實(shí)驗(yàn)室檢查及輔助檢查

血常規(guī)：血紅蛋白104 g/L，白細(xì)胞1.28×109/L，血小板78×109/L，淋巴細(xì)胞0.77，中性粒細(xì)胞0.23。凝血功能未見異常，D-二聚體(-)。血清尿酸 195 μmol/L。

骨髓檢查：骨髓增生活躍。粒系增生活躍，異常早幼粒細(xì)胞占有核細(xì)胞的51%，此類細(xì)胞中等大小，外形多不規(guī)則，核多見折疊、扭曲、染色質(zhì)細(xì)致，核仁顯隱不一，胞漿較豐富，部分可見較多細(xì)紫紅顆粒，少見粗大顆粒，可見內(nèi)外漿現(xiàn)象。紅系增生活躍，形態(tài)未見異常。巨核系統(tǒng)增生，其中顆粒巨核細(xì)胞21個(gè)，產(chǎn)板巨核細(xì)胞1個(gè)，裸核巨核細(xì)胞5個(gè)，血小板散在可見。外周血白細(xì)胞減少，淋巴比例上升，未見幼稚細(xì)胞。骨髓組織過氧化酶化學(xué)染色(+++)。診斷符合AML-M3骨髓象。

骨髓流式檢查：表達(dá)CD13、CD33、CD9、MPO，不表達(dá)HLA-DR、CD34。

遺傳學(xué)檢查：t(15；17)檢測(cè)由于細(xì)胞分裂數(shù)太少，未見陽(yáng)性結(jié)果。

分子生物學(xué)檢查：PML-RARα融合基因?qū)崟r(shí)定量PCR檢測(cè)結(jié)果：陽(yáng)性。

四、診斷及治療經(jīng)過

按照WHO分型診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷為：APL(M3b)。給予全反式維甲酸(ATRA)80 mg，分為早(30 mg)、午(30 mg)、晚(20 mg)口服，14 d后因患者不能耐受，劑量減為每日2次口服20 mg，同時(shí)給予亞砷酸10 mg/d聯(lián)合IA方案(第1～3日予去甲氧柔紅霉素18 mg/d，第1～7日予阿糖胞苷200 mg /d)，35 d后復(fù)查骨髓提示完全緩解。治療過程中患者仍有左膝關(guān)節(jié)疼痛，伴有腰背部僵硬感、左側(cè)足跟疼痛，當(dāng)時(shí)考慮與疾病本身有關(guān)，給予塞來(lái)昔布口服治療，癥狀可有緩解。復(fù)查雙髖關(guān)節(jié)、雙下肢MRI，結(jié)果提示原異常信號(hào)影消失。

2009年6月2日，患者返院進(jìn)行再次鞏固治療時(shí)，仍有腰背部僵硬感，查HLA-B27(+)，RF(-)，抗核抗體(-)，抗雙鏈DNA(-)，可提取性核抗原(-)。骶髂關(guān)節(jié)CT平掃提示雙側(cè)髂骨關(guān)節(jié)面下骨質(zhì)硬化，密度增高，雙側(cè)骶髂關(guān)節(jié)間隙存在，未見明顯狹窄閉塞，關(guān)節(jié)面光滑、平整，未見毛糙模糊征象，考慮為骶髂關(guān)節(jié)炎。腰椎CT提示腰3～4椎間盤輕度膨出，腰5～骶1椎間盤輕度突出(中央型)。根據(jù)患者臨床表現(xiàn)，具有中軸關(guān)節(jié)、外周關(guān)節(jié)及肌肉附著點(diǎn)部位的疼痛，HLA-B27(+)，雙側(cè)骶髂關(guān)節(jié)CT改變，考慮符合AS診斷。在患者每次化學(xué)治療的間歇期給予每周1次口服甲氨蝶呤15 mg，每日2次ATRA 20 mg。至2011年3月11日，患者共序貫完成了泰素加多柔比星(TA)、米托蒽醌加阿糖胞苷(MA)、TA、三氧化二砷(AS2O3)、高三尖杉酯堿加阿糖胞苷(HA)、AS2O3、MA、DA、足葉乙苷加阿糖胞苷(EA)、AS2O310次鞏固治療，化學(xué)治療間歇期堅(jiān)持每周服用甲氨蝶呤15 mg、每日2次ATRA 20 mg，兼顧兩者的治療。2009年7月復(fù)查實(shí)時(shí)定量PCR提示BCr1型BCr2型BCr3型PML/RARα融合基因拷貝數(shù)為0，并同時(shí)行AML常見的14種融合基因如MLL/AF6、MLL/AF10、MLL/ELL、AML1/ETO、PLZF/RAR-α、CBFB/MYH11、TLS/ERG、MLL/AF9、MLL/AF17、dupMLL、PML/RARα、NPM/RARα、NPM、MLF1、DEK/CAN等，結(jié)果均為(-)，EVI1基因和Hox11基因(-)。半年后定期檢測(cè)PML/RARα融合基因拷貝數(shù)均為0，目前患者處于持續(xù)分子生物學(xué)緩解狀態(tài)。在治療過程中發(fā)現(xiàn)化學(xué)治療期間患者膝關(guān)節(jié)疼痛、腰背部僵硬感程度輕，單用塞來(lái)昔布口服1次即可控制癥狀，而在化學(xué)治療間歇期，上述關(guān)節(jié)、腰背部癥狀較重，需雙氯芬酸鈉每日2次75 mg肌內(nèi)注射方能緩解。2010年11月復(fù)查骶髂關(guān)節(jié)CT提示右側(cè)骶髂關(guān)節(jié)間隙無(wú)變窄，雙側(cè)骨性關(guān)節(jié)面欠光滑，與2009年6月CT結(jié)果對(duì)比，病情無(wú)進(jìn)展。

討 論

AS屬于血清陰性脊柱關(guān)節(jié)病，以中軸關(guān)節(jié)慢性炎癥為主，也可累及內(nèi)臟和其他組織，典型X線表現(xiàn)為雙側(cè)骶髂關(guān)節(jié)明顯破壞，后期脊柱呈“竹節(jié)”樣變化，有家族聚集傾向，與主要組織相容性復(fù)合物(MHC)Ⅰ類抗原HLA-B27高度相關(guān)。AS合并APL在臨床上較為少見，國(guó)內(nèi)外報(bào)道極少[1-2]。既往報(bào)道中，AS合并白血病以急性髓系白血病為主，AS多先于白血病出現(xiàn)，經(jīng)過化學(xué)治療，AS均有不同程度的緩解。本例患者以關(guān)節(jié)疼痛起病，隨后確診為APL，最初考慮關(guān)節(jié)疼痛為疾病本身導(dǎo)致，如白血病細(xì)胞浸潤(rùn)、繼發(fā)性痛風(fēng)等，但隨著APL的治療好轉(zhuǎn)，患者關(guān)節(jié)疼痛的癥狀仍未改善，才進(jìn)一步尋找關(guān)節(jié)疼痛的其他原因，而且在后續(xù)的治療過程中同樣具有化學(xué)治療時(shí)癥狀輕，化學(xué)治療間歇期癥狀加重的臨床特點(diǎn)。雖然臨床上兩者同時(shí)發(fā)生的概率較低，但AS容易被白血病的癥狀所掩蓋，導(dǎo)致漏診。

AS與APL的并發(fā)出現(xiàn)是有內(nèi)在關(guān)聯(lián)還是巧合，目前尚不明確。從AS的發(fā)病機(jī)制而言，HLA-B27占有重要地位[4]。在患有AS或其他風(fēng)濕性疾病的患者中，往往有較高的血液腫瘤發(fā)病率，如AS合并白血病、SLE和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎合并非霍奇金淋巴瘤等，然而2種疾病的發(fā)病機(jī)制究竟有何關(guān)聯(lián)，目前尚不清楚。就白血病而言， 研究發(fā)現(xiàn)HLA-DR53與其發(fā)病有關(guān)，推測(cè)可能涉及的機(jī)制有：免疫監(jiān)視的缺失，病原微生物致癌基因的分子模擬，或者是連鎖不平衡。HLA-B27是否與這些機(jī)制相關(guān)，從而導(dǎo)致白血病的易感，可能是未來(lái)研究的課題。

有關(guān)AS的治療，從傳統(tǒng)的甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶到TNF-α的應(yīng)用取得了很大進(jìn)步，但總體而言，治療仍然艱難，而且效果尚不十分理想。對(duì)于本例合并有惡性血液腫瘤的患者，生物制劑的使用受限，降低了AS的治療效果。然而，筆者發(fā)現(xiàn)在化學(xué)治療時(shí)，患者關(guān)節(jié)疼痛癥狀輕，僅用小量的非甾體抗炎藥便可控制，而且治療2年以來(lái)患者的骶髂關(guān)節(jié)影像學(xué)無(wú)明顯進(jìn)展。既往報(bào)道中，經(jīng)化學(xué)治療或造血干細(xì)胞移植術(shù)后患者AS明顯的出現(xiàn)緩解。本例的治療過程也同樣提示具有免疫抑制作用的化學(xué)治療藥物如蒽環(huán)類藥物、環(huán)磷酰胺、阿糖胞苷等可能對(duì)AS具有治療作用，為今后的治療提供更多的選擇。

雖然AS合并急性早幼粒細(xì)胞白血病臨床較少見，但對(duì)臨床醫(yī)生而言，要提高警惕，對(duì)于AS等風(fēng)濕性疾病患者需注意惡性腫瘤，尤其是血液系統(tǒng)腫瘤的篩查，同樣，對(duì)于患有血液系統(tǒng)腫瘤的患者，出現(xiàn)關(guān)節(jié)疼痛、皮疹、口腔潰瘍等表現(xiàn)時(shí)也需要進(jìn)行風(fēng)濕疾病的篩查，避免漏診。

[1] 于飛，胡紹先，劉志芬，等. 97例強(qiáng)直性脊柱炎臨床分析. 新醫(yī)學(xué)，2011，42：172-174.

[2] 劉艷奎, 馬天澤, 金京春, 等.幼年強(qiáng)直性脊柱炎并急性白血病1例. 實(shí)用兒科臨床雜志， 2007，22: 658,662.

[3] 楊華強(qiáng). 慢性粒細(xì)胞白血病并發(fā)強(qiáng)直性脊柱炎1例分析. 中國(guó)誤診學(xué)雜志， 2007， 7: 1143-1144.

[4] 祁軍，古潔若. HLA-B27在強(qiáng)直性脊柱炎發(fā)病機(jī)制中的作用研究進(jìn)展. 新醫(yī)學(xué)，2011，42：203-207.