于前進(jìn)(綜述),孔佩艷(審校)

綜述·講座

與高原紅細(xì)胞增多癥有關(guān)的血清炎癥因子的研究進(jìn)展

于前進(jìn)(綜述),孔佩艷(審校)

高原紅細(xì)胞增多癥；炎癥因子；研究；進(jìn)展

在我國西藏、青海及四川西部等海拔3000 m以上的高原地區(qū),平原移居者為適應(yīng)外界低氧環(huán)境,其紅細(xì)胞(RBC)、血紅蛋白(HGB)、血球壓積(HCT)會出現(xiàn)代償增高。當(dāng)血液出現(xiàn)淤滯、血流阻力增加時(shí),即RBC、HGB、HCT代償增高過度,出現(xiàn)頭昏、胸悶、胃腸不適等臨床癥狀時(shí),就可按青海標(biāo)準(zhǔn)[1]診斷為高原紅細(xì)胞增多癥(high altitude polycythemia,HAPC)。HAPC是由于機(jī)體持續(xù)高原低氧引發(fā)紅細(xì)胞過度增生的一種慢性高原病,是常駐高海拔地區(qū)常見的慢性高原病之一,也是引發(fā)其他慢性高原病的重要基礎(chǔ)病因,其發(fā)病機(jī)制至今尚未完全闡明。血清炎癥因子是該病發(fā)病時(shí)機(jī)體細(xì)胞增殖與壞死時(shí)被激活、釋放的一系列細(xì)胞因子,是一種具有細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)和效應(yīng)功能的蛋白質(zhì)或小分子多肽。目前闡明的HAPC因子有HIF-1α、EPO及氧自由基等因子,這些因子均是由于低氧誘導(dǎo)炎癥因子(如白介素、趨化因子等)高表達(dá)進(jìn)一步激活、釋放所致。另外,高表達(dá)的炎癥因子存在基因蛋白的多態(tài)性及HAPC易感性,并直接參與HAPC發(fā)病。故研究炎癥因子在HAPC患者中的水平變化,將有助于探討HAPC發(fā)病機(jī)制,現(xiàn)就慢性高原病中多種炎癥因子的表達(dá)進(jìn)行綜述。

1 白細(xì)胞介素

白細(xì)胞介素(interleukin,IL)是來源于白細(xì)胞或免疫細(xì)胞間相互作用的一種淋巴因子,與血細(xì)胞生長因子相互協(xié)調(diào)、相互作用,共同完成機(jī)體造血和免疫調(diào)節(jié)功能。IL在激活與調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞,傳遞信息,活化、增殖T、B細(xì)胞及炎癥反應(yīng)方面起重要作用。目前發(fā)現(xiàn)的IL有35種之多,分別命名為IL-1至IL-35,功能各有不同,各自間相互協(xié)同、相互抑制,密切關(guān)聯(lián),形成信息傳遞、趨化、活化等功能網(wǎng)絡(luò),以發(fā)揮最大效應(yīng)功能。高原缺氧環(huán)境中,內(nèi)毒素(endotoxin,ET)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrotic factor-α,TNF-α)等誘導(dǎo)單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生促炎因子IL-1β、IL-6、IL-8和抗炎因子IL-10增多[2],加快骨髓造血干細(xì)胞增殖,促使紅細(xì)胞增生過度,血液流動(dòng)黏稠、阻滯,加重全身多臟器血流負(fù)擔(dān),引發(fā)如損傷微循環(huán)、部分細(xì)胞死亡、腺體組織增生及免疫功能調(diào)節(jié)紊亂等慢性炎癥反應(yīng)。參閱眾多高原相關(guān)文獻(xiàn),IL-1β、IL-6、IL-8等因白細(xì)胞介素因子在慢性高原病研究中有不同程度的差異,現(xiàn)就此三種因子進(jìn)行闡述,其中將IL-8歸屬趨化因子進(jìn)行研究。

1.1 IL-1β IL-1β是IL-1的一種亞型,含153個(gè)氨基酸,主要來源于巨噬細(xì)胞,是具有啟動(dòng)和維持多種免疫細(xì)胞炎癥反應(yīng)的一種促炎細(xì)胞因子,可刺激生成及釋放多種細(xì)胞炎癥傳遞介質(zhì),從而引起一系列炎癥反應(yīng)和細(xì)胞組織破壞。平原人進(jìn)入高原后,血漿中 IL-1β 顯著增高[3],就是由于人體長期處于高原缺氧環(huán)境,紅細(xì)胞過度增生,組織內(nèi)血液淤滯缺氧,導(dǎo)致氧自由基和活性氧(ROS)的釋放增多,引起內(nèi)皮細(xì)胞脂質(zhì)過氧化和酶羥基化,從而損傷內(nèi)皮細(xì)胞,使炎癥因子生成增多。

1.2 IL-6 IL-6是由活化的單核-巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞和成纖維細(xì)胞產(chǎn)生的淋巴因子；與集落刺激因子(colony stimulating factor,CSF)協(xié)同,可促使骨髓原始細(xì)胞生長和分化,從而強(qiáng)化造血生長因子、轉(zhuǎn)錄因子在紅細(xì)胞生成微環(huán)境中的輔助調(diào)控作用。另外,IL-6還是一種防御性多向活性的細(xì)胞因子,具有廣泛抑制炎癥反應(yīng)和免疫調(diào)節(jié)功能。高海拔人群出現(xiàn)RBC及HGB代償性的增加,可能是由IL-6介導(dǎo)的一系列炎癥因子調(diào)控促紅細(xì)胞生成素(erythropoietin,EPO)的結(jié)果[4]。

2 趨化因子

趨化因子(chemokines)是誘導(dǎo)白細(xì)胞移行到感染部位的一些低分子量(分子量為8～10 kd)趨化蛋白質(zhì),如IL-8、單核細(xì)胞趨化蛋白等,是參與炎癥過程中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。有結(jié)構(gòu)非常相似的4個(gè)亞家族CXC、CC、C和CX3C,

2.1 單核細(xì)胞趨化蛋白-1(monocyte chemoattractant pro-tein-1,MCP-1) MCP-1屬于CC亞家族中的一個(gè)有核細(xì)胞促炎細(xì)胞因子。當(dāng)機(jī)體全身或局部出現(xiàn)炎癥反應(yīng)時(shí),MCP-1誘導(dǎo)趨化單核-巨噬細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、B細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞等細(xì)胞聚集、分泌,其中MCP-1對單核-巨噬細(xì)胞的特異性趨化激活作用最強(qiáng)[5]。由MCP-1趨化誘導(dǎo)炎癥因子如IL-1β、IL-6、TNF-α等,在HAPC發(fā)病過程中起著控制關(guān)鍵環(huán)節(jié)的閥門作用,一方面對單核-巨噬細(xì)胞參與炎性反應(yīng)有特異性趨化激活作用,以增強(qiáng)HAPC患者免疫功能；另一方面趨化血管內(nèi)皮祖細(xì)胞有絲分裂、增殖,修復(fù)血管內(nèi)膜及重建缺損組織新生血管[6]。唐瓊琳等[7]模擬高原大鼠實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn),高海拔組與平原組比較,MCP-1、IL-1β、IL-6、IL-10、TNF-α、IFN-γ及VEGF含量均顯著升高。

2.2 IL-8 IL-8是趨化因子CXC亞家族成員,來源于單核-巨噬細(xì)胞和上皮細(xì)胞,分子量約8 kd,主要參與72個(gè)氨基酸的活性表達(dá)。主要生物學(xué)活性是趨化和激活中性粒細(xì)胞,增強(qiáng)其溶酶體酶活性及吞噬作用；與其α、β受體結(jié)合后趨化中性粒細(xì)胞,調(diào)節(jié)細(xì)胞炎癥反應(yīng),達(dá)到殺菌和抑制細(xì)胞損傷的目的。另外,有許多細(xì)胞在IL-8的趨化作用下,增強(qiáng)部分IL、生長因子的表達(dá)釋放,刺激微血管的形成、促有絲分裂、調(diào)節(jié)宿主免疫功能,抵御腫瘤、炎癥及免疫性疾病[8]。有研究發(fā)現(xiàn)[9],海拔2860 m以上健康人血清IL-8隨著海拔升高而增高,進(jìn)一步說明IL-8與高原人造血系統(tǒng)之間存在一定關(guān)聯(lián),可能是IL-8趨化激活了高原人的中性粒細(xì)胞,增強(qiáng)其免疫調(diào)節(jié)功能；或許是IL-8直接參與了骨髓造血調(diào)控。

2.3 巨噬細(xì)胞炎癥蛋白-1α(macrophage inflammatory protein-1α,MIP-1α) MIP-1α相對分子量8×103kd；在不同環(huán)境因素下,MIP-1α可由不同細(xì)胞刺激產(chǎn)生,如單核-巨噬細(xì)胞、類皮細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等。其可趨化和活化單核-巨噬細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞IgE活化的肥大細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、DC、嗜酸性粒細(xì)胞等,增強(qiáng)各類相應(yīng)細(xì)胞表面活性的表達(dá),并加強(qiáng)與內(nèi)皮細(xì)胞的黏附,進(jìn)一步趨化經(jīng)IL-4刺激的B細(xì)胞,從而產(chǎn)生IgE和IgG4,以提高免疫功能。在高海拔地區(qū),當(dāng)機(jī)體出現(xiàn)失代償性紅細(xì)胞增多時(shí),血漿MIP-1α濃度明顯升高,以適應(yīng)高原低氧反應(yīng),說明MIP-1α參與了HAPC的病理造血過程[10]。

3 血小板衍生生長因子

血小板衍生生長因子(platelet derived growth factor,PDGF)是源于血小板α顆粒中的一種堿性蛋白質(zhì),是一種低分子量促有絲分裂因子。能激活G0/G1期的成纖維細(xì)胞、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞等多種細(xì)胞進(jìn)入分裂增殖周期。其生物學(xué)效應(yīng)是,通過誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞與成纖維細(xì)胞游走、趨化,刺激血管平滑肌細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、膠質(zhì)細(xì)胞及血管內(nèi)皮細(xì)胞分裂增殖,促使纖維樣母細(xì)胞合成,促進(jìn)血管的形成與再生,修復(fù)組織血液微循環(huán)；還可通過上調(diào)組織金屬蛋白酶抑制劑(TIMP-1)抑制膠原酶的作用,以減少細(xì)胞外基質(zhì)的降解。李豐等[11]利用原位雜交技術(shù)研究發(fā)現(xiàn),低氧可以直接誘導(dǎo)肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞PDGF-B鏈mRNA表達(dá)增多,以此推測PDGF-BB在低氧條件下的高表達(dá),是其誘導(dǎo)肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞進(jìn)行自身組織修復(fù)及重塑肺動(dòng)脈高壓血管的保護(hù)性機(jī)制。

4 腫瘤壞死因子

腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor,TNF)主要由活化的NK細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生。TNF-α的生物學(xué)活性卻占TNF整體活性的70%～95%,故一般常說的TNF多指TNF-α。其一方面具有免疫調(diào)節(jié)功能,直接或間接殺死某些有害細(xì)胞(如TNF結(jié)合對應(yīng)的受體后,攝取靶細(xì)胞溶酶體,致使細(xì)胞內(nèi)環(huán)境被破壞,各種介質(zhì)酶失衡,引發(fā)細(xì)胞內(nèi)溶解,導(dǎo)致死亡；或TNF直接介導(dǎo)機(jī)體免疫調(diào)節(jié),致使T細(xì)胞殺傷腫瘤細(xì)胞類的有害細(xì)胞[12])；另一方面介導(dǎo)組織損傷、炎癥、休克等病理生理反應(yīng)過程(如TNF通過對T細(xì)胞MHCⅠ類抗原表達(dá),加強(qiáng)胸腺T細(xì)胞分化增殖,提升IL-2、CSF和IFN-γ等炎癥因子表達(dá),刺激B細(xì)胞增殖和IgG分泌,從而抵御外來細(xì)菌、病毒等有害物質(zhì)的侵害)。白孟海等[13]發(fā)現(xiàn),新兵進(jìn)駐高原3個(gè)月后,血清TNF-α增高；董燕等[14]在模擬海拔4000 m高原缺氧環(huán)境中,發(fā)現(xiàn)家兔體內(nèi)TNF-α和IL-6 mRNA表達(dá)水平均增高,氧療后TNF-α和IL-6 mRNA的表達(dá)均下調(diào),表明高原缺氧環(huán)境下TNF-α增高,可能是為減輕組織器官損害的機(jī)體免疫調(diào)節(jié)結(jié)果,但不能排除是否參與骨髓干細(xì)胞分化、增殖,其高原上調(diào)機(jī)制并不明確。

5 結(jié)語

近年來,炎癥因子對慢性高原病發(fā)病機(jī)制的研究不斷增多,且持續(xù)深入。眾多學(xué)者發(fā)現(xiàn),高原人細(xì)胞因子水平顯著升高,雖找到了各類慢性高原病炎癥因子的變化數(shù)據(jù),卻無法全面印證或闡述炎癥因子引起高原疾病的機(jī)制。筆者認(rèn)為,HAPC發(fā)病機(jī)制應(yīng)當(dāng)是多種細(xì)胞因子的縱深調(diào)節(jié)與相互間關(guān)聯(lián)調(diào)節(jié)所致。因此，尋找更多HAPC發(fā)病的標(biāo)志因子,并探索眾多因子的關(guān)聯(lián)性,是揭開其發(fā)病機(jī)制的重要線索之一。

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2014-07-14)