Peutz-Jeghers綜合征11例臨床診治分析

甘云輝，李鳳霞，董榮坤，張 征，黃建朋，汪 彪

(湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬人民醫(yī)院，湖北十堰442000)

Peutz－Jeghers綜合征(Peutz－Jeghers syndrome，PJS)是一種少見的以皮膚黏膜色素沉著和胃腸道多發(fā)性息肉為主要特征的常染色體顯性遺傳性疾病，發(fā)病率為1/120000～1/2000000[1－2]，男女患病種族、性別差異臨床上不多見，常表現(xiàn)為急性腹痛、腸套疊和腸梗阻等急癥，臨床容易誤診[3－4]。筆者收集我院2000—2012年經(jīng)病理證實(shí)的11例PJS患者資料，對(duì)其臨床表現(xiàn)、合并疾病及治療方法等進(jìn)行回顧性分析，探討合理的臨床治療策略。

1 臨床資料

1.1 一般資料 本組患者中男5例，女6例;年齡16～56歲，平均33.45歲;病程24 h～22a;住院次數(shù)1～5次。

1.2 方法 收集PJS患者年齡、性別、病程、臨床癥狀、體征、手術(shù)史、家族史、并發(fā)癥、胃鏡、結(jié)腸鏡、實(shí)驗(yàn)室、病理學(xué)、影像學(xué)檢查和治療等相關(guān)資料，進(jìn)行回顧性分析。

2 結(jié)果

2.1 主要臨床表現(xiàn) 11例口唇黏膜處均存在黑色素沉著斑點(diǎn)，2例于出生時(shí)發(fā)現(xiàn)，3例于6歲前發(fā)現(xiàn)。11例亦在其他部位存在色素斑，多見于顏面部及四肢遠(yuǎn)端。9例(82%)出現(xiàn)急性或慢性腹痛，7例(64%)發(fā)生腸套疊，4例(36%)發(fā)生腸梗阻。其他臨床表現(xiàn)還有便血、反酸、惡心、嘔吐、肛門疼痛、發(fā)熱、頭昏、乏力等。本組有6例(54%)有明確家族史，其中2例為同一家族發(fā)病，為母女關(guān)系;家族類似病人中1例患者父親死于“結(jié)腸息肉癌變”，1例患者母親死于“直腸癌”。

2.2 實(shí)驗(yàn)室檢查 血常規(guī)檢查:7例患者血常規(guī)表現(xiàn)為小細(xì)胞低色素性貧血。5例患者大便隱血陽性。腫瘤全套未見明顯異常。血生化及尿常規(guī)未見明顯異常。

2.3 內(nèi)鏡及影像學(xué)檢查 11例患者行內(nèi)鏡檢查發(fā)現(xiàn)均有胃腸道多發(fā)性息肉。息肉色紅，表面多光滑，數(shù)量、大小不等，小者約米粒大小，大者達(dá)3～4 cm，胃息肉多以無蒂或亞蒂為主，小腸、結(jié)直腸息肉多為長蒂、亞蒂息肉。其中4例經(jīng)全消化道鋇餐造影發(fā)現(xiàn)胃、小腸、結(jié)腸有散在的類圓形充盈缺損，1例合并卵巢囊腫，1例合并膽囊息肉。

2.4 病理學(xué)檢查 11例切除息肉后共行病理檢查18例次，其中錯(cuò)構(gòu)瘤14例次，管狀腺瘤1例次，腺瘤樣增生3例次。

2.5 治療 11例患者在我院先后行內(nèi)鏡檢查共計(jì)32次，其中內(nèi)鏡下息肉切除術(shù)23例次。外科手術(shù)治療8例，術(shù)中聯(lián)合內(nèi)鏡治療4例，其中小腸部分切除術(shù)2例，結(jié)腸部分切除1例，小腸部分切除+結(jié)腸部分切除術(shù)1例，小腸部分切除+息肉剔除術(shù)1例，結(jié)腸部分切除+息肉剔除術(shù)1例，單純息肉剔除術(shù)2例，患者術(shù)后予以禁食、補(bǔ)液等治療后均順利恢復(fù)，無嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生。

3 討論

3.1 發(fā)病機(jī)制 目前認(rèn)為引起PJS的基因主要與位于染色體19p13.3上的STK11基因有關(guān)，該基因具有相對(duì)不穩(wěn)定性，存在胚系突變與體細(xì)胞突變，胚系突變主要發(fā)生在具有PJS家族史患者;體細(xì)胞突變則表現(xiàn)為散發(fā)病例。但并非所有PJS都有該基因突變，還可能存在其他基因參與PJS息肉的發(fā)生、發(fā)展及惡變的過程[5－6]。張衛(wèi)等[7]研究提示 p53 基因和β－catenin基因突變?cè)阱e(cuò)構(gòu)瘤腺癌轉(zhuǎn)化中發(fā)揮作用。趙喜榮等[8]指出PJS息肉惡變與脆性組氨酸三連體基因有關(guān)。目前只有50%～70%的PJS患者存在STK11基因的突變，導(dǎo)致蛋白功能喪失，出現(xiàn)黏膜過度生長，導(dǎo)致息肉形成[9]。

3.2 臨床特點(diǎn)及診斷 PJS的臨床特征主要表現(xiàn)為以下幾點(diǎn):①皮膚黏膜色素斑。95%的病例口腔及口唇黏膜、頰黏膜存在典型的黑褐色色素斑，其次色素斑可見于手指、足趾，較少見于眼瞼、齒齦、會(huì)陰部、外生殖器等部位。色素斑呈圓形或類圓形，直徑在1～5 mm，呈黑褐色或藍(lán)黑色，可以發(fā)生在任何年齡，以嬰幼兒最常見，極少數(shù)患者無色素斑沉著[4]。本組11例患者口唇部均有色素沉著斑且其他部位存在不同程度的黑褐色斑，對(duì)診斷PJS有特殊意義。②胃腸道多發(fā)息肉。息肉可發(fā)生于整個(gè)胃腸道，以小腸最多見，其次是結(jié)腸、直腸與胃，罕見于泌尿生殖道。典型病例在10～20歲后出現(xiàn)癥狀，最常見的癥狀是由息肉所致的腹痛、機(jī)械性腸梗阻或腸套疊，部分患者還可出現(xiàn)消化道出血。本組11例均存在胃腸道息肉，18例次病理檢查中錯(cuò)構(gòu)瘤14例次，且其中6例多次因“腸套疊和腸梗阻”行手術(shù)治療，與文獻(xiàn)報(bào)道相符。③家族遺傳史。PJS是一種常染色體顯性遺傳病，有較高的外顯率，男女均可攜帶遺傳基因，有家族聚集現(xiàn)象。本組家族史陽性率為54.55%，且其中2例為直系親屬。PJS的診斷標(biāo)準(zhǔn)[10]如下:①胃腸道有2個(gè)以上的PJS息肉，且組織學(xué)符合PJS的特點(diǎn);②具有PJS家族史或典型的黑斑;③具有PJS家族史且合并典型的皮膚黏膜色素沉著;④STK11基因突變合并任何數(shù)目的PJS息肉或典型黑斑。本組11例患者根據(jù)典型臨床表現(xiàn)和病理特征均能明確診斷PJS。

3.3 治療及隨訪 隨著對(duì)PJS認(rèn)識(shí)的不斷提高，認(rèn)為息肉的癌變危險(xiǎn)性很高，息肉也會(huì)導(dǎo)致腸套疊或腸梗阻。所以，一旦診斷明確，應(yīng)早期干預(yù)，目前國內(nèi)外尚沒有根治PJS的手段。對(duì)于無癥狀的PJS患者多主張觀察治療，密切隨訪，盡量在內(nèi)鏡下切除息肉治療。出現(xiàn)腸套疊或腸梗阻等并發(fā)癥時(shí)常需手術(shù)治療。本組中6例因“腸梗阻、腸套疊”手術(shù)治療共9次，2例多次于院外內(nèi)鏡下切除息肉，說明本疾病癥狀易反復(fù)發(fā)作。因此，目前主要采取內(nèi)鏡下治療和外科手術(shù)或二者聯(lián)合治療，然而腹腔鏡下腸套疊復(fù)位術(shù)和腹腔鏡下內(nèi)鏡檢查作為微創(chuàng)治療也開始得到成功應(yīng)用[1]。但無論內(nèi)鏡治療還是手術(shù)治療，對(duì)胃腸道息肉而言均只是一種局部和被動(dòng)的治療手段，無法達(dá)到根治的目的。因此，藥物治療PJS成為新機(jī)遇，目前具有研究前景的藥物是選擇性環(huán)氧合(cycloo－xygenase，COX)－2抑制劑和抑制mTOR信號(hào)通路的靶向治療藥物雷帕霉素，研究發(fā)現(xiàn)它們可以抑制PJS息肉的發(fā)生、發(fā)展，但有待多中心實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)一步證實(shí)[11]。

家族類似病史中本組2例患者父親及母親均死于消化道惡性腫瘤，亦有文獻(xiàn)報(bào)道PJS有增加胃腸道癌癥的風(fēng)險(xiǎn)，為2%～10%，可能與錯(cuò)構(gòu)瘤惡變有關(guān)[2]，而且還會(huì)增加消化道外組織器官如乳腺、子宮、胰腺、肺的惡性腫瘤發(fā)生幾率。因此，PJS患者必須堅(jiān)持常年隨訪，建議:①10～20歲患者，每2～3 a行上消化道鋇餐、結(jié)腸鏡檢查1次，有條件者行膠囊內(nèi)鏡或小腸鏡檢查;②20歲以上男性患者每年行睪丸檢查1次，如有異常，行B超檢查，20歲后女性患者每年行1次乳腺、子宮以及盆腔B超檢查，已婚女性加宮頸刮片細(xì)胞學(xué)檢查[12]。③家族史陽性患者發(fā)病年齡相對(duì)較早，建議其子女在10歲行常規(guī)內(nèi)鏡檢查，及時(shí)發(fā)現(xiàn)及處理病變，避免腸套疊、出血等并發(fā)癥的發(fā)生。

目前對(duì)PJS息肉的致病基因和發(fā)病機(jī)制有了一定的認(rèn)識(shí)，在診斷和治療方面亦取得了積極的進(jìn)展，但尚沒有根治PJS的手段，有待進(jìn)一步研究探索。無論患者是否有家族史，建議對(duì)所有患者均需積極隨訪，以達(dá)到早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療、預(yù)防急性并發(fā)癥的目的。

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