向 靜綜述，胥方元審校（瀘州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院康復(fù)科，四川瀘州646000）

膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎（knee osteoarthritis，KOA）常多見于中老年患者，其發(fā)病機(jī)制尚不明確，可能與肥胖、炎癥、創(chuàng)傷、使用過度等因素有關(guān)。主要病理特征是關(guān)節(jié)軟骨病變，軟骨下骨壞死和骨質(zhì)增生。臨床表現(xiàn)為膝關(guān)節(jié)疼痛、腫脹、無力、活動(dòng)受限等。保守治療或手術(shù)治療的目的是減輕癥狀，改善關(guān)節(jié)功能，維持生活質(zhì)量。大多數(shù)情況下首選保守治療，尤其是對(duì)無明顯損傷和合并有需手術(shù)治療的畸形的早期KOA 患者。有效的治療方法很多，包括非藥物治療（如改變生活方式、鍛煉、物理治療等）、藥物治療（如消炎止痛藥，改善病情的藥物等）以及各種向關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射藥物以恢復(fù)關(guān)節(jié)功能的方法等，現(xiàn)將早期KOA 的康復(fù)治療進(jìn)展綜述如下。

1 非藥物治療

1.1 減肥 肥胖是KOA 發(fā)病的一個(gè)危險(xiǎn)因素，最早在1945 年有研究表明，肥胖與KOA 有很大的關(guān)系。Coggon 等[1]在一項(xiàng)675 例的病例對(duì)照研究中發(fā)現(xiàn)，體質(zhì)量指數(shù)（BMI）≥30 kg/m2的人患KOA的風(fēng)險(xiǎn)是正常體質(zhì)量者的6.8 倍，并且當(dāng)其體質(zhì)量增加時(shí)，患病風(fēng)險(xiǎn)呈指數(shù)增加。BMI 增加的同時(shí)影響人體平衡、肌肉力量、步態(tài)，尤其是與地面垂直的作用力。肥胖對(duì)KOA 的影響不僅是在生物力學(xué)、肌力、步態(tài)上，而且會(huì)影響脂代謝，同時(shí)影響骨代謝。減肥在KOA 康復(fù)治療中起到有效的輔助作用。減肥能夠減低有癥狀KOA的危險(xiǎn)因素，降低在軟骨退變中起重要作用的促炎性細(xì)胞因子和脂肪因子。Christensen 等[2]在一項(xiàng)隊(duì)列研究中發(fā)現(xiàn)，通過低能量攝入減輕11%體質(zhì)量的患者相對(duì)于控制飲食體質(zhì)量減輕僅4%的患者而言，骨關(guān)節(jié)炎評(píng)分指數(shù)增加了2 倍。他們還通過其他實(shí)驗(yàn)得出結(jié)論，減肥對(duì)于KOA 患者能很大程度地減少殘廢，體質(zhì)量減少至少10%能帶來中等至較好的臨床效果，特別是對(duì)于肥胖的KOA 患者，減肥是首選的治療方法。Messier 等[3]進(jìn)行的臨床單盲對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，適度減肥與運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練相結(jié)合，與單獨(dú)減肥或運(yùn)動(dòng)比較，能更好地改善疼痛和關(guān)節(jié)功能。對(duì)于KOA 患者，短期或長(zhǎng)期有氧和抗阻力訓(xùn)練是安全和有效的。常用的鍛煉方案是每周3次，或每天1 h。對(duì)于有劇烈疼痛的KOA 患者，連續(xù)的膝關(guān)節(jié)負(fù)重行走是很困難的，開始時(shí)可讓患者參與短期訓(xùn)練，同時(shí)，患者行走30～40 min 后，應(yīng)休息一段時(shí)間[4]。Jenkinson 等[5]將389 例KOA 患者隨機(jī)分為節(jié)食組、運(yùn)動(dòng)組、節(jié)食加運(yùn)動(dòng)組和對(duì)照組，分別于6、12、24 個(gè)月使用骨關(guān)節(jié)炎量表、健康狀況調(diào)查問卷（SF-36）和抑郁指數(shù)進(jìn)行評(píng)估，發(fā)現(xiàn)單獨(dú)控制飲食與抑郁緩解相關(guān)，與膝關(guān)節(jié)疼痛緩解無關(guān)。因此，他們強(qiáng)烈建議，運(yùn)動(dòng)結(jié)合控制飲食減輕體質(zhì)量的同時(shí)，還要關(guān)注其他疾病，如抑郁癥的治療等。分析上述觀點(diǎn)認(rèn)為，適量運(yùn)動(dòng)結(jié)合控制飲食能更有效地控制體質(zhì)量，可作為治療的首選，同時(shí)，還應(yīng)關(guān)注患者其他疾病。

1.2 運(yùn)動(dòng)治療 KOA 的發(fā)生和發(fā)展與膝關(guān)節(jié)周圍神經(jīng)和肌肉系統(tǒng)相關(guān)聯(lián)，神經(jīng)和肌肉的保護(hù)機(jī)制損害會(huì)引起關(guān)節(jié)內(nèi)應(yīng)力不均衡，本體感覺損害，關(guān)節(jié)穩(wěn)定性下降，從而引起早期關(guān)節(jié)退變，進(jìn)一步導(dǎo)致關(guān)節(jié)運(yùn)動(dòng)的準(zhǔn)確性和穩(wěn)定性下降。KOA 患者股四頭肌肌肉萎縮，力量減弱，關(guān)節(jié)本體感覺系統(tǒng)損害，影響關(guān)節(jié)的穩(wěn)定性。Hale等[6]研究發(fā)現(xiàn)，在嚴(yán)重KOA 患者中存在一種股外側(cè)肌、腘繩肌、股內(nèi)側(cè)肌共同收縮的模式，中度KOA 患者僅在步行周期中站立相早期存在共同收縮。股四頭肌無力和激活能力下降、本體感覺損害、肌肉收縮模式的改變與KOA 發(fā)生和發(fā)展關(guān)系密切，神經(jīng)和肌肉功能障礙可能是KOA 發(fā)生的原因之一，值得更深入研究。

對(duì)于KOA 的康復(fù)治療主要集中在功能訓(xùn)練上，主要以股四頭肌為代表的伸膝裝置的康復(fù)鍛煉為主。主要的運(yùn)動(dòng)療法包括改善關(guān)節(jié)活動(dòng)度、肌力強(qiáng)化，以及協(xié)調(diào)、提高有氧運(yùn)動(dòng)能力、改善平衡能力和本體感覺。Silva 等[7]進(jìn)行的一項(xiàng)系統(tǒng)回顧和Meta 分析表明，低至中度的鍛煉能減輕KOA 關(guān)節(jié)置換前的疼痛，疼痛減少是中等的；而且女性KOA 患者在經(jīng)過運(yùn)動(dòng)療法后在平衡力方面有很大提高。其他一些關(guān)于KOA 患者鍛煉的效果研究提供了不同鍛煉方法的效果， 這些研究有助于為患者制定個(gè)性化的鍛煉方法。Wang 等[8]在一項(xiàng)84 例KOA 患者參與的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，比較了陸地鍛煉和水上鍛煉的優(yōu)越性，每組患者持續(xù)鍛煉60 min，每周3 次，持續(xù)12 周。提示2 項(xiàng)干預(yù)均能有效減輕疼痛，改善功能，提高患者生活質(zhì)量，但并未發(fā)現(xiàn)水上鍛煉在減輕疼痛上優(yōu)于陸地鍛煉。該研究表明，臨床醫(yī)生給KOA 患者選擇陸地或水上鍛煉時(shí)，可依據(jù)患者喜好或便利等決定。

Sayers 等[9]進(jìn)行了一項(xiàng)涉及33 例成人KOA 患者的初步研究，對(duì)比高速力量和低速?gòu)?qiáng)度鍛煉對(duì)于功能和疼痛的改善情況，12周后，二者改善程度相當(dāng)，但高速力量鍛煉者的肌力增加更明顯。隨著對(duì)KOA 患者治療的重視，相同的一般運(yùn)動(dòng)像最開始一樣被廣泛推薦給患者，在開始時(shí)沒有足夠重視其他因素，如骨性關(guān)節(jié)炎的結(jié)構(gòu)力學(xué)等。由于這個(gè)原因，以生物力學(xué)和神經(jīng)、肌肉原理為基礎(chǔ)的神經(jīng)、肌肉鍛煉越來越引起研究者的興趣。并非所有KOA患者均適合肌力強(qiáng)化治療，有研究表明，膝關(guān)節(jié)對(duì)線不良和關(guān)節(jié)松弛的患者會(huì)出現(xiàn)癥狀加重，但有待更深入的研究。

1.3 物理治療 膝關(guān)節(jié)炎物理治療的主要目的是增加局部血液循環(huán)，減輕疼痛，緩解肌肉緊張，改善關(guān)節(jié)功能。物理治療適合于藥物不能耐受或不能緩解癥狀的聯(lián)合治療，以及對(duì)提高肌力、改善關(guān)節(jié)活動(dòng)范圍無明顯作用者。理療形式有多種，如激光超短波、運(yùn)動(dòng)療法、健康教育、臭氧療法、電療等。急性期關(guān)節(jié)腫脹、疼痛，以消腫、止痛為主，可采用無熱量超短波或微波療法；慢性期可選用溫?zé)峄蛭岢滩ㄖ委?，改善局部血運(yùn)。Mascarin 等[10]將40 例KOA 患者隨機(jī)分為三組：運(yùn)動(dòng)療法組、超聲波組和電療組，治療12 周，每周2 次，然后對(duì)患者6 分鐘步行試驗(yàn)（six-minute walk test，6-MWT）的活動(dòng)范圍、疼痛程度、骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)等進(jìn)行評(píng)價(jià)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，3 種治療方法均能減輕疼痛，改善骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)，運(yùn)動(dòng)療法組和超聲波組患者6-MWT 步行距離明顯遠(yuǎn)于電療組。短波治療KOA 是臨床常用的治療方法，脈沖短波被認(rèn)為可減輕水腫和炎癥，增加局部細(xì)胞活力，增加纖維蛋白和膠原沉積，提高組織再生。Fukuda 等[11]通過121 例KOA 患者隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，脈沖短波治療3 周，每周3 次，在短期內(nèi)能有效減輕疼痛和改善關(guān)節(jié)功能，其療效優(yōu)于對(duì)照組，而大多數(shù)物理治療僅能緩解癥狀，不能改善退變的關(guān)節(jié)軟骨結(jié)構(gòu)。

一個(gè)更值得關(guān)注的問題不再是怎樣緩解臨床癥狀，而是通過物理治療促進(jìn)早期KOA 患者關(guān)節(jié)軟骨的修復(fù)和再生。雖然臨床試驗(yàn)需要物理治療證明對(duì)早期KOA 的有效性，但臨床前試驗(yàn)將以下治療方式作為進(jìn)一步的研究方向，如脈沖電磁場(chǎng)（pulsed electromagnetic fields，PEMFs）、低強(qiáng)度脈沖超聲（low intensity pulsed ultrasound，LIPUS）、體外沖擊波（extracorporeal shock wave therapy，ESW）等。對(duì)于PEMFs 的研究，最近的體外實(shí)驗(yàn)表明，使用特定的暴露參數(shù)表現(xiàn)出對(duì)人關(guān)節(jié)軟骨的保護(hù)作用，特別是在KOA 早期階段，可增加蛋白多糖的合成和降低促炎性細(xì)胞因子分解代謝活性[12]。有研究表明，PEMFs 能保護(hù)關(guān)節(jié)軟骨形態(tài)，抑制關(guān)節(jié)軟骨硬化，減緩關(guān)節(jié)炎損傷的進(jìn)展。Fini 等[13]的研究進(jìn)一步證實(shí)，即使在嚴(yán)重KOA 患者，PEMFs 同樣有保護(hù)軟骨、減緩損傷進(jìn)展的作用。最近的一項(xiàng)早期KOA 患者的臨床試驗(yàn)表明，這種治療能更快地恢復(fù)功能，減輕疼痛，隨訪12 個(gè)月，能改善患者生活質(zhì)量[14]。Gurkan等[15]研究了LIPUS 對(duì)于豚鼠關(guān)節(jié)炎的損傷作用，結(jié)果顯示，在人類特發(fā)關(guān)節(jié)炎的動(dòng)物模型上，LIPUS 能減緩關(guān)節(jié)軟骨退變的進(jìn)度。Naito 等[16]在大鼠關(guān)節(jié)炎模型上研究了LIPUS 對(duì)于關(guān)節(jié)軟骨的作用，結(jié)果表明，LIPUS 增加Ⅱ型膠原合成很可能是通過活化、誘導(dǎo)軟骨細(xì)胞和Ⅱ型膠原蛋白mRNA 的表達(dá)，從而顯示出軟骨保護(hù)作用。

物理治療大多數(shù)緩解關(guān)節(jié)炎癥狀，但不能改變病情發(fā)展。盡管一些臨床前試驗(yàn)數(shù)據(jù)就物理療法（特別是PEMFs 和LIPUS）對(duì)軟骨修復(fù)和減緩KOA 進(jìn)展的作用在動(dòng)物模型方面已得到證明，但尚缺乏臨床實(shí)踐，需要進(jìn)一步研究確認(rèn)這些初步的研究結(jié)果。

2 口服藥物治療

大約80%KOA 患者因?yàn)槌掷m(xù)的關(guān)節(jié)疼痛而限制其日?；顒?dòng)。藥物治療作為最常用的治療方式之一，可改善患者生活質(zhì)量。以乙酰氨基酚為首選的口服止痛劑，其主要機(jī)制是抑制環(huán)氧化酶（cyclooxygenase，COX），可用于中度疼痛的關(guān)節(jié)炎。非甾體抗炎藥（nonsteroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs）是目前使用最廣泛的治療藥物，大多數(shù)NSAIDs 是COX 的非選擇性抑制劑（COX-1和COX-2），其抗炎作用與抑制COX-2 有關(guān)。NSAIDs 與對(duì)乙酰氨基酚有相似的功效，最主要的并發(fā)癥是上消化道出血、穿孔等。塞來昔布等是選擇性COX-2 抑制劑，有相同的止痛效果，并且具有更小的消化道不良反應(yīng)。非選擇性NSAIDs 有更大的胃腸道風(fēng)險(xiǎn)，但其更便宜，選擇性NSAIDs 產(chǎn)生心血管不良事件的概率更高，因此，在選擇時(shí)需要對(duì)患者進(jìn)行上述風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估[17]。一些研究表明，非選擇性NSAIDs 藥物對(duì)關(guān)節(jié)軟骨具有不良反應(yīng)。Bartels 等[18]在年齡大于55 歲、以核磁共振為基礎(chǔ)的研究中表明，使用非選擇性NSAIDs 的患者比不使用者脛骨軟骨缺損率高3 倍多。相反，在使用選擇性COX-2 抑制劑的患者中有60%軟骨缺損延緩3 年以上?；谀壳坝邢薜难C醫(yī)學(xué)依據(jù)得知，非選擇性NSAIDs 可能具有不良反應(yīng)，選擇性COX-2 抑制劑可能對(duì)膝關(guān)節(jié)軟骨有利。

另一類慢作用改善癥狀的藥物可用于早期KOA 的治療，主要包括硫酸氨基葡萄糖、硫酸軟骨素、雙醋瑞因等。硫酸氨基葡萄糖被認(rèn)為是第一個(gè)改變KOA 病情的藥物，近年來多項(xiàng)研究證實(shí)，該藥既能抗炎、止痛，又能延緩KOA 的發(fā)展。雙醋瑞因在體內(nèi)外能抑制促炎性細(xì)胞因子——白介素-1（interleukin-1 IL-1），改善骨、關(guān)節(jié)炎癥狀和關(guān)節(jié)軟骨結(jié)構(gòu)。最近的一項(xiàng)Meta 分析表明，服用雙醋瑞因6 個(gè)月后抗炎效果顯著，其可作為那些不能服用NSAIDs 類藥物患者的替代治療，主要不良反應(yīng)為腹瀉，但目前還無證據(jù)顯示其能抑制KOA 的進(jìn)展[19]?？诜幬镏委烱OA 歷史久遠(yuǎn)，能緩解疼痛，效果肯定。在眾多藥物中，目前僅有證據(jù)顯示硫酸氨基葡萄糖能減緩KOA 的發(fā)展。

3 注射治療

可用來注射治療KOA 的有皮質(zhì)類固醇激素、透明質(zhì)酸、富血小板血漿（platelet-rich plasma，PRP）、間充質(zhì)干細(xì)胞等。關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射糖皮質(zhì)激素可緩解急性關(guān)節(jié)疼痛，促進(jìn)關(guān)節(jié)腫脹的消退。但糖皮質(zhì)激素可能會(huì)抑制軟骨糖蛋白合成，使軟骨損傷加重，甚至可能使正常軟骨退變，應(yīng)避免多次長(zhǎng)期使用。加拿大Cochrane（科克蘭）的一項(xiàng)研究評(píng)估了注射糖皮質(zhì)激素的效果及安全性，表明糖皮質(zhì)激素與安慰劑比較，在減輕疼痛和患者整體評(píng)價(jià)上更有效，但對(duì)于膝關(guān)節(jié)功能改善無差別[20]。

透明質(zhì)酸鈉（hyaluronic acid，HA）是人體的一種大分子糖胺多糖，在滑膜關(guān)節(jié)的關(guān)節(jié)軟骨和關(guān)節(jié)滑液中含量較高。HA 關(guān)節(jié)內(nèi)注射可恢復(fù)關(guān)節(jié)滑液的正常黏彈性和潤(rùn)滑功能，激活軟骨組織的自身修復(fù)過程，抑制軟骨基質(zhì)的分解，增加蛋白多糖聚集，誘導(dǎo)內(nèi)源性透明質(zhì)酸鈉的產(chǎn)生。Bannuru 等[20]的一項(xiàng)Meta 分析結(jié)果表明，KOA 應(yīng)用HA 和糖皮質(zhì)激素治療4 周時(shí)效果相同，超過8 周時(shí)，HA 更有效。Paker 等[21]比較了經(jīng)皮神經(jīng)電刺激與注射HA 治療有癥狀的KOA 患者的效果，長(zhǎng)期隨訪發(fā)現(xiàn)，HA 組患者骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)更高，但生活質(zhì)量改善無差異。

近年來，新的基于自體血液衍生物的注射方式給軟骨退化、關(guān)節(jié)炎的治療帶來新的前景。IL-1 幾乎參與骨性關(guān)節(jié)炎病變的各個(gè)方面，減少或降低IL-1 的生物學(xué)效應(yīng)能減輕軟骨退變。自體血中內(nèi)源性的白介素-1 受體拮抗劑（IL-1 receptor antagonist，IL-1Ra）能拮抗IL-1 的生物學(xué)效應(yīng)，在減緩關(guān)節(jié)軟骨退變、骨關(guān)節(jié)炎進(jìn)展中起重要作用[22]。

最近，另外一種血液衍生物——PRP 能刺激軟骨修復(fù)，已得到越來越多的關(guān)注。Kon 等[23]認(rèn)為，PRP 促進(jìn)軟骨修復(fù)的機(jī)制為釋放儲(chǔ)存在α-顆粒中的大量生長(zhǎng)因子參與調(diào)節(jié)軟骨修復(fù)。PRP可以是以簡(jiǎn)單、最小損害獲得高濃度的自體生長(zhǎng)因子，同時(shí)，其可以很簡(jiǎn)單和安全地直接用于損傷部位。Wang-Saegusa 等[24]報(bào)道隨訪了261 例患者在所有臨床評(píng)分方面均具有很大改善，73.4%患者癥狀在6 個(gè)月得到改善。Kon 等[25]初步研究了100 例KOA患者用PRP 治療的安全性及疼痛減輕、功能改善等效果，隨訪2 年，結(jié)果提示，患者關(guān)節(jié)功能總體惡化，平均受益時(shí)間僅9 個(gè)月。然而，更長(zhǎng)時(shí)間的效果觀察發(fā)現(xiàn)，對(duì)于無癥狀的早期KOA 患者有更好的效果，表明早期KOA 患者可能從治療中受益。

干細(xì)胞因其具有自我更新和多向分化潛能已越來越多地應(yīng)用于臨床。在整形外科，成人間充質(zhì)干細(xì)胞（adult mesenchymal stem cells，MSCs）已成為一種擁有巨大潛力的細(xì)胞類型而作為一種基本治療性細(xì)胞。但缺乏相應(yīng)臨床試驗(yàn)的文獻(xiàn)報(bào)道。

綜上所述，注射治療臨床效果較好者為糖皮質(zhì)激素和HA，但糖皮質(zhì)激素因其并發(fā)癥而不能多次使用，國(guó)內(nèi)尚缺乏PRP、MSCs 治療KOA 的臨床試驗(yàn)報(bào)道，這將是新的治療選擇，需要更多的實(shí)踐證明。

4 新的治療方式

對(duì)于早期KOA 有許多新的治療策略，主要包括促進(jìn)合成代謝和抑制分解代謝兩方面。成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子-18（fibroblast growth factor-18，F(xiàn)DG-18）能促進(jìn)關(guān)節(jié)軟骨合成，在動(dòng)物骨性關(guān)節(jié)炎模型中FGF-18 刺激軟骨形成，增加了關(guān)節(jié)軟骨厚度，從而減少了軟骨退化分?jǐn)?shù)，同時(shí)，增加了軟骨下骨重塑并存在劑量依賴關(guān)系[26]。通過抑制分解代謝的方式，包括抑制選擇性的分解代謝酶，如基質(zhì)金屬蛋白酶、組織蛋白酶k 抑制劑，以及降解細(xì)胞因子和抑制不同的信號(hào)傳導(dǎo)通路。同樣有證據(jù)表明，二膦酸鹽類、降鈣素和雌激素能調(diào)節(jié)關(guān)節(jié)軟骨的早期退化，如利塞膦酸鈉已顯示出能減少軟骨退化的生物學(xué)標(biāo)記[27]。

5 小 結(jié)

近年來， 雖然已有大量藥物及各種物理治療方法用于KOA的治療，但其目的均是緩解癥狀，改善關(guān)節(jié)功能，減少畸形，并不能完全治愈疾病。目前，對(duì)于軟骨保護(hù)、軟骨增殖以及疾病調(diào)節(jié)模式大部分是不知道的，因此，對(duì)于早期KOA 患者的治療方案必須避免損傷關(guān)節(jié)軟骨。新的物理療法正在成為可行的治療方案，新穎的生物方法正在研究中，并有望成為新的治療方式。隨著對(duì)軟骨退變分子機(jī)制越來越多的了解，可能將會(huì)產(chǎn)生靶向治療方法，不僅可提高關(guān)節(jié)內(nèi)部平衡，還可抵消退變，誘導(dǎo)再生過程，尤其適用于早期KOA 患者的治療，但需要大量實(shí)驗(yàn)加以證實(shí)。

[1] Coggon D，Reading I，Croft P，et al. Knee osteoarthritis and obesity[J].Obes Relat Metab Disord，2001，25（5）：622-627.

[2] Christensen R，Astrup A，Bliddal H.Weight loss：the treatment of choice for knee osteoarthritis? A randomized trial[J]. Osteoarthritis Cartilage，2005，13（1）：20-27.

[3] Messier SP，Loeser RF，Miller GD，et al. Exercise and weight loss in overweight and obese older adults with osteoarthritis：the Arthritis，Diet，and Activity Promotion Trial[J]. Arthritis Rheum，2004，50（5）：1501-1510.

[4] Escalante Y，García-Hermoso A，Saavedra JM. Effects of exercise on functional aerobic capacity in lower limb osteoarthritis：a systematic review[J].J Sci Med Sport，2011，14（3）：190-198.

[5] Jenkinson CM，Doherty M，Avery AJ，et al. Effects of dietary intervention and quadriceps strengthening exercises on pain and function in overweight people with knee pain：randomised controlled trial[J].BMJ，2009，339：b3170.

[6] Hale LA，Waters D，Herbison P.A randomized controlled trial to investigate the effects of water-based exercise to improve falls risk and physical function in older adults with lower-extremity osteoarthritis[J].Arch Phys Med Rehabil，2012，93（1）：27-34.

[7] Silva A，Serr?o PR，Driusso P，et al. The effects of therapeutic exercise on the balance of women with knee osteoarthritis：a systematic review[J].Rev Bras Fisioter，2012，16（1）：1-9.

[8] Wang TJ，Lee SC，Liang SY，et al.Comparing the efficacy of aquatic exercises and land-based exercises for patients with knee osteoarthritis[J].J Clin Nurs，2011，20（17/18）：2609-2622.

[9] Sayers SP，Gibson K，Cook CR，et al.Effects of high-speed power training on muscle performance，function，and pain in older adults with knee osteoarthritis：a pilot investigation[J].Arthritis Care Res（Hoboken），2012，64（1）：46-53.

[10] Mascarin NC，Vancini RL，Andrade ML，et al. Effects of Rinesiotherapy，ultrosound and electrotherapy in management of bilateral knee osteoarthritis：prospective clinical trial[J].BMC Musculoskelet Disord，2012，13：182.

[11] Fukuda TY，Alves da Cunha R，F(xiàn)ukuda VO，et al. Pulsed shortwave treatment in women with knee osteoarthritis：a multicenter，randomized，placebo-controlled clinical trial[J].Phys Ther，2011，91（7）：1009-1017.

[12] Ongaro A，Pellati A，Masieri FF，et al. Chondroprotective effects of pulsed electromagnetic fields on human cartilage explants[J].Bioelectromagnetics，2011，32（7）：543-551.

[13] Fini M，Giavaresi G，Torricelli P，et al. Pulsed electromagnetic fields reduce knee osteoarthritic lesion progression in the aged Dunkin Hartley guinea pig[J]. J Orthop Res，2005，23（4）：899-908.

[14] Gobbi A，Karnatzikos G，Mahajan V，et al. Platelet-rich plasma treatment in symptomatic patients with knee osteoarthritis：preliminary results in a group of active patients[J]. Sports Health，2012，4（2）：162-172.

[15] Gurkan I，Ranganathan A，Yang X，et al.Modification of osteoarthritis in the guinea pig with pulsed low-intensity ultrasound treatment[J].Osteoarthritis Cartilage，2010，18（5）：724-733.

[16] Naito K，Watari T，Muta T，et al.Low-intensity pulsed ultrasound（LIPUS）increases the articular cartilage type Ⅱcollagen in a rat osteoarthritis model[J].J Orthop Res，2010，28（3）：361-369.

[17] Fitzcharles MA，Lussier D，Shir Y. Management of chronic arthritis pain in the elderly[J]. Drugs Aging，2010，27（6）：471-490.

[18] Bartels EM，Bliddal H，Sch?ndorff PK，et al.Symptomatic efficacy and safety of diacerein in the treatment of osteoarthritis：a metaanalysis of randomized placebo-controlled trials[J]. Osteoarthritis Cartilage，2010，18（3）：289-296.

[19] Kon E，F(xiàn)ilardo G，Drobnic M，et al. Non-surgical management of early knee osteoarthritis[J].Knee Surg Sports Traumatol Arthrosc，2012，20（3）：436-449.

[20] Bannuru RR，Natov NS，Obadan IE，et al. Therapeutic trajectory of hyaluronic acid versus corticosteroids in the treatment of knee osteoarthritis：a systematic review and meta-analysis[J].Arthritis Rheum，2009，61（12）：1704-1711.

[21] Paker N，Tekd?s D，Kesiktas N，et al. Comparison of the therapeutic efficacy of TENS versus intra-articular hyaluronic acid injection in patients with knee osteoarthritis：a prospective randomized study[J].Adv Ther，2006，23（2）：342-353.

[22] Baltzer AW，Moser C，Jansen SA，et al. Autologous conditioned serum（Orthokine） is an effective treatment for knee osteoarthritis[J].Osteoarthritis Cartilage，2009，17（2）：152-160.

[23] Kon E，F(xiàn)ilardo G，Di Martino A，et al. Platelet-rich plasma（PRP）to treat sports injuries：evidence to support its use[J]. Knee Surg Sports Traumatol Arthrosc，2011，19（4）：516-527.

[24] Wang-Saegusa A，Cugat R，Ares O，et al. Infiltration of plasma rich in growth factors for osteoarthritis of the knee short-term effects on function and quality of life[J].Arch Orthop Trauma Surg，2011，131（3）：311-317.

[25] Kon E，Buda R，F(xiàn)ilardo G，et al. Platelet-rich plasma：intra-articular knee injections produced favorable results on degenerative cartilage lesions[J].Knee Surg Sports Traumatol Arthrosc，2010，18（4）：472-479.

[26] Moore EE，Bendele AM，Thompson DL，et al. Fibroblast growth factor-18 stimulates chondrogenesis and cartilage repair in a rat model of injury-induced osteoarthritis[J]. Osteoarthritis Cartilage，2005，13（7）：623-631.

[27] Garnero P，Aronstein WS，Cohen SB，et al. Relationships between biochemical markers of bone and cartilage degradation with radiological progression in patients with knee osteoarthritis receiving risedronate：the Knee Osteoarthritis Structural Arthritis randomized clinical trial[J]. Osteoarthritis Cartilage，2008，16（6）：660-666.