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      尖吻蝮蛇血凝酶臨床不合理用藥分析

      2014-03-06 09:47:22盧珊珊張峻
      藥品評價 2014年8期
      關(guān)鍵詞:蝮蛇溶媒血凝

      盧珊珊,張峻

      昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院臨床藥學(xué)科,云南 昆明,650032

      尖吻蝮蛇血凝酶(Haemocoagulase Agkistrodon,HCA)為國家Ⅰ類新藥,于2009年3月在國內(nèi)上市。它是一種從尖吻蝮蛇毒液中提取分離出的蛇毒類凝血酶,具有類凝血酶樣作用,能促進血管破損部位的血小板聚集[1]。由于其止血靶點明確,不含凝血酶原激活物,不激活凝血XIII因子,從機理上避免了使用血凝酶類藥物有可能出現(xiàn)的血液高凝狀態(tài)和正常血管內(nèi)壁血栓形成的潛在隱患,近年來在我院臨床應(yīng)用較為廣泛。我院臨床藥師在住院醫(yī)囑點評中發(fā)現(xiàn)尖吻蝮蛇血凝酶的不合理應(yīng)用在臨床較為多見,本文就典型的不合理用藥進行分析,以期為臨床合理用藥提供參考。

      1 適應(yīng)證問題

      患者,女,40歲,診斷為急性淋巴細胞白血病。為預(yù)防出血,從入院開始使用“尖吻蝮蛇血凝酶2U+注射用水2mL ivqd”,至出院前1天,療程6天。依據(jù)說明書,尖吻蝮蛇血凝酶的適應(yīng)證為:輔助用于外科手術(shù)淺表創(chuàng)面滲血的止血,是否使用需要根據(jù)外科醫(yī)生對傷口出血情況的判斷,該住院醫(yī)囑存在無適應(yīng)證用藥的問題,具體分析如下:

      從藥物作用機制上來看,尖吻蝮蛇血凝酶為止血藥,通過水解纖維蛋白原使其變?yōu)槔w維蛋白而增強機體的凝血功能。同時促進出血部位血小板聚集,而對正常血管系統(tǒng)內(nèi)無血小板聚集作用。急性淋巴細胞白血病的出血原因為血小板的質(zhì)與量異常,以及白血病細胞對血管壁的浸潤性損害,使?jié)B透性增加。故在血小板存在異常的前提下,給予使用尖吻蝮蛇血凝酶預(yù)防出血可能作用有限。

      查閱相關(guān)資料及文獻,大部分為針對手術(shù)切口止血有效性和安全性的研究,尤其在腹部及胸部手術(shù)切口方面的臨床研究[2,3]為隨機、盲法、平行對照的多中心研究,研究結(jié)果均表明:術(shù)前靜脈滴注尖吻蝮蛇凝血酶,明顯縮短了切口止血時間,并減少了手術(shù)切口單位面積的出血量;并強調(diào)尖吻蝮蛇血凝酶只對傷口毛細血管出、滲血有作用, 較大的動、靜脈仍需結(jié)扎等外科方法處理。另有少量文獻推薦尖吻蝮蛇血凝酶在其他方面的應(yīng)用,例如超聲霧化吸入治療咯血[4]和靜脈給藥治療高原地區(qū)老年人鼻出血[5]等,但上述臨床研究均樣本數(shù)較少,缺乏較有力的說服力。故其用于內(nèi)科出血和其他外科手術(shù)中臟器出血的安全有效性尚有待驗證。

      2 用法用量問題

      患者,男,83歲,診斷為前列腺增生,入院后行“經(jīng)尿道前列腺等離子切除術(shù)”,為預(yù)防手術(shù)切口出血,術(shù)后開始使用“尖吻蝮蛇血凝酶3U+注射用水3mL ivqd”,至出院前1天,療程5天。依據(jù)說明書,尖吻蝮蛇血凝酶的用法用量為:單次靜脈注射給藥,每次2單位。用于手術(shù)預(yù)防性止血,術(shù)前15~20分鐘給藥。該住院醫(yī)囑存在用法用量不合理的問題,具體分析如下:

      說明書中提到尖吻蝮蛇血凝酶為蛋白類物質(zhì),沒有進行過重復(fù)給藥的安全有效性研究。查閱相關(guān)資料及文獻,大部分臨床研究均采用術(shù)前15~20分鐘單次靜脈推注給藥2個單位的方法,在該用法用量下所有患者未發(fā)現(xiàn)任何全身及局部不良事件。手術(shù)切口均I期愈合,肝腎等主要臟器功能無明顯變化。僅有1篇文獻對手術(shù)后應(yīng)用尖吻蝮蛇血凝酶止血的安全性進行了評價[6],在該文獻中采用術(shù)前及術(shù)中不給予止血藥,而術(shù)后依情況給予靜脈推注尖吻蝮蛇血凝酶1~2U,使用1~4天,觀察術(shù)前和給藥后機體的凝血功能和安全性指標(biāo),得出結(jié)論手術(shù)后使用尖吻蝮蛇血凝酶有較高的安全性。但該研究僅納入30例患者,故關(guān)于尖吻蝮蛇血凝酶的更為合理有益的給藥劑量與方式,尚需進一步研究。

      3 給藥途徑和溶媒問題

      患者,男,30歲,診斷為右聲帶息肉,入院后行“喉鏡下右側(cè)聲帶息肉摘除術(shù)”,為預(yù)防手術(shù)切口出血,術(shù)前15分鐘給予“尖吻蝮蛇血凝酶2U+5%葡萄糖氯化鈉250mL ivgttst”。依據(jù)說明書,尖吻蝮蛇血凝酶的給藥途徑和溶媒為:每瓶(1U)用1mL注射用水溶解,靜脈注射。該住院醫(yī)囑存在給藥途徑和溶媒選擇不合理的問題,具體分析如下:

      查閱相關(guān)資料及文獻,該藥I期臨床耐受性研究[7]、藥代動力學(xué)研究[8]及兩項隨機、盲法、平行對照的多中心研究[2,3]均采取注射用水溶解,緩慢靜脈注射的給藥方法,在該給藥方法下健康受試者和患者的安全性及耐受性均較好。未查到該藥在常見溶媒中配伍穩(wěn)定性方面的研究,但考慮尖吻蝮蛇血凝酶為蛋白類物質(zhì),在不同pH值的溶液中可能存在穩(wěn)定性改變的問題。另外,尖吻蝮蛇血凝酶2U溶解于250mL液體,存在有效成分稀釋,給藥時間過長的問題,均有可能影響藥物的療效。由于無相關(guān)研究支持,上述觀點僅為理論上的推測,故關(guān)于尖吻蝮蛇血凝酶更多的給藥途徑及溶媒選擇問題尚需進一步研究。

      綜合上述分析,由于尖吻蝮蛇血凝酶上市時間較短,對其高質(zhì)量的臨床研究還較少,故關(guān)于其擴大的適應(yīng)證,更為合理有益的給藥劑量與方式,更多的給藥途徑及溶媒選擇問題尚需進一步研究,并鑒于目前已有其引起過敏性休克的報道[9],因此建議臨床應(yīng)用時應(yīng)嚴(yán)格依照說明書規(guī)范用藥,以避免不必要的醫(yī)療糾紛。

      [1]呂慧敏, 李長齡, 董金嬋, 等.尖吻蝮蛇凝血酶的止血作用及其作用機制的研究[J].中國實驗血液學(xué)雜志, 2008, 16(4): 883-885.

      [2]韋軍民, 朱明煒, 張忠濤, 等.尖吻蝮蛇血凝酶對腹部手術(shù)切口止血作用的有效性和安全性[J].中國新藥雜志, 2006, 16(44): 1126-1129.

      [3]楊填, 許建衡, 謝舜峰, 等.尖吻蝮蛇凝血酶對胸部手術(shù)切口止血有效性及凝血安全性的臨床研究[J].汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院學(xué)報,2007, 20(2): 97-99.

      [4]張宏偉, 于曉鋒, 董耀眾, 等.超聲霧化吸入尖吻蝮蛇血凝酶和凝血酶治療咯血[J].臨床肺科雜志, 2012, 17(5): 826-828.

      [5]李惠玲, 馬新春, 張英, 等.尖吻蝮蛇血凝酶對高原地區(qū)老年人鼻出血的治療效果[J].中國當(dāng)代醫(yī)藥, 2012, 19(3): 71-72.

      [6]白雪, 杜峻峰, 苑樹俊,等.手術(shù)后應(yīng)用尖吻蝮蛇血凝酶止血的安全性評價[J].中國臨床藥理學(xué)雜志, 2011, 27(4): 255-258.

      [7]王睿, 方翼, 裴斐, 等.靜脈注射尖吻蝮蛇血凝酶Ⅰ期臨床耐受性研究[J].中國藥學(xué)雜志2005, 40(2): 131-133.

      [8]王睿, 方翼, 裴斐,等.單劑靜注尖吻蝮蛇血凝酶在中國健康志愿者的藥代動力學(xué)[J].中國臨床藥理學(xué)雜志, 2006, 22(6): 422-425.

      [9]張明勇, 袁進.注射用尖吻蝮蛇血凝酶致過敏性休克[J].中國藥物應(yīng)用與監(jiān)測, 2011, 8(5): 321-322.

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