藥物超敏綜合征一例

周 超

(解放軍第三O二醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合肝病診療與研究中心，北京 100039)

1 臨床資料

病人，女，20歲，學(xué)生，因“發(fā)熱伴皮疹5 d”于2013-07-01入住解放軍第三O二醫(yī)院。

既往史：病人1個(gè)多月前因感情受挫、親人離世出現(xiàn)情緒障礙，心理科就診后診斷為“雙相情感障礙”，自2013-05-27開(kāi)始口服丙戊酸鈉緩釋片、碳酸鋰緩釋片治療，此次發(fā)病前5 d出現(xiàn)顏面部皮疹，停用上述藥物，予以馬來(lái)酸氯苯那敏片4 mg口服后皮疹消失。否認(rèn)其他藥物及食物過(guò)敏史。

現(xiàn)病史：2013-06-26起出現(xiàn)發(fā)熱，最高體溫39 ℃， 伴咽

痛、惡心、嘔吐，就診于某發(fā)熱門(mén)診，化驗(yàn)外周血白細(xì)胞9.05×109/L、中性粒細(xì)胞百分比0.59、淋巴細(xì)胞百分比0.19、嗜酸性粒細(xì)胞百分比0.13，予以注射用頭孢呋辛鈉治療，發(fā)熱、咽痛癥狀無(wú)好轉(zhuǎn)，并于當(dāng)日夜間出現(xiàn)面部散在皮疹伴輕微瘙癢。2013-06-28化驗(yàn)肝功能：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)380 U/L、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)216 U/L、尿白細(xì)胞25～30/HP、尿蛋白定性250 mg/L，加用多烯磷脂酰膽堿、奧硝唑、阿昔洛韋靜滴治療，上述癥狀仍無(wú)好轉(zhuǎn)，且全身皮疹逐漸增多。2013-06-30化驗(yàn)白細(xì)胞13.4×109/L、中性粒細(xì)胞百分比0.39、淋巴細(xì)胞百分比0.36、嗜酸性粒細(xì)胞百分比0.17、ALT 274 U/L、AST 130 U/L，復(fù)查尿常規(guī)正常。肺部CT示右側(cè)胸腔積液，雙側(cè)腋窩多發(fā)增大淋巴結(jié)。超聲示：肝、脾增大，盆腔積液。更換頭孢曲松鈉、左氧氟沙星治療，癥狀無(wú)好轉(zhuǎn)。2013-07-01仍發(fā)熱，最高體溫39.2 ℃，全身皮疹密集性增多，部分融合成片，蔓延至軀干及四肢，伴明顯顏面部腫脹、瘙癢，夜間收入感染病區(qū)。

查體：體溫37.6 ℃。顏面部明顯腫脹，全身可見(jiàn)散在分布充血性紅色斑疹，高于皮膚，部分融合成片，壓之無(wú)明顯褪色，咽部輕度充血，扁桃體Ⅱ度腫大、充血，可見(jiàn)白斑，頸部可觸及數(shù)枚腫大淋巴結(jié)，綠豆至蠶豆大小，活動(dòng)性好，有觸痛，腹部平軟，無(wú)壓痛、反跳痛，肝肋下觸及3 cm，脾左肋下可觸及約3 cm，質(zhì)軟，無(wú)觸痛。

入院化驗(yàn)：血白細(xì)胞23.6×109/L、中性粒細(xì)胞百分比0.44、嗜酸性粒細(xì)胞百分比0.19、嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)4.480×109/L、AST 81 U/L、ALT 200 U/L、C-反應(yīng)蛋白(CRP) 4.5 mg/L、白細(xì)胞分類(lèi)異形淋巴細(xì)胞0.04，篩查流感抗原，甲、乙、丙、戊型肝炎病毒學(xué)標(biāo)志物，巨細(xì)胞病毒及EB病毒載量，肺炎支原體IgM抗體，自身抗體均陰性。

診治過(guò)程：診斷考慮藥物疹。以葡萄糖酸鈣、維生素C等抗過(guò)敏治療。2013-07-03主訴雙側(cè)外耳道有液體流出，經(jīng)耳鼻喉科會(huì)診，系耳道內(nèi)黏膜充血水腫伴分泌物滲出所致。全身充血性斑丘疹較前明顯增多，融合成片，明顯高于皮膚，撫之礙手，顏色較前加深，部分呈紫癜樣改變，咽部充血，扁桃體可見(jiàn)白斑?；?yàn)血白細(xì)胞37.22×109/L、嗜酸性粒細(xì)胞百分比0.17、嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)6.330×109/L。經(jīng)皮膚科會(huì)診后，診斷考慮藥物疹，藥物超敏綜合征(drug hypersensitivity syndrom,DHS)，予以甲潑尼龍琥珀酸鈉120 mg/d靜滴及美羅培南治療。2013-07-04體溫較前下降，顏面部、頸項(xiàng)及四肢明顯腫脹，全身斑丘疹顏色逐漸加深，片狀斑疹增多，頸項(xiàng)部可見(jiàn)脫屑樣改變?；?yàn)：血白細(xì)胞50.16×109/L、嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)5.500×109/L、嗜酸性粒細(xì)胞百分比0.11、中性粒細(xì)胞百分比0.52、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)26.08×109/L、降鈣素原0.178 ng/ml。甲潑尼龍琥珀酸鈉用量調(diào)整至160 mg/d，停用美羅培南，換用莫西沙星繼續(xù)抗感染治療。3 d后顏面部皮疹、水腫開(kāi)始消退。5 d后甲潑尼龍琥珀酸鈉減量至80 mg/d，后以每3 d減至原劑量1/2使用，病情進(jìn)一步好轉(zhuǎn)，皮疹逐漸消退，嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)最低降至0.330×109/L。至甲潑尼龍琥珀酸鈉減量為20 mg/d，次日病人頸項(xiàng)部及腹部皮膚出現(xiàn)少量新發(fā)散在斑疹?；?yàn)：血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)3.784×109/L，再次予以甲潑尼龍琥珀酸鈉40 mg/d治療，維持5 d后改為32 mg/d口服治療，皮疹消退，肝功能好轉(zhuǎn)出院。出院后甲潑尼龍琥珀酸鈉每周減4 mg，至4 mg/d時(shí)維持兩周后停用激素，后期隨訪病人恢復(fù)正常。

2 討 論

DHS是重型藥物不良反應(yīng)(ADRs)。引起該反應(yīng)的藥物主要有抗癲藥、磺胺類(lèi)、環(huán)氧酶抑制劑、抗心律失常藥、抗真菌藥等藥物。其臨床特點(diǎn)有：(1)起病急，先有發(fā)熱、肌痛、關(guān)節(jié)痛、咽炎；(2)潛伏期長(zhǎng)，2～6周，平均3周；(3)皮疹多表現(xiàn)為麻疹樣、猩紅熱樣或紫癜樣，重者剝落性皮炎；(4)內(nèi)臟損傷以肝炎多見(jiàn)，可有腎炎、肺炎、心肌炎，多伴淋巴結(jié)腫大；(5)血嗜酸性粒細(xì)胞增多(>1×109/L)，淋巴細(xì)胞增高伴不典型細(xì)胞(>5%)，肝酶升高；(6)病程遷延，易反復(fù)，病死率高(10%)[1]。

結(jié)合本案例的臨床表現(xiàn)(發(fā)熱、皮疹、內(nèi)臟損傷、淋巴結(jié)腫大，皮疹表現(xiàn)為麻疹樣，部分嚴(yán)重呈紫癜樣改變，后期成剝落性皮炎)及化驗(yàn)指標(biāo)(血白細(xì)胞異常升高，嗜酸性粒細(xì)胞>1×109/L)符合DHS診斷標(biāo)準(zhǔn)。引起該綜合征的藥物考慮與丙戊酸鈉、碳酸鋰有關(guān)，主要依據(jù)在于：(1)用藥與ADRs的時(shí)間相關(guān)性。服用藥物1個(gè)月內(nèi)起病，時(shí)序性相符。(2)病情的遷延性，病程中曾出現(xiàn)一過(guò)性皮疹，停用致敏藥物后，疾病仍進(jìn)展。但由于手段受限，尚無(wú)法進(jìn)一步明確兩種藥物中任意一種藥物或兩者協(xié)同作用的致敏確切性。臨床丙戊酸鈉引起該反應(yīng)較多,其原因在于丙戊酸鈉屬于抗癲類(lèi)藥物,其致病機(jī)制可能與這類(lèi)藥物的毒性代謝產(chǎn)物氧化芳香烴

有關(guān),其與蛋白質(zhì)結(jié)合,引起易感個(gè)體產(chǎn)生免疫反應(yīng)[2，3]。

本病需與傳染性單核細(xì)胞增多癥相鑒別，后者系EB病毒感染引起，可通過(guò)密切接觸傳染，臨床癥狀極其相似，主要表現(xiàn)為發(fā)熱、多形性皮疹、咽峽炎、肝脾腫大、淋巴結(jié)腫大，兩者主要鑒別點(diǎn)在于實(shí)驗(yàn)室檢查，后者外周血異形淋巴細(xì)胞>20%、肝功能異常、EB病毒載量或早期EB-IgM陽(yáng)性。

DHS的治療主要包括以下方面：(1)及時(shí)停用所有可疑藥物；(2)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素；(3)人免疫球蛋白；(4)抗病毒治療；(5)血漿置換療法；(6)常規(guī)給予抗生素預(yù)防感染。結(jié)合本例病人診治過(guò)程，主要體會(huì)有3點(diǎn)：(1)簡(jiǎn)化用藥。機(jī)體處于超敏狀態(tài)，極易對(duì)各種藥物過(guò)敏，應(yīng)盡量避免使用易致敏及非必需藥物。(2)激素減量應(yīng)視疾病轉(zhuǎn)歸而定。針對(duì)重型DHS，激素的應(yīng)用多屬于大劑量、短療程的使用，在規(guī)律減量過(guò)程中應(yīng)注意有無(wú)疾病反復(fù)可能，尤其后期減量應(yīng)視個(gè)體差異而定，爭(zhēng)取疾病好轉(zhuǎn)同時(shí)安全停藥。(3)抗病毒藥物的應(yīng)用。DHS的發(fā)病機(jī)制與病毒感染有關(guān)[4]，但抗病毒治療的效果有待證實(shí)。

【參考文獻(xiàn)】

[1]陳灝珠，林果為.實(shí)用內(nèi)科學(xué)[M].北京:人民衛(wèi)生出版社, 2009:2664-2665.

Chen HaoZhu，Lin GuoWei. Practice of internal medicine[M]. Beijing: People’s Health Press, 2009:2664-2665. In Chinese.

[2]雷紅林,張博然，高翔羽.抗癲藥物高敏綜合征二例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)[J].中華臨床醫(yī)師雜志(電子版), 2013,7(6):2732-2735.

Lei HongLin, Zhang BoRan, Gao XiangYu. Review and two case reports of anticonvulsant hypersensitivity syndrome[J]. Chin J Clin (Elect Ed), 2013,7(6):2732-2735. In Chinese.

[3]張國(guó)學(xué),王 丹,郭紅衛(wèi),等.抗驚厥藥超敏反應(yīng)綜合征——附9例報(bào)告[J].嶺南皮膚性病科雜志,2003,10(2):69-71.

Zhang GuoXue, Wang Dan, Guo HongWei,etal. Anticonvulsant hypersensitivity syndrome:report of nine cases[J].Southern Ling China J Dermato-Venereol, 2003,10(2):69-71.In Chinese with English abstract.

[4]申 杰,周文明.病毒感染與藥物超敏反應(yīng)綜合征研究進(jìn)展[J].安徽醫(yī)藥,2012,16(9):1223-1225.

Shen Jie, Zhou WenMing. Drug-induced hypersensitivity syndrome and viral infection: a review[J]. Anhui Med Pharm J, 2012,16(9):1223-1225. In Chinese with English abstract.