不明原因發(fā)熱病因診斷研究進(jìn)展

涂俊才綜述 周平審校

綜 述

不明原因發(fā)熱病因診斷研究進(jìn)展

涂俊才綜述 周平審校

不明原因發(fā)熱；病因；診斷方法

不明原因發(fā)熱(fever of unknown origin，F(xiàn)UO)是以發(fā)熱為主要臨床癥狀，病因包括感染性疾病、腫瘤性疾病、非感染性炎癥反應(yīng)等，因其缺乏典型的臨床癥狀和特異的實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)特征，給臨床診斷帶來極大的挑戰(zhàn)，雖然當(dāng)今診療技術(shù)飛速發(fā)展，但FUO的明確診斷率并未明顯提高，仍是臨床診斷的難題之一，現(xiàn)對(duì)FUO的診斷研究進(jìn)展綜述如下。

1 FUO的定義

1961年P(guān)etersdorf等[1]通過對(duì)100例發(fā)熱患者的前瞻性研究總結(jié)后將FUO定義為：反復(fù)發(fā)熱體溫>38.3℃，病程超過3周(包括1周住院時(shí)間)，經(jīng)過1周較完備的住院檢查后仍不能明確診斷。1991年，Durack等[2]認(rèn)為FUO的定義應(yīng)當(dāng)更加全面，一些隨著醫(yī)學(xué)進(jìn)展而發(fā)生變化的疾病應(yīng)納入其內(nèi)，如HIV感染和中性粒細(xì)胞減少癥等。因此，將FUO定義修改為：保留“反復(fù)發(fā)熱體溫>38.3℃，病程超過3周”，將“經(jīng)過1周較完備的住院檢查后仍不能明確診斷”改為“住院檢查3 d或門診3次以上仍未明確診斷”，并將FUO患者分為4型：經(jīng)典型(同Petersdorf等的1961年標(biāo)準(zhǔn))、院內(nèi)獲得型、中性粒細(xì)胞減少型和HIV相關(guān)型。1998年我國(guó)專家根據(jù)國(guó)內(nèi)的實(shí)際情況將FUO定義為[3]：發(fā)熱持續(xù)2～3周，體溫≥38.5℃，經(jīng)詳細(xì)詢問病史、體格檢查及常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查仍不明診斷。FUO時(shí)間定義上為3周，主要是為了排除自限性的病毒感染引起的發(fā)熱，并且有足夠的時(shí)間完成病史詢問、體格檢查和常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查。

2 FUO的常見病因及地區(qū)分布

由于引起FUO病因復(fù)雜，Knockaert等[4]將FUO病因分成：感染、腫瘤、非感染性炎性反應(yīng)、其他疾病和未明熱5大類，其中感染、非感染性炎性反應(yīng)、腫瘤為FUO的3大主要病因。近年來的一些國(guó)外研究表明感染、腫瘤所占比例均下降，非感染性炎性反應(yīng)和未明熱所占比例上升[5～7]，譚星宇等[8]對(duì)我國(guó)1979—2012年成人不明原因發(fā)熱中文文獻(xiàn)分析結(jié)果與國(guó)外研究結(jié)果相似。FUO的病因構(gòu)成在不同國(guó)家和地區(qū)有所不同，特別是在發(fā)達(dá)國(guó)家與發(fā)展中國(guó)家中存在差異。見表1。

注：文獻(xiàn)發(fā)表時(shí)間為2000年1月1日—2014年2月1日，符合P-B或D-S標(biāo)準(zhǔn)，病例數(shù)大于50例；*.發(fā)達(dá)國(guó)家/地區(qū)與發(fā)展中國(guó)家/地區(qū)比較

2.1 感染性疾病 在多數(shù)研究文獻(xiàn)及相關(guān)薈萃分析中，感染仍是FUO的主要病因，對(duì)發(fā)展中國(guó)家及發(fā)達(dá)國(guó)家21篇相關(guān)文獻(xiàn)分析發(fā)現(xiàn)：感染在FUO中所占比例約為38.2%，與Hayakawa等[29]的研究比例接近，發(fā)展中國(guó)家感染所占比例為43.0%(26.0%～48.8%)，明顯高于發(fā)達(dá)國(guó)家的29.3%(15.8%～57.4%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，對(duì)文獻(xiàn)分析發(fā)現(xiàn)，發(fā)展中國(guó)家主要感染依次為：結(jié)核、感染性心內(nèi)膜炎、傷寒及副傷寒、布氏桿菌病、膿腫、巨細(xì)胞病毒感染、泌尿系感染、瘧疾及真菌感染等，結(jié)核感染中以肺外感染多見。發(fā)達(dá)國(guó)家主要感染依次為：結(jié)核、感染性心內(nèi)膜炎、膿腫、巨細(xì)胞感染、泌尿系感染及HIV感染等。發(fā)展中國(guó)家結(jié)核感染率較發(fā)達(dá)國(guó)家高，考慮與發(fā)展中國(guó)家經(jīng)濟(jì)落后關(guān)系密切，這與世界衛(wèi)生組織的結(jié)核調(diào)查報(bào)告相吻合[30]。同時(shí)我們發(fā)現(xiàn)與經(jīng)濟(jì)發(fā)展水平明顯相關(guān)的傷寒在發(fā)展中國(guó)家發(fā)病率明顯高于發(fā)達(dá)國(guó)家。附紅細(xì)胞體病、利什曼原蟲、弓形蟲等也能引起FUO。

2.2 非感染性炎性反應(yīng) 非感染性炎性反應(yīng)主要為結(jié)締組織病，在FUO病因分布構(gòu)成上，發(fā)達(dá)國(guó)家所占比例為23.4%(7.4%～36.0%)，明顯高于發(fā)展中國(guó)家的19.1%(12.1%～38.0%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。發(fā)展中國(guó)家主要疾病依次為：成人Still病、血管炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、未分化結(jié)締組織病、風(fēng)濕性多肌痛等；發(fā)達(dá)國(guó)家發(fā)病率依次為：血管炎、成人Still病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、風(fēng)濕性多肌痛及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等。成人Still病、血管炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡不論在發(fā)達(dá)國(guó)家還是發(fā)展中國(guó)家，在FUO非感染性炎性病因中，都是最常見的疾病。其原因可能與這些疾病早期表現(xiàn)不典型，無(wú)特異性的臨床癥狀和體征有關(guān)。成人Still病更是沒有特異性的臨床表現(xiàn)和特異性的檢查方法，其診斷主要依靠排除感染、腫瘤及其他自身免疫性疾病[31]。

2.3 腫瘤相關(guān)性疾病 我國(guó)相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)腫瘤在FUO中所占比例呈下降趨勢(shì)[8，9]，這與國(guó)外的研究結(jié)果一致[4，32]。腫瘤在FUO中占12%左右，發(fā)展中國(guó)家發(fā)病率11.3%與發(fā)達(dá)國(guó)家11.4%差距不大，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，考慮與近年來腫瘤診斷技術(shù)的快速發(fā)展和各國(guó)對(duì)腫瘤性疾病的重視有關(guān)。發(fā)展中國(guó)家和發(fā)達(dá)國(guó)家腫瘤發(fā)病情況基本相同，依次為：血液系統(tǒng)疾病(以淋巴瘤、白血病、嗜血細(xì)胞綜合征等為主)、消化道腫瘤(以腸道腫瘤、胃癌、肝癌等為主)、泌尿系腫瘤(以腎癌、前列腺癌、膀胱癌、卵巢癌等為主)、呼吸系統(tǒng)腫瘤(以肺癌、支氣管癌等為主)。近年來以發(fā)熱、白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、紅細(xì)胞進(jìn)行性下降、凝血功能下降、肝脾腫大、肝功能嚴(yán)重?fù)p害為主要臨床表現(xiàn)，以“炎性因子風(fēng)暴”為主要病理生理表現(xiàn)的嗜血細(xì)胞綜合征因病情兇險(xiǎn)，預(yù)后較差，逐漸引起臨床醫(yī)師的注意，原發(fā)性噬血細(xì)胞綜合癥為常染色體隱性或性染色體隱性遺傳病，部分患者可由感染觸發(fā)；繼發(fā)性噬血細(xì)胞綜合征主要由感染、自身免疫性疾病、腫瘤直接引起[33]。區(qū)域性流行的家族型地中海熱也是FUO的病因之一，基因檢測(cè)可明確診斷。

2.4 其他疾病 引起FUO的其他類疾病主要包括：壞死性淋巴結(jié)病、炎性腸病、藥物熱、偽熱及亞急性甲狀腺炎等，其他疾病約占FUO患者總數(shù)的7.7%，發(fā)達(dá)國(guó)家所占比例9.1%(0～20.2%)高于發(fā)展中國(guó)家7.0%(2.0%～17.3%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，發(fā)展中國(guó)家依次為：藥物熱、壞死性淋巴結(jié)炎、炎性腸病(克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎)、亞急性甲狀腺炎、結(jié)節(jié)病等；發(fā)達(dá)國(guó)家依次為：藥物熱、習(xí)慣性高熱、結(jié)節(jié)病、壞死性淋巴結(jié)炎、亞急性甲狀腺炎、炎性腸病(克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎)等。藥物熱在臨床上越來越常見，因此全面了解患者的處方藥、非處方及中草藥的用藥信息非常必要，藥物熱可發(fā)生于用藥過程中的任何時(shí)間[34]，一般停藥3～5 d體溫可逐漸降至正常[35]，部分代謝速度慢的藥物常需停藥1周才能使體溫恢復(fù)至正常[36]。肺栓塞、心肌梗死、下肢靜脈血栓也可導(dǎo)致FUO。

2.5 未明熱 未明熱約占FUO患者總數(shù)的23.3%，發(fā)達(dá)國(guó)家為26.8%(16%～51%)，高于發(fā)展中國(guó)家的19.6%(14.9%～33.0%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。隨著時(shí)間的推移未明熱構(gòu)成比逐漸升高[4，9，32，37]，這主要由于診斷標(biāo)準(zhǔn)引起的選擇偏移所致：隨著診斷技術(shù)的不斷發(fā)展，使得感染及腫瘤早期即可發(fā)現(xiàn)，降低了腫瘤、感染比例，從而使得未明確病因比例上升。由于發(fā)達(dá)國(guó)家診療技術(shù)較發(fā)展中國(guó)家先進(jìn)，使得腫瘤、感染的構(gòu)成比下降較發(fā)展中國(guó)家更加明顯，進(jìn)而使未明熱所占的比例較發(fā)展中國(guó)家更高。

3 FUO的診斷路徑

FUO的診斷包括確立FUO和FUO病因診斷。確立FUO首先確定患者發(fā)熱是真實(shí)的、近期的，并符合FUO的定義標(biāo)準(zhǔn)。經(jīng)典FUO定義中“1周較完備的住院檢查”，包括詳細(xì)的病史、系統(tǒng)全面的體格檢查和常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查。 然后重點(diǎn)集中于FUO病因診斷。

3.1 詳細(xì)地詢問病史和體格檢查 病史應(yīng)包括患者的現(xiàn)病史、藥物治療史、既往疾病史、流行病史、旅行史、乙醇和藥物接觸史、職業(yè)暴露史、動(dòng)物接觸史、性病史、家族史等；其次體格檢查應(yīng)全面、系統(tǒng)，包括檢查眼睛、口腔、皮膚、顳動(dòng)脈、淺表淋巴結(jié)、腹部、胸部、甲狀腺、直腸、前列腺、血管雜音等，考慮有些癥狀在疾病初期未出現(xiàn)，因此反復(fù)的體格檢查可發(fā)現(xiàn)對(duì)疾病診斷有用的癥狀。

3.2 一般檢查 FUO診斷所必須的常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，一般認(rèn)為至少應(yīng)包括外周血常規(guī)檢查、尿液鏡檢、常規(guī)生物化學(xué)檢查、紅細(xì)胞沉降率、C反應(yīng)蛋白、降鈣素原、尿培養(yǎng)、血細(xì)菌培養(yǎng)(至少2次)、風(fēng)濕免疫性疾病相關(guān)抗體、PPD實(shí)驗(yàn)、感染病原學(xué)相關(guān)檢查(包括HIV、EBV、CMV的DNA及抗體檢測(cè))等。T細(xì)胞亞群和B亞群檢測(cè)可為FUO的病因診斷提供線索，實(shí)驗(yàn)室基因檢測(cè)對(duì)高度懷疑家族型地中海熱、原發(fā)性噬血細(xì)胞綜合征等遺傳性疾病引起的FUO診斷有幫助；胸部X線片，腹部超聲作為常規(guī)檢查。胸部CT能發(fā)現(xiàn)較小的結(jié)節(jié)，對(duì)腫瘤、真菌感染、結(jié)核感染及肺門部、縱膈內(nèi)淋巴瘤診斷有提示意義；腹部CT發(fā)現(xiàn)腹腔內(nèi)膿腫和腹腔內(nèi)淋巴結(jié)增生性疾病的敏感度高達(dá)71%～100%，并能對(duì)2種疾病進(jìn)行鑒別診斷[5，36]，因此胸腹部CT可推薦為影像學(xué)的首選。磁共振成像對(duì)腰大肌膿腫及腰椎結(jié)核診斷方面有幫助。

3.3 侵入性檢查 根據(jù)病史、體格檢查、實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)檢查結(jié)果綜合分析大多數(shù)FUO患者病因能明確診斷，但仍有部分患者不能明確診斷，進(jìn)一步的檢查應(yīng)根據(jù)當(dāng)?shù)亓餍胁W(xué)、檢查的花費(fèi)及對(duì)疾病診斷意義進(jìn)行選擇，淋巴結(jié)活檢在淋巴結(jié)腫大患者中有重要意義，對(duì)淋巴瘤和壞死增生性淋巴結(jié)病具有確診意義，但淋巴結(jié)結(jié)核、淋巴瘤可表現(xiàn)為嗜酸性淋巴結(jié)肉芽腫，必要時(shí)需再次活檢。肝臟活檢在鑒別肝癌、淋巴瘤、肉芽腫、感染性結(jié)節(jié)及自身免疫性疾病有一定意義。骨髓活檢對(duì)淋巴瘤、白血病、骨髓瘤意義重大，對(duì)感染也有提示作用，同時(shí)骨髓活檢是預(yù)測(cè)血小板減少和貧血最可靠的方法[24]。

3.4 針對(duì)性檢查

3.4.218F-FDG PET/CT的應(yīng)用：18F-FDG PET/CT顯像能反映體內(nèi)葡萄糖代謝狀態(tài)，由于大多數(shù)癌細(xì)胞中的糖酵解作用比正常細(xì)胞強(qiáng)，因此18F-FDG會(huì)在大多數(shù)腫瘤細(xì)胞內(nèi)大量聚集。此外，中性粒細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等炎性細(xì)胞及其他炎性病變和炎性物質(zhì)也可以對(duì)F-FDG非特異性攝取，所以18F-FDG PET/CT顯像也可以顯示感染性及炎性病變，應(yīng)用于FUO中可以明確炎性和腫瘤的部位[43，44]，多個(gè)研究[26，28，45～48]中發(fā)現(xiàn)18F-FDG PET/CT在FUO患者診斷中有用率可達(dá)45%～89%，敏感性為67%～100%，特異性33%～81%，Dong等[49]薈萃分析發(fā)現(xiàn)18F-FDG PET/CT對(duì)FUO病因診斷的敏感性與特異性分別為98.2%與85.9%。但其對(duì)不明原因發(fā)熱患者中感染、自身免疫性疾病診斷有效率明顯低于腫瘤，同時(shí)受抗感染及激素等治療的影響[50]，并且其價(jià)格昂貴，因此需綜合考慮后再做選擇。

3.5 診斷性治療 診斷性治療是FUO常用的方法，但是有可能掩蓋癥狀、延誤診斷；其次經(jīng)過詳細(xì)檢查后仍不能診斷的FUO患者預(yù)后良好。某些特殊情況下經(jīng)驗(yàn)性治療是合理的，例如對(duì)高度懷疑結(jié)核但相關(guān)檢查均陰性的FUO患者(特別是老年[51]、長(zhǎng)期使用激素及免疫抑制劑患者)應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)性抗結(jié)核治療，大部分患者發(fā)熱緩解； 同時(shí)還應(yīng)考慮到少數(shù)肺外結(jié)核依靠單純藥物治療不能完全湊效，需結(jié)合手術(shù)或引流等其他手段治療[52]。因而認(rèn)為診斷性治療是診斷結(jié)核的重要方法之一[29，53]，并建議對(duì)此類患者長(zhǎng)期隨訪。中性粒細(xì)胞減少型、醫(yī)院獲得型及HIV相關(guān)型FUO患者因免疫力低下，感染性病因比例更高，且病情發(fā)展急驟，早期經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療顯得更加重要。

4 總 結(jié)

FUO的病因復(fù)雜，引起FUO的疾病超過200種，其中有一些少見病、罕見病，但其較為常見的病因更多是一些臨床表現(xiàn)不典型的、缺少特異性檢查手段的常見病，在所有引起FUO的疾病中，結(jié)核感染和惡性淋巴瘤是最常見的、也是最難診斷的2個(gè)疾病，確診均有賴于組織免疫病理學(xué)的檢查。雖然醫(yī)學(xué)研究水平的不斷進(jìn)步和發(fā)展，特別是醫(yī)學(xué)影像學(xué)、臨床分子生物學(xué)以及臨床免疫學(xué)等方面的進(jìn)展，使我們對(duì)FUO病因的認(rèn)識(shí)不斷進(jìn)步，但其確診率并未明顯提高，從回顧的文獻(xiàn)中我們看到，仍然有相當(dāng)比例的FUO患者未能找到病因，不能確診。FUO的臨床診斷及鑒別診斷仍然是臨床醫(yī)師需要面臨的一大挑戰(zhàn)。目前，對(duì)于FUO的臨床診斷及鑒別診斷，國(guó)內(nèi)外尚無(wú)公認(rèn)的臨床診療指南，只有通過全面、認(rèn)真、仔細(xì)地詢問病史和體格檢查，科學(xué)合理地選擇有關(guān)輔助檢查，不斷積累臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，F(xiàn)UO的診療水平才能不斷提高。

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100142 北京,解放軍空軍總醫(yī)院感染內(nèi)科

周平，E-mial：zhoup428@sina.com

10.3969 / j.issn.1671-6450.2014.08.036

2014-03-27)