腎素血管緊張素系統(tǒng)、胰島素抵抗與鹽敏感性高血壓關(guān)系的研究進(jìn)展

楊 強(qiáng)，何燕銘(綜述)，王文健(審校)

( 1.河南省人民醫(yī)院/鄭州大學(xué)人民醫(yī)院中醫(yī)科，鄭州 450003； 2.復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合研究所，上海 200040；3.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽醫(yī)院內(nèi)分泌科，上海 200437)

高血壓是心血管疾病(cardiovascular disease,CVD)與慢性腎病發(fā)病率、病死率升高的主要原因[1]。目前，我國成人高血壓患者已超過2億，高血壓已成為我國一個(gè)巨大的公共衛(wèi)生問題[2]。人們認(rèn)識(shí)到食鹽對(duì)血壓的影響由來已久。研究證實(shí)，高鹽攝入與血壓升高及CVD風(fēng)險(xiǎn)增加密切相關(guān)[3]，相反，減少食鹽攝入可降低血壓及CVD風(fēng)險(xiǎn)[4]。個(gè)體間對(duì)鹽負(fù)荷或限鹽呈不同的血壓反應(yīng)，即存在鹽敏感性(salt sensitive,SS)問題，與此相關(guān)聯(lián)的高血壓稱為鹽敏感性高血壓(salt sensitive hypertension,SSHT)[5]。不同國家、不同種族、不同人群中鹽敏感者的檢出率不一，鹽敏感者在老年人、高血壓家族史、肥胖、糖尿病、代謝綜合征、、出生低體質(zhì)量嬰兒中的比例較高[6-7]。在我國，一般人群中鹽敏感者占15%～42%[8]，高血壓人群中占58%[2]。與鹽不敏感者相比，鹽敏感者基礎(chǔ)血壓較高[9]，更易出現(xiàn)心、腦、腎等靶器官損害，以及較高的發(fā)病率和致殘率，而且獨(dú)立于血壓。

SS及SSHT的發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，至今未能完全明了。人們發(fā)現(xiàn)腎素血管緊張素系統(tǒng)(renin-angiotensin system,RAS)的異常激活以及胰島素抵抗(insulin resistance,IR)與高血壓密切相關(guān)，尤其是在鹽敏感者個(gè)體上[9-11]。因此，有學(xué)者提出SS不僅獨(dú)立于高血壓，還可引起RAS激活以及IR，從而在本質(zhì)上是CVD的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素[10]。

1 RAS與SSHT的關(guān)系

RAS通過調(diào)節(jié)血管張力、水-電解質(zhì)平衡及交感神經(jīng)系統(tǒng)，在心血管穩(wěn)態(tài)中具有重要的作用[12]，主要包括腎素、血管緊張素原、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(angiotensin converting enzyme,ACE)、血管緊張素Ⅱ(angiotensin Ⅱ,AngⅡ)和AngⅡ受體1與2(AT1R、AT2R)等。其中，AngⅡ是RAS最主要的效應(yīng)分子，主要通過AT1R起作用。RAS又分為循環(huán)和組織兩部分，相互作用，相互補(bǔ)充，完成各種生物學(xué)功能[13]。

1.1循環(huán)RAS 循環(huán)RAS作為“經(jīng)典”RAS，20世紀(jì)70年代即明確其主要作用。AngⅡ作為其主要效應(yīng)分子，除傳統(tǒng)的調(diào)節(jié)水電解質(zhì)平衡和血壓外，還可調(diào)節(jié)細(xì)胞生長，參與炎性反應(yīng)及動(dòng)脈粥樣硬化與血管老化等[14]。AT1R具有收縮血管、產(chǎn)生渴感、興奮交感神經(jīng)系統(tǒng)、促進(jìn)加壓素和醛固酮釋放，以及細(xì)胞生長和遷移等作用[14]。

研究證實(shí)，AngⅡ和食鹽對(duì)心血管及腎臟有協(xié)同的危害作用[15]。Nickenig等[16]研究發(fā)現(xiàn)，RAS激活常與活性氧類共同參與高血壓的形成，而食鹽可進(jìn)一步加強(qiáng)其作用[17]。給予Dahl-S大鼠4% NaCl飲食后，可誘導(dǎo)出RAS激活、活性氧類生成增多及一氧化碳合成減少，血壓升高[18]。

1.2組織RAS 近年來，人們對(duì)組織RAS的認(rèn)識(shí)越來越深入，多種組織和器官均存在RAS組分，如腎、心、肝、血管、胰腺、腸、脂肪，以及神經(jīng)、生殖和消化等系統(tǒng)[13]。組織RAS除具備循環(huán)RAS作用外，還通過其“旁分泌”等作用影響血壓。其中，腎臟RAS對(duì)血壓的調(diào)節(jié)作用最為重要[14]。

研究表明，腎臟局部AngⅡ的水平為循環(huán)濃度的500倍，甚至更高，與其他部位的RAS相比，其生理效應(yīng)強(qiáng)，作用持久而穩(wěn)定。對(duì)SSHT高發(fā)人群(如非洲籍美國人和糖尿病患者)的臨床研究表明，該人群循環(huán)腎素水平普遍低下，但腎內(nèi)RAS卻異常激活[15-16]。Dahl-S大鼠(SSHT遺傳性大鼠)也存在類似現(xiàn)象[17]。給出生后1～2 d的Wistar幼鼠皮下注射辣椒辣素，哺乳期后予高鹽飲食，制備感覺神經(jīng)損傷性SSHT模型，與正常大鼠相比，模型大鼠腎臟局部ACE表達(dá)升高，伴ACE2表達(dá)降低，說明腎臟局部ACE和ACE2表達(dá)水平的差異可能與SSHT的形成有關(guān)[18]。而且，與循環(huán)ACE活性相比，組織ACE活性與靶器官損害更為密切。另外，腎臟對(duì)局部灌注AngⅡ的反應(yīng)極為敏感，微量增加即導(dǎo)致尿鈉明顯減少，血壓顯著升高；反之，若在腎臟局部灌注RAS阻滯劑(ACE1或血管緊張素受體阻斷劑)，則腎排鈉分?jǐn)?shù)成倍增加，血壓下降，說明腎臟局部RAS的過度激活可導(dǎo)致鹽敏感狀態(tài)，從而形成SSHT[19]。

2 IR與SSHT的關(guān)系

臨床和動(dòng)物研究均證實(shí)，SS及SSHT與IR密切相關(guān)[20-21]，且鹽敏感程度與IR高度相關(guān)[22]。Sharma等[23]研究發(fā)現(xiàn)，在血壓正常的人群中，鹽敏感者多伴有IR，說明IR早于高血壓的發(fā)生，提示IR可能參與以后高血壓的發(fā)生。對(duì)一組日本非肥胖的原發(fā)性高血壓患者的臨床研究發(fā)現(xiàn)，血壓的SS與IR明顯相關(guān)，其中高胰島素血癥、興奮交感神經(jīng)系統(tǒng)過度激活以及RAS抑制作用的減弱可能起了重要作用[11]。Vedovato等[21]對(duì)41例2型糖尿病患者進(jìn)行為期14 d的低鹽/高鹽干預(yù)試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)伴微量白蛋白尿的2型糖尿病患者，高鹽飲食可升高血壓及增加蛋白尿的排泄，這與IR和腎小球壓升高有關(guān)。而腎小球壓的增高是高胰島素血癥的代償結(jié)果，以維持腎小管對(duì)鈉的重吸收。

近年來，胰島素對(duì)心血管系統(tǒng)的調(diào)節(jié)作用也日益受到關(guān)注。胰島素通過激活血管內(nèi)皮磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B活性，刺激一氧化碳合酶而促進(jìn)一氧化氮生成，具有擴(kuò)血管、抗炎及抗血栓等作用[24]。IR時(shí)，磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B途徑受損，內(nèi)皮一氧化碳生成減少，胰島素的擴(kuò)血管功能減弱，血壓升高[25]。同時(shí)，胰島素還通過誘導(dǎo)氧化應(yīng)激及釋放內(nèi)皮縮血管肽1而損害內(nèi)皮功能[26]。Naoko等[27]研究發(fā)現(xiàn)，高鹽干預(yù)3周的小鼠存在顯著的IR，而剔除內(nèi)皮縮血管肽1的小鼠則未出現(xiàn)IR，說明內(nèi)皮功能對(duì)血壓的調(diào)節(jié)具有重要作用。Kanbay等[28]研究發(fā)現(xiàn)，食鹽的攝入直接作用于或通過激活組織巨噬細(xì)胞，改變內(nèi)皮功能，使血管順應(yīng)性下降，最終發(fā)生SSHT。相反，骨骼肌內(nèi)皮功能紊亂又可減少血流，誘導(dǎo)IR，從而形成惡性循環(huán)，共同促進(jìn)高血壓的發(fā)生[24]。

3 RAS、IR、SSHT的關(guān)系

臨床上，RAS的異常激活與IR?；橐蚬?、互相促進(jìn)，且與高血壓密切相關(guān)，尤其是在鹽敏感者個(gè)體上[10-11]。

一方面，RAS激活可引起IR。臨床研究證實(shí)，應(yīng)用RAS阻滯劑，不僅降低2型糖尿病患者的CVD風(fēng)險(xiǎn)(伴或不伴高血壓)，還可預(yù)防或延緩其發(fā)病[29]。RAS阻滯劑的應(yīng)用，可改善胰島素及葡萄糖向外周骨骼肌的轉(zhuǎn)運(yùn)，直接促進(jìn)胰島素及葡萄糖的攝取[29]。另外，大量證據(jù)表明，胰腺本身也存在RAS[30-33]，其異常激活，通過AT1R引起胰島細(xì)胞數(shù)量及分泌功能的改變[30]，從而引起IR。其可能機(jī)制有：①減少胰島血流，胰島分泌功能減弱(胰島血流對(duì)胰島細(xì)胞的分泌功能至關(guān)重要)[31]；②直接減少(前)胰島素合成[32]；③增加還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶誘導(dǎo)的解偶聯(lián)蛋白2，增加氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的β細(xì)胞凋亡和纖維化，減少胰島素的分泌[33]。正因?yàn)镽AS激活可引起IR，所以RAS阻滯劑可減少AngⅡ引起的諸多危害，如血管收縮、纖維化、細(xì)胞凋亡、炎癥、胰腺的氧化應(yīng)激及胰島素分泌紊亂，從而保護(hù)β細(xì)胞，維持胰島素的正常分泌。

另一方面，IR反過來可促進(jìn)Ang Ⅱ的生成，激活RAS。Kamide等[34]研究發(fā)現(xiàn)，胰島素可增加組織血管緊張素原mRNA的表達(dá)和生成，促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞生長。后來有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，胰島素是通過促分裂原活化的蛋白激酶途徑直接促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞生成Ang Ⅱ，激活局部RAS，而IR時(shí)所伴隨的高胰島素血癥進(jìn)一步加強(qiáng)了該作用[35]。同樣，通過促分裂原活化的蛋白激酶途徑，IR時(shí)所伴隨的高血糖，可促進(jìn)大鼠近端腎小管細(xì)胞血管緊張素原的表達(dá)，從而激活腎臟局部RAS，升高血壓，最終引起腎臟肥大等靶器官損害[36]。

因此，RAS激活可引起IR，IR反過來通過促進(jìn)AngⅡ的生成而激活RAS，兩者共同作用進(jìn)一步引起機(jī)體對(duì)SS的增加，升高血壓，從而引起SSHT。

4 結(jié) 語

RAS的異常激活可引起SSHT，IR亦可引起SSHT，而RAS的激活與IR又互為因果、互相促進(jìn)，兩者共同增加機(jī)體的SS及促進(jìn)SSHT。因此，積極抑制機(jī)體RAS的異常激活(尤其是腎臟局部RAS的局部激活)，改善機(jī)體IR狀態(tài)，對(duì)降低SS及治療SSHT有重要的現(xiàn)實(shí)意義，從而降低機(jī)體CVD的危險(xiǎn)。

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