朱秋霞,張振勇(綜述)，吳 榮(審校)

(中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院第二腫瘤內(nèi)科，沈陽 110000)

手術(shù)、放療、化療是目前腫瘤治療的主要手段，對于頭頸部腫瘤而言，放療占有非常重要的地位。然而,隨著放療累計劑量的增加，當(dāng)超過正常組織的耐受劑量時則會產(chǎn)生嚴重的放射損傷，影響組織正常功能。很多患者甚至為此中斷治療。正常組織的劑量受限，極大地限制了腫瘤根治的能力。人們力圖尋找可以減輕這種放療損傷而不影響抗腫瘤療效的方法。阿米福汀是美國食品藥品管理局批準(zhǔn)上市的第一個泛細胞保護劑,可以對機體的正常組織發(fā)揮保護作用而對腫瘤組織不產(chǎn)生保護作用，減輕放療帶來的不良反應(yīng)。

1 阿米福汀的作用機制

阿米福汀又稱氨磷汀，是美國食品藥品管理局批準(zhǔn)上市的第一個泛細胞保護劑，它在組織中經(jīng)細胞表面堿性磷酸酶脫磷酸化轉(zhuǎn)化[1],生成含巰基的活性代謝產(chǎn)物WR-1065，該產(chǎn)物分子中的氫-硫鍵很容易斷裂提供氫原子，可作為自由基清除劑，清除放療時體內(nèi)過多產(chǎn)生的自由基，從而提高DNA 修復(fù)速率，逆轉(zhuǎn)細胞損害。其對正常組織的選擇性保護作用取決于其獨特的體液與組織分布藥動學(xué)。動物實驗研究發(fā)現(xiàn)[2],阿米福汀及其代謝產(chǎn)物在正常組織中的濃度較腫瘤組織高100倍。這種分布不均勻性可能與腫瘤及正常組織中膜堿性磷酸酶活性和pH值不同有關(guān)：正常組織細胞膜表面較腫瘤組織含有更多的堿性磷酸酶，且堿性磷酸酶的活性與pH值呈正比，正常組織周圍的中性環(huán)境有利于堿性磷酸酶發(fā)揮作用,而腫瘤細胞多是厭氧代謝,pH值范圍較低,從而由堿性磷酸酶激活藥物前體的速率降低,阿米福汀不易進入腫瘤組織,所以在腫瘤組織的濃度較低，對腫瘤組織無保護作用[3]。

2 阿米福汀在頭頸部放療中的應(yīng)用

放射治療對于頭頸部腫瘤極為重要。但是面頸聯(lián)合野放療野中常包含雙側(cè)唾液腺,而且不可避免的會造成正常組織的損傷，造成口腔干燥、咽痛、吞咽困難、口腔黏膜炎、味覺減退、咀嚼吞咽困難、皮炎等不良反應(yīng)影響患者生活質(zhì)量。臨床上常采用局部消炎殺菌、止痛劑以及漱口、多飲水來治療和緩解這些癥狀,但效果仍難令人滿意。近期一些研究表明，阿米福汀作為一種細胞保護劑，可以降低這些不良反應(yīng)的發(fā)生，顯著提高患者的生存質(zhì)量[4]。

2.1阿米福汀對口腔黏膜的作用 口腔黏膜炎幾乎發(fā)生于所有頭頸部腫瘤放療患者，可影響患者營養(yǎng)的攝取、降低生活質(zhì)量，還有一些患者可能為此間斷放療，降低放射治療的效果。阿米福汀是否可以減輕口腔黏膜炎一直有爭議。盡管有臨床研究表明阿米福汀可以降低口腔黏膜炎的發(fā)生，但有一些研究未發(fā)現(xiàn)阿米福汀可減輕黏膜炎的效果[5-6]。近期Nicolatou-Galitis等[7]對30項研究進行的一個系統(tǒng)性總結(jié)發(fā)現(xiàn)，未有足夠的證據(jù)表明阿米福汀能降低口腔黏膜炎的發(fā)生，需要設(shè)計更完善的試驗來驗證阿米福汀是否能影響口腔黏膜炎的發(fā)生。

2.2阿米福汀對涎腺的保護作用 口腔干燥在頭頸部腫瘤放療的患者中很常見，嚴重影響患者的生存質(zhì)量。經(jīng)過常規(guī)照射治療后的頭頸部癌的長期生存者中，大多數(shù)有中、重度的持續(xù)性口腔干燥，會增加患齲齒的危險，破壞口腔黏膜的完整性，導(dǎo)致疼痛、味覺喪失、吞咽咀嚼困難、睡眠障礙以及口腔感染，最終會導(dǎo)致患者營養(yǎng)不良以及生活質(zhì)量下降。在動物模型中，研究表明阿米福汀可以保護腺體的功能：Okumura 等[8]證實了阿米福汀可以減少放療所致的大鼠腺泡細胞的損傷。在臨床方面，很多研究也證實了阿米福汀可以降低急慢性口干的發(fā)生[9-13]。其中一項研究還提到阿米福汀對于涎腺的這種保護作用只有在累計劑量<40.6 Gy時才可以被觀察到[13]。Rudat等[14]利用唾液腺動態(tài)顯像法也證實了阿米福汀可以保護放療后涎腺的功能,但這種保護作用在第1年內(nèi)不明顯，在放療后的13～47個月，單純放療與放療合用阿米福汀組的差異才有統(tǒng)計學(xué)意義。

美國腫瘤協(xié)會近期出版的關(guān)于放化療保護劑的指南推薦阿米福汀作為預(yù)防急慢性口腔干燥的細胞保護劑，可以用于只接受放療的患者，但不用于放療輔以鉑類為基礎(chǔ)的化療患者[15]。

2.3阿米福汀對顱面部骨的保護作用 放療已經(jīng)在頭頸部腫瘤得到廣泛應(yīng)用，在臨床上放療的患者有時會出現(xiàn)病理性骨折、放射性骨壞死等嚴重后果，因此放療對于骨的影響也越來越受到重視。Tchanque-Fossuo等[16]應(yīng)用動物模型證實了放療對于下顎骨的損傷，且具有劑量依賴性。進一步研究證實阿米福汀可以防止放療導(dǎo)致的下顎骨的骨礦質(zhì)減少[17]。Tchanque-Fossuo等[18]的動物實驗證實了阿米福汀對于下顎骨的保護作用：42只成熟大鼠隨機分為對照組、放療組、放療+阿米福汀組，結(jié)果表明合用阿米福汀與單純放療組相比骨皮質(zhì)密度增加，骨與組織的礦物密度顯著增高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，而對照組與合用阿米福汀組的骨與組織礦物密度差異無統(tǒng)計學(xué)意義。La Scala等[19]用幼鼠作為實驗?zāi)Ｐ瓦M行研究，發(fā)現(xiàn)單次顴眶部照射會引起暫時性局部血流下降，但在14 d后就會恢復(fù)正常水平，阿米福汀可以減輕這種反應(yīng)的發(fā)生。

2.4阿米福汀對血液系統(tǒng)的影響 放療會引起周圍血淋巴細胞的凋亡，且具有劑量依賴性[20]。有研究報道在接受放療的進展期頭頸部癌的患者中，周圍血淋巴細胞的凋亡情況可以預(yù)測放療所導(dǎo)致的損害(皮膚黏膜損傷及口干等)[21]。進一步研究發(fā)現(xiàn)，阿米福汀可以減少放療導(dǎo)致的周圍血淋巴細胞的凋亡甚至細胞的自發(fā)性凋亡，證實了阿米福汀對于血液系統(tǒng)也有一定的保護作用[22]。

3 注射方法的研究

阿米福汀常用的注射方式是靜脈注射，近年來也有研究證實皮下注射阿米福汀也可以減輕放療帶來的不良反應(yīng)，而且比靜脈注射更簡便、省時，可以降低阿米福汀不良反應(yīng)，如低血壓的發(fā)生。Law等[23]在頭頸部腫瘤放化療患者中評價了皮下注射的安全性和有效性，發(fā)現(xiàn)其引起的低血壓、惡心嘔吐等不良反應(yīng)明顯減少,黏膜保護作用和靜脈給藥相似。最近Bardet等[24]將只接受放療的頭頸部腫瘤的患者隨機分為兩組:靜脈注射組和皮下注射組，每次放療前給藥,結(jié)果顯示兩組患者的依從性差異無統(tǒng)計學(xué)意義，對于緩解口干癥狀差異無統(tǒng)計學(xué)意義，兩組的主要差異體現(xiàn)在阿米福汀的不良反應(yīng)上,即一、二級低血壓的發(fā)生率在靜脈注射組發(fā)生率較高，而注射部位的皮疹和局部疼痛則在皮下注射組發(fā)生率更高，對于惡心、嘔吐的不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義。所以皮下注射阿米福汀因其操作簡便不良反應(yīng)更小可以考慮應(yīng)用于臨床。

4 阿米福汀的不良反應(yīng)

阿米福汀常見的不良反應(yīng)有低血壓、惡心嘔吐、發(fā)熱及皮疹等，其余不良反應(yīng)包括顏面潮紅、嗜睡、低血鈣等。10%～15%使用阿米福汀的患者會出現(xiàn)發(fā)熱及皮疹，常開始于注射后的幾小時內(nèi)，其發(fā)病機制還不清楚。有研究表明，阿米福汀相關(guān)熱疹出現(xiàn)第2日體內(nèi)C反應(yīng)蛋白顯著增高，且使用阿米福汀后C反應(yīng)蛋白增高預(yù)示發(fā)生熱疹的可能性更大，暗示熱疹發(fā)生的病因[25]。使用阿米福汀前可以適當(dāng)補液、應(yīng)用地塞米松及5-羥色胺受體拮抗劑等以減少不良反應(yīng)的發(fā)生。

5 阿米福汀與腫瘤控制率及生存率

很多研究證明了阿米福汀保護正常細胞而不保護癌細胞，不會影響患者生存率。一項頭頸部腫瘤放療聯(lián)合阿米福汀的Ⅲ期臨床試驗證明阿米福汀不會影響腫瘤的局控率、無病生存期和總體生存率[26]。Bourhis等[27]對12項隨機對照試驗[包含1119例患者，其中33%為非小細胞肺癌、65%為頭頸部鱗癌、2%為盆腔癌，其中431例只接受放療(3組)，688例接受放化療(9組)]進行了薈萃分析，應(yīng)用與未用阿米福汀的死亡風(fēng)險比為0.98，2年總生存時間和5年總生存時間改變分+1.9%和-0.4%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.73)；對其中11組(1091例患者)進行分析發(fā)現(xiàn)應(yīng)用與未用阿米福汀的進展、復(fù)發(fā)以及死亡的風(fēng)險比為1.05，2年完全無進展生存率和5年完全無進展生存率改變分別為-1.1%和-3.0%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.93)，說明阿米福汀不會降低放療或放化療患者的總生存時間和無進展生存率。

6 結(jié) 語

阿米福汀是一種廣譜細胞保護劑，可以減輕放療對正常組織的損害，對于放療引起的口腔干燥、口腔黏膜炎、骨質(zhì)損傷等不良反應(yīng)有一定的改善作用,提高接受治療患者的生活質(zhì)量。但靜脈應(yīng)用時有一定的不良反應(yīng),如血壓降低、惡心嘔吐等。皮下注射可以降低以上不良反應(yīng)的發(fā)生率，尚不影響患者的腫瘤控制率與生存率，值得廣泛應(yīng)用于臨床。

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