陳 英(綜述)，毓 青(審校)

(天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，天津 300052)

癲癇是一組以反復(fù)發(fā)作性腦功能障礙為特征的慢性疾病，大腦神經(jīng)元異常超同步化放電是其病理生理基礎(chǔ)。該病病程長(zhǎng)、致殘率高，嚴(yán)重威脅患者的身心健康，癲癇的發(fā)作形式復(fù)雜多樣，常給臨床的定位診斷及治療帶來困難。靜息態(tài)功能磁共振成像(resting state functional MRI，rs-fMRI)作為一種非侵襲性的功能影像技術(shù)，成為腦功能研究的重要手段。因rs-fMRI可觀察大腦神經(jīng)元活動(dòng)中血氧濃度的變化，所以對(duì)研究癲癇的發(fā)病機(jī)制、定位致癇灶及評(píng)價(jià)腦功能等方面具有優(yōu)勢(shì)[1]?，F(xiàn)將近年來國內(nèi)外的相關(guān)研究綜述如下。

1 血氧水平依賴功能磁共振成像的原理

大腦處于興奮活動(dòng)時(shí)，相應(yīng)腦區(qū)局部的血流量增加，含氧血紅蛋白隨之增加而脫氧血紅蛋白(順磁性物質(zhì))減少，它們的比值相對(duì)降低，水信號(hào)強(qiáng)度增加。血氧水平依賴-功能性磁共振成像(blood-oxygen level-dependent functional magnetic resonance imaging，BOLD-fMRI)利用這一特性，當(dāng)被檢者在接受刺激或執(zhí)行任務(wù)狀態(tài)下，腦內(nèi)相應(yīng)功能區(qū)的血流和磁場(chǎng)發(fā)生變化，相應(yīng)的激活情況也發(fā)生改變，這種改變可以被BOLD-fMRI記錄到，在超高速回波平面成像下獲得局部區(qū)域的高信號(hào)圖像。BOLD-fMRI可以精確地顯示大腦結(jié)構(gòu)與功能的關(guān)系，可以進(jìn)行皮質(zhì)的功能區(qū)定位[2]。

2 rs-fMRI及同步腦電圖-功能性磁共振成像的原理

靜息狀態(tài)是指在沒有任何任務(wù)的情況下，讓患者保持清醒、安靜、閉目，不做任何思維活動(dòng)的一種狀態(tài)。rs-fMRI針對(duì)被檢者靜息狀態(tài)下大腦組織內(nèi)部自發(fā)產(chǎn)生的血氧水平依賴(blood-oxygen level-dependent，BOLD)信號(hào)進(jìn)行研究，包括腦部各個(gè)區(qū)域的功能及相互聯(lián)系、多個(gè)區(qū)域組成的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，進(jìn)一步可涉及全腦的研究[3]。同步腦電圖-功能性磁共振成像(Electroencephalography-functional magnetic resonance imaging，EEG-FMRI)是近年發(fā)展起來的一種新的、無創(chuàng)的致癇灶定位方法[4-6]。通過腦電圖(Electroencephalography，EEG)可以及時(shí)觀測(cè)到局部神經(jīng)元的異常放電情況，將癇性放電當(dāng)成一次類似的神經(jīng)刺激，觀察其發(fā)放和傳播時(shí)的局部腦組織葡萄糖、氧攝取量增加的情況；同時(shí)進(jìn)行的功能性磁共振成像(functional magnetic resonance imaging，fMRI)可以檢測(cè)到由于代謝增加導(dǎo)致的局部腦組織毛細(xì)血管床中血流改變而引起的變化。利用電信號(hào)改變和血流動(dòng)力學(xué)改變的同源性，測(cè)定癇性放電發(fā)放時(shí)間點(diǎn)的fMRI上信號(hào)的改變，尋找致癇灶的空間位置[7-8]。Manganotti等[10]研究表明，部分癲癇患者的常規(guī)EEG檢查未見癇性放電僅發(fā)現(xiàn)慢波，而其同步EEG-fMRI檢查仍可發(fā)現(xiàn)相關(guān)的局部BOLD的改變。

3 BOLD-fMRI在癲癇中的研究

3.1癲癇引起的負(fù)激活及DMN改變 負(fù)激活是靜息狀態(tài)減去任務(wù)數(shù)據(jù)有腦活動(dòng)信號(hào)的現(xiàn)象[11]。Al-Asmi等[12]通過EEG-fMRI研究發(fā)現(xiàn)，癲癇患者發(fā)作間期癇樣放電會(huì)導(dǎo)致BOLD信號(hào)出現(xiàn)正激活和負(fù)激活變化。相關(guān)研究表明，負(fù)激活一般與棘-慢復(fù)合波中的慢波成分有較好的鎖時(shí)關(guān)系，可能與慢波對(duì)應(yīng)的較長(zhǎng)的抑制過程相關(guān)，而單純的棘波則較少引起負(fù)激活現(xiàn)象[13]。由于癲癇患者局部腦血氧及血流均較正常區(qū)域發(fā)生改變，也可能會(huì)導(dǎo)致激活及負(fù)激活的現(xiàn)象。

Raichle等[14]通過正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像和fMRI對(duì)人腦的研究發(fā)現(xiàn)在清醒、靜息狀態(tài)時(shí)，正常人腦的某些區(qū)域(后扣帶回/楔前葉、前扣帶回/內(nèi)側(cè)前額葉、角回、前顳葉外側(cè)等)神經(jīng)代謝活動(dòng)水平顯著高于腦基線狀態(tài)，而在進(jìn)行有認(rèn)知參與的思維活動(dòng)時(shí)，則該網(wǎng)絡(luò)腦區(qū)的活動(dòng)呈相反的改變，并且隨著任務(wù)難度的增大其減低的程度越明顯，并就這一現(xiàn)象提出默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)(default mode network，DMN)的概念。有研究表明，長(zhǎng)期癲癇發(fā)作，患者的意識(shí)、記憶、認(rèn)知能力均減退，可能與DMN的功能處于抑制狀態(tài)相關(guān)[15]。Song等[16]發(fā)現(xiàn)，全身強(qiáng)直陣攣發(fā)作(generalized tonic-clonic seizures，GTCS)患者發(fā)作間期的DMN功能連接與正常對(duì)照組比較顯著減少。因失神發(fā)作時(shí)患者往往靜止不動(dòng)，較其他類型更適合通過影像學(xué)來觀察發(fā)作過程，且EEG上異常放電出現(xiàn)率也較高，所以相關(guān)的研究報(bào)道也較多。一些研究認(rèn)為，丘腦可能與失神性癲癇全面性棘-慢波發(fā)放有關(guān)，而以大腦額葉、頂葉等DMN腦區(qū)的功能抑制可能與失神發(fā)作時(shí)意識(shí)喪失有關(guān)[17-20]。張志強(qiáng)等[21]通過動(dòng)態(tài)EEG-fMRI研究失神癲癇，發(fā)現(xiàn)在癲癇發(fā)作前18 s丘腦與皮質(zhì)即有信號(hào)的改變，并且隨時(shí)間進(jìn)程，BOLD信號(hào)的相位發(fā)生逐漸翻轉(zhuǎn)改變，提示大腦在全面性棘-慢波發(fā)放前即表現(xiàn)為代謝異常，發(fā)作后丘腦的最大激活與皮質(zhì)的最大負(fù)激活出現(xiàn)的時(shí)間點(diǎn)不同，丘腦在發(fā)作后2～14 s內(nèi)出現(xiàn)激活，在8 s時(shí)激活最強(qiáng)；對(duì)于負(fù)激活，尾狀核頭部則與丘腦的激活同步，從2 s出現(xiàn)負(fù)激活至8 s時(shí)最強(qiáng)；而皮質(zhì)區(qū)域從4 s開始出現(xiàn)負(fù)激活，在18 s時(shí)負(fù)激活最強(qiáng)，提示失神發(fā)作過程中大腦結(jié)構(gòu)不均衡的動(dòng)態(tài)變化?？梢姡d癇發(fā)作過程中的電活動(dòng)改變所引起的血氧變化可以通過fMRI顯示出來，有利于觀察癲癇的起源、傳播的網(wǎng)絡(luò)及抑制過程。

3.2rs-fMRI對(duì)癲癇灶定位的研究 rs-fMRI的研究是基于癲癇發(fā)作間期致癇灶及其周圍腦組織的癇性放電引起的局部血氧改變，進(jìn)而導(dǎo)致功能的變化。通過監(jiān)測(cè)BOLD變化可以對(duì)致癇灶進(jìn)行三維定位，了解病灶的范圍及其功能變化、病灶與周圍功能區(qū)的關(guān)系，從而為指導(dǎo)手術(shù)方式的選擇及切除范圍提供客觀依據(jù)。王茂雪等[22]對(duì)36例GTCS患者與正常對(duì)照組的rs-fMRI進(jìn)行了比較，GTCS患者發(fā)作間期低頻振幅(amplitude of low frequency fluctuation，ALFF)增加區(qū)域呈對(duì)稱性分布，以雙側(cè)丘腦、基底核區(qū)、島葉、小腦及前扣帶回為主；ALFF減低的區(qū)域主要包括雙側(cè)楔前葉、內(nèi)側(cè)前額葉及后扣帶回，GTCS患者的發(fā)病頻率與雙側(cè)丘腦、小腦的ALFF呈正相關(guān)，與內(nèi)側(cè)前額葉、左側(cè)楔前葉、后扣帶回及雙側(cè)部分枕葉皮質(zhì)的ALFF呈負(fù)相關(guān)。Zhang等[23]通過24例左顳葉癲癇、26例右顳葉癲癇與25名健康受試者進(jìn)行對(duì)比研究發(fā)現(xiàn)，ALFF增加的區(qū)域集中在顳葉與丘腦，發(fā)作間期的異常放電與ALFF增加可能相關(guān)。

3.3同步EEG-fMRI在致癇灶定位中的應(yīng)用 對(duì)于難治性癲癇患者來說，外科手術(shù)是其另一治療途徑，致癇灶的準(zhǔn)確定位是手術(shù)成敗的關(guān)鍵。目前的術(shù)前定位仍遵從綜合檢查評(píng)估的方法，但仍存在定位困難的病例，而同步EEG-fMRI能將腦電活動(dòng)與功能影像聯(lián)合顯示，引起了廣大學(xué)者的興趣與期盼。Al-Asmi等[12]通過EEG-fMRI研究發(fā)現(xiàn)，38例癲癇患者中，有39%的患者被激活區(qū)域與腦異常放電區(qū)有良好的相關(guān)性，其中4例的顱內(nèi)電極監(jiān)測(cè)與EEG-fMRI定位結(jié)果相符合。Salek-Haddadi等[24]對(duì)63例局灶性癲癇患者行同步EEG-fMRI檢測(cè)，記錄到有間期放電的34例患者中67%出現(xiàn)了BOLD 改變，與發(fā)作間期癇性放電有顯著相關(guān)性。朱建國等[25]對(duì)11例局灶性癲癇患者術(shù)前行同步EEG-fMRI檢查，觀察癲癇發(fā)作間期癇樣放電所致的腦活動(dòng)情況，發(fā)現(xiàn)10例均在顱內(nèi)原有病灶周圍發(fā)現(xiàn)明顯的fMRI信號(hào)激活區(qū)，并與同步EEG檢查的癇樣放電腦區(qū)基本一致，1例激活區(qū)顯示不明顯，11例患者的術(shù)后病理結(jié)果均提示在病灶內(nèi)或周圍存在不同程度的神經(jīng)元變性和膠質(zhì)細(xì)胞的增生情況，術(shù)后為期1年的隨訪患者均取得滿意的療效。張志強(qiáng)等[26]對(duì)12例局灶性癲癇患者進(jìn)行EEG-fMRI數(shù)據(jù)分析，共采集到10例的18次有效數(shù)據(jù)。其中fMRI激活區(qū)與致癇病灶吻合較好的11次，尚可5次，吻合不佳2次，在8例完成兩次數(shù)據(jù)采集的患者中，6例前后兩次激活結(jié)果穩(wěn)定，18次掃描結(jié)果均顯示，在大腦激活區(qū)對(duì)側(cè)的小腦半球、齒狀核以及小腦蚓部也可見穩(wěn)定的激活信號(hào)，信號(hào)強(qiáng)度均低于大腦皮質(zhì)的激活信號(hào)，但信號(hào)分布及出現(xiàn)頻率穩(wěn)定，甚至在7次效果欠佳者中亦有明顯的小腦激活，此外還檢測(cè)出10次丘腦激活信號(hào)，在9次檢測(cè)結(jié)果中，負(fù)激活信號(hào)分布于前、后扣帶回、雙側(cè)前外側(cè)額葉、雙側(cè)下頂葉等區(qū)域。錢若兵等[27]對(duì)13例難治性癲癇的研究顯示，9例患者癲癇樣放電在fMRI上的激活區(qū)與皮質(zhì)電極確定的致癇灶一致，4例癲癇樣放電在fMRI上的激活區(qū)范圍大于皮質(zhì)電極確定的致癇灶范圍，但最強(qiáng)激活區(qū)的位置仍與皮質(zhì)電極一致。Zijlmans等[28]對(duì)29例難治性癲癇患者應(yīng)用EEG-fMRI進(jìn)行術(shù)前評(píng)估，8例患者的BOLD改變與腦電有良好的相關(guān)性。Greening等[29]認(rèn)為同步EEG-fMRI在絕大多數(shù)情況下BOLD的信號(hào)變化與癲癇灶的放電具有較好的一致性，可以作為致癇灶術(shù)前評(píng)估的重要方法之一，也可以為起源不確定及多灶性起源的癲癇患者進(jìn)行術(shù)前定位。

4 小 結(jié)

rs-fMRI依靠血氧變化成像，無創(chuàng)、無示蹤劑及放射性損害，且圖像采集速度快，影像清晰，時(shí)間、空間分辨率高，有利于腦功能研究及癲癇灶三維空間精確的定位。rs-fMRI方便重復(fù)研究且成本較低，對(duì)腦功能區(qū)研究具有明顯優(yōu)勢(shì)。同步EEG-fMRI將EEG和rs-fMRI兩種技術(shù)聯(lián)合，實(shí)現(xiàn)了時(shí)間和空間的統(tǒng)一，可以安全有效定位致癇灶，為術(shù)前評(píng)估提供了新的方法。多種檢查設(shè)備的數(shù)據(jù)采集及融合，也增加了偽影出現(xiàn)及信號(hào)丟失的概率，部分癲癇患者在檢查期間可能無癇性放電，發(fā)作期頭及身體動(dòng)作會(huì)造成MRI信號(hào)干擾，也限制了同步EEG-fMRI技術(shù)的應(yīng)用。相信隨著腦電信號(hào)記錄、分析技術(shù)和fMRI分析方法的改進(jìn)，EEG-fMRI技術(shù)將會(huì)得到進(jìn)一步發(fā)展，使rs-fMRI技術(shù)在癲癇發(fā)病機(jī)制及致癇灶定位的研究進(jìn)入更加深入細(xì)致的階段。

[1] Ogawa S,Lee TM,Kay AR,etal.Brain magnetic resonance imaging with contrast dependent on blood oxygenation[J].Proc Natl Acad Sci U S A,1990,87(24):9868-9872.

[2] 劉永宏,楊旭紅,廖偉,等.部分性癲癇二例發(fā)作間期同步應(yīng)用腦電圖-功能磁共振成像定位致癇灶[J].中華神經(jīng)科雜志,2008,41(5):313-315.

[3] Greicius MD,Krasnow B,Reiss AL,etal.Functional connectivity in the resting brain:a network analysis of the default mode hypothesis[J].Proc Nathl Acad Sic U S A,2003,100(1):253-258.

[4] 方鐵,李勇杰,臧玉峰.EEG-fMRI技術(shù)在癲癇致癇灶定位中的價(jià)值[J].立體定向和功能性神經(jīng)外科雜志,2010,23(4):241-245.

[5] 吳旻.同步EEG-fMRI的研究方法及其在難治性癲癇致癇灶術(shù)前定位中的應(yīng)用[J].國際神經(jīng)病學(xué)神經(jīng)外科雜志,2010,37(4):380-384.

[6] Yan WX,Mullinger KJ,Geirsdottir GB,etal.Physical modeling of pulse artefact sources in stimultaneous EEG/fMRI[J].Hum Brain Mapp,2010,31(4):604-620.

[7] Shimony JS,Zhang D,Johnston JM,etal.Resting-state spontaneous fluctuations in brain activity:a new paradigm for presurgical planning using fMRI[J].Aead Rediol,2009,16(5):578-583.

[8] Salek-Haddadi A,Friston KJ,Lemieux L,etal.Studying spontaneous EEG activity with fMRI[J].Brain Res Brain Res Rev,2003,43(1):110-133.

[9] Moeller F,Tyvaert L,Nguyen DK,etal.EEG-fMRI:adding to standard eval uations of patients with nonlesional frontal lobe epilepsy[J].Neurology,2009,73(23):2023-2030.

[10] Manganotti P,Formaggio E,Gasparini A,etal.Continuous EEG-fMRI in patients with partial epilepsy and focal interictal slow-wave discharges on EEG[J].Magn Reson Imaging,2008,26(8):1089-1100.

[11] 趙小虎,王培軍,唐孝威.靜息狀態(tài)腦活動(dòng)及其腦功能成像[J].自然科學(xué)進(jìn)展,2005,15(10)：1160-1166.

[12] Al-Asmi A,Bénar CG,Gross DW,etal.fMRI activation in continuous and spike-triggered EEG-fMRI studies of epileptic spikes[J].Epilepsia,2003,44(10):1328-1339.

[13] Kobayashi E,Bagshaw AP,Grova C,etal.Negative BOLD responses to epileptic spikes[J].Human Brain Mapp,2006,27(6):488-497.

[14] Raichle ME,MacLeod AM,Snyder AZ,etal.A default mode of brain function[J].Proc Natl Acad Sci U S A,2001,98(2):676-682.

[15] Gotman J,Grova C,Bagshaw A,etal.Generalized epileptic discharges show thalamocortical activation and suspension of the default state of the brain[J].Proc Natl Acad Sci U S A,2005,102(42):15236-15240.

[16] Song M,Du H,Wu N,etal.Impaired resting-state functional integrations within default mode network of generalized tonic-clonic seizures epilepsy[J].PLoS One,2011,6(2):e17294.

[17] Blumenfeld H.Impaired consciousness in epilepsy[J].Lancet Neurol,2012,11(9):814-826.

[18] Moeller F,Siebner HR,wolff S,etal.Simultaneous EEG-fMRI in drug-naive children with newly diagnosed absence epilepsy[J].Epilepsia,2008,49(9):1510-1519.

[19] Carney PW,Masterton RA,Harvey AS,etal.The core network in absence epilepsy:differences in conical and thalamic BOLD response[J].Neurology,2010,75(10):904-911.

[20] 鄭玲,張志強(qiáng),王正閣,等.兒童期失神癲癇靜息態(tài)腦網(wǎng)絡(luò)改變的腦電圖聯(lián)合功能磁共振成像研究[J].中國現(xiàn)代神經(jīng)疾病雜志,2012,12(5):558-562.

[21] 張志強(qiáng),許強(qiáng),盧光明,等.失神性癲癇的動(dòng)態(tài)功能MRI研究[J].磁共振成像,2013,4(1):3-7.

[22] 王茂雪,張志強(qiáng),王正閣,等.全面強(qiáng)直陣攣癲癇發(fā)作間期的靜息態(tài)fMRI低頻振幅研究[J].中國醫(yī)學(xué)影像技術(shù),2011,27(10):1985-1989.

[23] Zhang Z,Lu G,Zhong Y,etal.fMRI study of mesial temporal lobe epilepsy using amplitude of low-frequency fluctuation analysis[J].Hum Brain Mapp,2010,31(12):1851-1861.

[24] Salek-Haddadi A,Diehl B,Hamandi K,etal.Hemodynamic correlates of epileptiform discharges:an EEG-fMRI study of 63 patients with focal epilepsy[J].Brain Res,2006,1088(1):148-166.

[25] 朱建國,盧光明,張志強(qiáng),等.EEG-fMRI同步聯(lián)合對(duì)局灶性癲癇的定位[J].中國醫(yī)學(xué)影像技術(shù),2008,24(9):1362-1365.

[26] 張志強(qiáng),盧光明,田蕾,等.腦電聯(lián)合同步功能MRI在局灶性癲癇檢測(cè)中的應(yīng)用價(jià)值[J].中華放射學(xué)雜志,2007,41(11):1158-1161.

[27] 錢若兵,傅先明,魏祥品,等.同步腦電圖-功能磁共振成像技術(shù)在癲癇灶定位中的應(yīng)用研究[J].中華神經(jīng)外科雜志,2010,26(5):387-390.

[28] Zijlmans M,Huiskamp G,Hersevoort M,etal.EEG-fMRI in the preoperative work-up for epilepsy surgery[J].Brain,2007,130(Pt 9):2343-2353.

[29] Greening K,Bredbeck V,Moeller F,etal.Combination of EEG-fMRI and EEG source analysis improves interpretation of spike associated activation networks in paediatric pharmaeoresistant focal epilepsies[J].Neuroimage,2009,46(3):827-833.