姜黃素納米制劑的研究進展

陳毅文(綜述),張 玲(審校)

(柳州市工人醫(yī)院藥學(xué)部，廣西 柳州 545005)

姜黃素是從姜黃根莖中提取出的一種植物多酚，是姜黃中的有效成分，分子式為:C21H20O6。前期的實驗研究表明,姜黃素具有抗腫瘤、抗炎、抗氧化、抗菌、保肝等多種藥理活性[1]，但是由于姜黃素存在幾乎不溶于水，容易氧化，在體內(nèi)吸收差，生物利用度低等缺點，限制了姜黃素在臨床的直接推廣應(yīng)用。在藥劑學(xué)中，粒徑在1～1000 nm的納米粒包括聚合物納米囊與納米球、藥質(zhì)體、脂質(zhì)納米粒、納米乳和聚合物膠束。作為新型的藥物載體，納米給藥系統(tǒng)在實現(xiàn)靶向給藥、緩釋給藥、提高難溶性藥物溶解度與生物利用度、降低不良反應(yīng)等方面表現(xiàn)出良好的應(yīng)用前景[2-4]，是目前研究的熱點與難點。姜黃素不溶于水等缺點限制了其利用，通過將姜黃素制備成納米粒制劑以期望可以增加其溶解度，提高姜黃素的生物利用度，進而提高藥物療效。近年來，相關(guān)文獻對此進行了報道，目前研究較多的姜黃素納米制劑主要有固體脂質(zhì)體納米粒、脂質(zhì)體、載體納米粒等，該文就姜黃素納米制劑的最新研究進展進行綜述，為姜黃素的進一步開發(fā)利用提供參考。

1 固體脂質(zhì)納米粒

固體脂質(zhì)納米粒是近年來興起的新型給藥系統(tǒng)，以天然或人工合成的固體脂質(zhì)為載體，將藥物吸附或包裹于脂質(zhì)核中制成的納米給藥體系，兼有脂質(zhì)體細胞親和性和組織相容性的優(yōu)點，還具有聚合物納米粒緩釋，靶向性好等優(yōu)點[5]。

姜黃素制備成固體脂質(zhì)納米粒后可以增強藥物的藥效學(xué)，鄧舒婷等[6-7]研究了自制的姜黃素-固體脂質(zhì)納米粒對人卵巢癌細胞株(SKOV3)增殖的抑制作用，在相同濃度下，與姜黃素組相比，姜黃素-固體脂質(zhì)納米粒組在不同作用時間點對細胞生長抑制率均顯著升高，增強了對SKOV3增殖的抑制作用。除此之外，還研究了姜黃素與順鉑聯(lián)合用藥，結(jié)果表明聯(lián)合用藥誘導(dǎo)SKOV3凋亡作用較單用兩藥更顯著，兩者具有協(xié)同作用。免疫組織化學(xué)法顯示，與空白對照組相比，藥物組淋巴細胞瘤2蛋白表達減弱，其相關(guān)X蛋白表達增強，且順鉑+姜黃素-固體脂質(zhì)納米粒組更顯著，其機制可能為姜黃素通過抑制蛋白激酶C和蛋白酪氨酸激酶活性進而抑制淋巴細胞瘤2蛋白的表達，上調(diào)凋亡蛋白淋巴細胞瘤2蛋白相關(guān)X蛋白的表達來促進腫瘤細胞凋亡。而孫冬妮等[8]分別制備了姜黃素-固體脂質(zhì)納米粒和長固體脂質(zhì)納米粒，雖然兩者在體外釋放上沒有太大差別，但后者釋放時間更長，顯示出更好的緩釋效果，研究者認(rèn)為其原因是對納米粒進行聚乙二醇修飾可以增加表面親水性，形成立體位阻，使納米粒躲過單核巨噬細胞的識別，延長了血液循環(huán)時間，這種通過對納米粒進行修飾以達到延長作用時間的思路為姜黃素制劑的制備提供了新途徑。

2 脂質(zhì)體

脂質(zhì)體是由磷脂和膽固醇組成的具有類似生物膜的雙分子層結(jié)構(gòu)，作為藥物載體，具有可包封一些易氧化的藥物，以保護包封的藥物，提高藥物穩(wěn)定性及生物利用度等優(yōu)點[9]。

顧吉晉等[10]用薄膜分散-擠出法制備了包封率為(89.32±1.58)%的姜黃素脂質(zhì)體，并研究姜黃素脂質(zhì)體對大鼠組織脂質(zhì)過氧化的影響，實驗結(jié)果表明制備的姜黃素脂質(zhì)體對心、肝、腎、腦等組織脂質(zhì)過氧化均有明顯的抑制作用，其中對腦的脂質(zhì)過氧化抑制率最高，并且抑制率隨著姜黃素用量的增加，抗氧化能力也不斷增強。許漢林等[11]研究了姜黃素脂質(zhì)體在大鼠體內(nèi)的動力學(xué)特征，實驗表明姜黃素制備成姜黃素脂質(zhì)體后改變了其在大鼠體內(nèi)的藥動學(xué)過程，姜黃素脂質(zhì)體口服液與姜黃素相比入血速度更快，消除速度減慢，在血液中藥物濃度也更高。在血藥濃度曲線方面，脂質(zhì)體沒有雙峰現(xiàn)象，原因可能是姜黃素被脂質(zhì)體包裹后直接被吞噬入組織中，沒有在腸道被重新吸收，故姜黃素有雙峰現(xiàn)象，而制備成脂質(zhì)體后雙峰消失。

與以往藥物制劑比較，納米藥物制劑最突出的優(yōu)點就是具有明顯的靶向性，對脂質(zhì)體進行相應(yīng)的修飾可以提高藥物的靶向作用。孟路華等[12]用維生素A修飾姜黃素脂質(zhì)體成二級靶向脂質(zhì)體，制備的脂質(zhì)體包封率高、穩(wěn)定性好，用噻唑藍法考察該脂質(zhì)體細胞毒性，實驗結(jié)果表明維生素A-姜黃素脂質(zhì)體并沒有全部包封在脂質(zhì)雙分子層中，維生素A有一部分連接在表面發(fā)揮靶向作用，提高了對肝星狀細胞的特異靶向性。張洪等[13]研制了一種新型柔性納米脂質(zhì)體姜黃素醇質(zhì)體，有效提高了姜黃素的穩(wěn)定性、溶解度。同時適用于經(jīng)皮給藥，可避免首關(guān)效應(yīng)，為研制新型透皮吸收制劑提供了試驗依據(jù)。此外，脂質(zhì)體作為姜黃素的透皮給藥載體能促進姜黃素透皮吸收，并且還可以提高姜黃素在皮膚中的滯留量[14]。此外，長循環(huán)脂質(zhì)體主要通過表面修飾使微粒表面性質(zhì)改變，以達到長循環(huán)的效果，它的出現(xiàn)也有利于提高姜黃素的穩(wěn)定性[15]。

3 載藥納米粒

近年來，高分子科學(xué)、材料科學(xué)及藥學(xué)等相關(guān)領(lǐng)域得到了很快的發(fā)展并且交叉融合，越來越多的高分子材料被用作藥物載體，這些載體的出現(xiàn)為姜黃素納米制劑的研究提供更多可能。

聚乳酸/羥基乙酸共聚物[poly(lactide-co-glycolide),PLGA]是生物可降解性高分子材料，乳化-溶劑揮發(fā)法制備的姜黃素-PLGA納米粒，粒徑大小均勻，載藥量較高，為(15.8±1.0)%[16]。姜黃素對結(jié)腸炎具有較好的治療效果，其機制之一可能與其下調(diào)核因子κB和白細胞介素1β的表達,降低結(jié)腸黏膜過氧化脂水平,增強紅細胞超氧化物歧化酶活性,進而增加機體對氧自由基的清除,而達到促進大便乳酸排泄,減少結(jié)腸炎癥損傷有關(guān)[17]。初步藥效學(xué)實驗結(jié)果表明，姜黃素納米粒的治療效果顯著優(yōu)于等劑量姜黃素混懸液組和5-氨基水楊酸組，表明姜黃素納米粒對炎癥部位具有一定的選擇性聚集，即靶向作用，與姜黃素相比，姜黃素-PLGA納米粒對潰瘍性結(jié)腸炎小鼠具有更好的防治作用。

聚乳酸及其共聚物無毒、無刺激性、無免疫原性，可安全用于人體內(nèi)，已被廣泛用于可生物降解型藥物緩釋或靶向給藥系統(tǒng)中，且已經(jīng)得到美國食品藥品管理局的批準(zhǔn)。以聚乙二醇琥珀酸酯作為乳化劑，聚乳酸作為載體材料制備的姜黃素納米粒前期突釋不明顯，即納米粒表面吸附藥物較少，大部分藥物分散在聚合物骨架中維持緩慢釋放[18]。以mPEG(聚乙二醇)-PLGA為載體結(jié)合油酸修飾的姜黃素制備的納米粒體外抗腫瘤活性研究表明，其仍具有較好的抗人肝癌G2細胞株增殖活性，經(jīng)48 h處理后，其IC50為40.61 μmol/L與姜黃素相比有所降低，表現(xiàn)為減毒效應(yīng)，并且具有肝組織靶向性，為姜黃素濃度與體內(nèi)藥效之間關(guān)系奠定了良好基礎(chǔ)[19]。

新型白蛋白納米制備技術(shù)在姜黃素制劑中也有應(yīng)用，所謂新型白蛋白納米制備技術(shù)是在不改變白蛋白結(jié)構(gòu)的前提下將藥物載入其中，以提高制品穩(wěn)定性[20]。將不溶于水的姜黃素用白蛋白作為穩(wěn)定劑，白蛋白作為載體的同時又是凍干保護劑，使姜黃素納米顆粒以純有效組分的形式存在，可以避免表面活性劑的使用，減少由此帶來的變態(tài)反應(yīng)，姜黃素白蛋白納米混懸劑有望提高其生物利用度[21]。

此外，姜黃素還制備有脂質(zhì)立方液晶納米粒[22]、聚己內(nèi)酯-聚乙二醇-聚己內(nèi)酯載姜黃素納米粒子[23]等新型制劑，有效的提高了姜黃素的溶解度，提高了生物利用度，并且提高了藥物的靶向性，從而有利于毒性的降低。

4 結(jié) 語

納米粒是極有發(fā)展前景的新型藥物載體，有很多優(yōu)勢，如無免疫原性、無細胞毒性等。該文對姜黃素相關(guān)劑型，如固體脂質(zhì)體納米粒、脂質(zhì)體、載體納米粒等的最新研究進展進行綜述，結(jié)果表明姜黃素制備成納米制劑后，其抗腫瘤、抗炎、抗氧化、抗菌、保肝等多種藥理活性，在藥動學(xué)、藥效學(xué)方面都顯示出一定的優(yōu)勢。隨著納米制劑材料、釋藥機制等方面研究的逐漸深入，載藥技術(shù)必將不斷完善，必將為姜黃素納米制劑的工藝優(yōu)化及臨床應(yīng)用創(chuàng)造良好的條件，姜黃素長效、高效新納米制劑研究極具開發(fā)前景。

[1] 崔晶，翟光喜，婁紅祥.姜黃素的研究進展[J].中南藥學(xué)雜志，2005，3(2)：108-111.

[2] Lao CD,Ruffin MT 4th,Normolle D,etal.Dose escalation of a curcuminoid formulation[J].BMC Complement Altern Med,2006,6(4):10.

[3] 忻志鳴，葉根深.納米粒制劑研究進展[J].中國藥業(yè)，2010,19(16)：15-17.

[4] 王麗麗，侯建玲，孫曉利，等.多西他賽納米制劑的研究進展[J].中國新藥與臨床雜志，2010,29(10)：721-727.

[5] Liu Y,Miyoshi H,Nakamura M,etal.Nanomedicine for drug delivery and imaging:a promising avenue for cancer therapy and diagnosis using targeted functional nanoparticles[J].Int J Cancer,2007,120(12):2527-2537.

[6] 鄧舒婷，甘霖，周琦，等.姜黃素固體脂質(zhì)納米粒單用或與順鉑聯(lián)用對人卵巢癌SKOV3細胞增殖的抑制作用研究[J].中國藥房，2011,22(29)：2729-2731.

[7] 鄧舒婷，甘霖，周琦，等.固體脂質(zhì)納米姜黃素聯(lián)合順鉑對卵巢癌SKOV3的增殖及Bax/Bcl-2蛋白表達的實驗研究[J].重慶醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2011,36(6)：650-653.

[8] 孫冬妮，吳燁，牛壘，等.姜黃素長循環(huán)固體脂質(zhì)納米粒的制備及其理化性質(zhì)[J].中國藥劑學(xué)雜志，2011,9(6)：105-112.

[9] 趙曉曉，蔡宇.紫杉醇脂質(zhì)體的研究進展[J].現(xiàn)代醫(yī)院，2010,10(9)：3-5.

[10] 顧吉晉，鄧英杰.姜黃素脂質(zhì)體的制備及其體外抗脂質(zhì)過氧化的研究[J].成都醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2010,5(1)：12-15.

[11] 許漢林，孫蕓，邵繼征，等.姜黃素脂質(zhì)體在大鼠體內(nèi)藥代動力學(xué)的研究[J].湖北中醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2007,9(1):42-43.

[12] 孟路華，趙怡，潘黎軍，等.維生素A2姜黃素脂質(zhì)體的制備及細胞毒性研究[J].中國藥學(xué)雜志，2011,46(14)：1104-1107.

[13] 張洪，王云山，張曉春，等.姜黃素醇質(zhì)體的制備及其質(zhì)量評價[J].中國藥師，2012,15(8)：1063-1067.

[14] 吳青青，陳彥，張振海，等.姜黃素脂質(zhì)體的制備及體外透皮研究[J].中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，2011,42(12)：910-913.

[15] 宏偉，陳大為，趙秀麗，等.姜黃素長循環(huán)脂質(zhì)體的制備及評價[J].中國中藥雜志，2008,33(8)：889-892.

[16] 朱志新，錢穎，曹青日，等.姜黃素-PLGA納米粒的制備與藥效學(xué)評價[J].中成藥，2011，33(5)：776-779.

[17] 黃媛華，黃國棟，陳文華，等.姜黃素對潰瘍性結(jié)腸炎大鼠結(jié)腸黏膜的保護作用及其機制[J].中藥材，2010，33(4)：587-590.

[18] 潘藝茗，黃岳山.聚乳酸/聚乙二醇琥珀酸酯-姜黃素納米粒的制備及體外評價[J].中國組織工程研究，2012,16(3)：421-425.

[19] 陳小會，蔣福升，馬哲學(xué)龍，等.新型姜黃素納米粒制備、表征及其體外抗腫瘤活性評價[J].醫(yī)學(xué)研究雜志，2012,41(6)：42-47.

[20] 陳辰，何軍，陸偉根，等.白蛋白作為注射用難溶性藥物載體的研究進展[J].中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，2010,41(1)：51.

[21] 張華，張良珂，袁佩，等.姜黃素白蛋白納米混懸劑的制備和體外釋藥研究[J].中國中藥雜志，2011,36(2)：132-135.

[22] 蘇旬，賀秀麗，劉秀菊，等.姜黃素脂質(zhì)立方液晶納米粒的制備及理化性質(zhì)研究[J].中藥材，2012,35(2)：296-298.

[23] 鄭施施，李星熠，王增壽.PCL-PEG-PCL載姜黃素納米粒子的制備以及體外藥物釋放的考察[J].中國現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué)，2012,29(6)：513-516.