低級(jí)別膠質(zhì)瘤治療時(shí)機(jī)與方式的研究進(jìn)展

曾 實(shí)(綜述)，余化霖，許民輝(審校)

(1.第三軍醫(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院野戰(zhàn)外科研究所神經(jīng)外科，重慶 400042； 2.昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)外二科，昆明 650032)

膠質(zhì)瘤是顱內(nèi)腫瘤、顱內(nèi)惡性腫瘤中發(fā)病率最高的,它嚴(yán)重威脅著人類的健康。而今臨床上面臨的最大挑戰(zhàn)是如何尋求患者最佳生存率與最大神經(jīng)功能保留率之間的平衡點(diǎn)。依據(jù)WHO 2007年分類,低級(jí)別膠質(zhì)瘤(low-grade gliomas，LGGs)主要指Ⅰ、Ⅱ級(jí)神經(jīng)上皮性腫瘤，其中Ⅰ級(jí)常被認(rèn)為是良性腫瘤，可以通過(guò)外科手術(shù)治愈，因此在治療方案上有別于星形細(xì)胞瘤、少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤等Ⅱ級(jí)神經(jīng)上皮腫瘤。LGGs占膠質(zhì)瘤的15%～25%[1]。典型的LGGs患者為年齡在20～40歲的青年人，多因癲癇發(fā)作而就醫(yī)[1-2]。雖較高級(jí)別膠質(zhì)瘤預(yù)后好，但起病隱匿、自然病史長(zhǎng)，彌散性生長(zhǎng)，或向惡性轉(zhuǎn)化等決定預(yù)后的特質(zhì)眾多，使其全面治療成為了神經(jīng)腫瘤學(xué)中最具爭(zhēng)議的主題之一，患者的臨床預(yù)后差異很大。

1 手術(shù)治療

1.1顯微手術(shù)切除 現(xiàn)有的LGGs治療是以顯微手術(shù)為基礎(chǔ)的綜合治療，顯微手術(shù)的研究始終圍繞著腫瘤邊界判定和神經(jīng)功能保護(hù)兩大難點(diǎn)而展開(kāi)。隨著血氧水平依賴功能磁共振成像、神經(jīng)導(dǎo)航、術(shù)中CT、術(shù)中磁共振成像、術(shù)中超聲、光動(dòng)能及光敏術(shù)中定位以及喚醒麻醉等技術(shù)的應(yīng)用日趨廣泛，LGGs顯微手術(shù)的安全性得到了很大提高，手術(shù)禁區(qū)已越來(lái)越少。大多數(shù)LGGs能夠達(dá)到全切除或近全切除，同時(shí)又能最大程度地避免神經(jīng)功能損傷的發(fā)生，為提高患者術(shù)后生存質(zhì)量和后續(xù)放療、化療或基因治療的載體植入腫瘤床創(chuàng)造條件[3]。

1.2神經(jīng)影像新技術(shù) 傳統(tǒng)的神經(jīng)影像學(xué)檢查(磁共振成像、CT)在LGGs術(shù)前邊界的判斷、提供與腦重要功能區(qū)的關(guān)系、顯示神經(jīng)傳導(dǎo)束破壞程度等方面的作用已非常有限，因此基于形態(tài)學(xué)基礎(chǔ)上的功能磁共振成像開(kāi)始應(yīng)用于臨床。功能磁共振成像是研究由大腦皮質(zhì)功能活躍引起的腦功能區(qū)血流量及微循環(huán)內(nèi)血氧水平改變進(jìn)而導(dǎo)致的信號(hào)變化[4]。其中灌注成像、波譜成像、彌散加權(quán)成像在術(shù)前膠質(zhì)瘤分級(jí)、鑒別腫瘤復(fù)發(fā)和放射性壞死、為活檢提供靶點(diǎn)和評(píng)價(jià)療效等方面發(fā)揮了重要作用[5]。有學(xué)者統(tǒng)計(jì)，根據(jù)功能區(qū)定位手術(shù)的患者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率及復(fù)發(fā)率均比未行定位的常規(guī)手術(shù)明顯降低，功能磁共振成像可作為鄰近腦功能區(qū)的膠質(zhì)瘤術(shù)前綜合評(píng)估的常規(guī)應(yīng)用技術(shù)[6]。

據(jù)報(bào)道擬切除腫瘤邊緣距主要皮質(zhì)功能區(qū)在1 cm以上時(shí)，發(fā)生神經(jīng)功能障礙的概率顯著降低，因此認(rèn)為血氧依賴的功能磁共振成像可提高手術(shù)的定位精確度及安全性，最大程度地減輕手術(shù)對(duì)神經(jīng)功能的損傷[7-9]。

1.3術(shù)中成像技術(shù) 神經(jīng)導(dǎo)航技術(shù)在臨床應(yīng)用中暴露出導(dǎo)航精確度受較多因素的影響，最突出的如術(shù)中腦脊液、腦組織移位等，而術(shù)中實(shí)時(shí)CT及實(shí)時(shí)磁共振成像的出現(xiàn)解決了術(shù)中腦移位的問(wèn)題。Hosoda等[10]報(bào)道實(shí)時(shí)CT 應(yīng)用于LGGs(WHOⅡ級(jí))患者，手術(shù)次全切除及全切率可達(dá)73.9%。磁共振成像對(duì)于膠質(zhì)瘤與腦組織的分辨能力優(yōu)于CT，實(shí)時(shí)磁共振成像能更有效地提高膠質(zhì)瘤的全切率，被公認(rèn)為是目前術(shù)中定位最精確、可靠的神經(jīng)導(dǎo)航技術(shù)，也被認(rèn)為是糾正神經(jīng)導(dǎo)航中腦移位的最理想方式。Zhang等[11]報(bào)道，實(shí)時(shí)磁共振成像聯(lián)合神經(jīng)導(dǎo)航治療55例LGGs患者，實(shí)時(shí)磁共振成像將所有患者的切除程度從(90±15)%提升至(94±12)%，其中17例行實(shí)時(shí)磁共振成像發(fā)現(xiàn)術(shù)中殘余后，進(jìn)一步行腫瘤全切，切除程度由(78±17)%提升至(91±12)%。

但此類術(shù)中成像設(shè)備投入費(fèi)用高昂，目前在國(guó)內(nèi)尚難普及。術(shù)中超聲發(fā)現(xiàn)LGGs超聲影像均為高回聲,對(duì)于LGGs術(shù)中邊界的判斷非常有利，雖有分辨率不高、對(duì)深部病變顯示有一定困難、易受空氣、血流因素影響等弊端，但相對(duì)其安全、無(wú)創(chuàng)、價(jià)格低、操作簡(jiǎn)便等優(yōu)勢(shì)而言，可以首先考慮在臨床上廣泛使用[12]。

熒光設(shè)備與熒光示蹤劑術(shù)中定位利用腫瘤細(xì)胞積聚特定的熒光示蹤劑，且聚集濃度明顯高于周圍正常腦組織，發(fā)出特殊熒光來(lái)分辨腫瘤邊界。早期國(guó)內(nèi)外學(xué)者采用靛氰綠配合紅外線分光鏡、熒光素鈉(外源性熒光示蹤劑)定位，但存在腫瘤組織周圍等術(shù)野滲血區(qū)也會(huì)顯示淡綠色熒光的缺點(diǎn)，影響了腫瘤范圍的準(zhǔn)確判斷。目前，新一代熒光示蹤劑5-氨基酮戊酸(5-aminolevulinic acid,5-ALA)出現(xiàn)在膠質(zhì)瘤術(shù)中，由藍(lán)光(波長(zhǎng)370～440 nm激光)激發(fā)，惡性膠質(zhì)瘤細(xì)胞發(fā)出紅色熒光，術(shù)者能在肉眼下完成對(duì)腫瘤的切除，具有毒性小，顯影快等優(yōu)點(diǎn)。

雖未證實(shí)5-ALA能使LGGs發(fā)出肉眼可見(jiàn)熒光，但Sanai 等[13]報(bào)道了采用共聚焦顯微鏡能在細(xì)胞水平上監(jiān)測(cè)到5-ALA熒光的蹤跡，協(xié)助完成LGGs切除。且Butte等[14]研究報(bào)道，對(duì)于LGGs，5-ALA靈敏度可達(dá)100%，特異度為98%。5-ALA代謝時(shí)間快(一般4 h代謝完畢)，不適合較長(zhǎng)時(shí)間的腫瘤切除，但可結(jié)合磁共振成像、電生理檢測(cè)等技術(shù)使用。

盡管5-ALA 在膠質(zhì)瘤實(shí)時(shí)熒光導(dǎo)航手術(shù)中作用明顯，但臨床上能否通過(guò)該方法提高膠質(zhì)瘤切除范圍、提高膠質(zhì)瘤局部控制率和患者生存率尚不肯定。因?yàn)椴⒉皇侨魏尾课坏哪[瘤手術(shù)都能全切除帶熒光區(qū)域，一定是以非功能區(qū)腫瘤為前提，功能區(qū)腫瘤則需要?dú)埩舨糠秩鯚晒鈪^(qū)域，這樣才能最大程度地避免神經(jīng)功能副損傷的發(fā)生。

1.4術(shù)中喚醒麻醉技術(shù) 其可在腦語(yǔ)言及運(yùn)動(dòng)功能區(qū)的膠質(zhì)瘤手術(shù)中結(jié)合術(shù)中皮質(zhì)電刺激使用。Duffau等[15]為115例Ⅱ級(jí)膠質(zhì)瘤患者行術(shù)中清醒狀態(tài)皮質(zhì)下電刺激,確定語(yǔ)言功能區(qū),術(shù)后磁共振成像顯示83%的患者達(dá)到全切或次全切,98%的患者未出現(xiàn)語(yǔ)言功能障礙。Sanai等[16]為250例功能區(qū)膠質(zhì)瘤患者行術(shù)中喚醒加電刺激,術(shù)后63.6%的患者未出現(xiàn)語(yǔ)言功能障礙,隨訪半年后僅有1.6%的患者出現(xiàn)永久性語(yǔ)言功能障礙。因此，Sanai等[17]認(rèn)為術(shù)中喚醒麻醉結(jié)合皮質(zhì)語(yǔ)言區(qū)定位是優(yōu)化LGGs手術(shù)切除方案最安全有效的輔助手段之一。

以前術(shù)中喚醒不能在長(zhǎng)時(shí)間手術(shù)狀態(tài)下讓患者處于安靜無(wú)痛的清醒狀態(tài)，而無(wú)呼吸道插管靜脈麻醉存在患者呼吸道和呼吸管理的隱患，近年來(lái)喉罩靜脈麻醉技術(shù)、靶控輸注技術(shù)[18-19]的出現(xiàn)，成功彌補(bǔ)了上述缺陷，為功能區(qū)膠質(zhì)瘤手術(shù)提供了更安全、可靠的麻醉保證。

1.5手術(shù)與分子遺傳學(xué)特征 最近You等[20-21]回顧性分析了508例切除LGGs控制繼發(fā)性癲癇的手術(shù)效果，發(fā)現(xiàn)分子標(biāo)志物Ki-67與手術(shù)癲癇控制率密切相關(guān)，腫瘤全切標(biāo)本中Ki-67高表達(dá)者術(shù)后癲癇控制率均不理想，同樣183例LGGs全切者標(biāo)本中LOH-19q的正常表達(dá)和Ki-67的低表達(dá)都預(yù)示著較高的手術(shù)癲癇控制率。新近研究發(fā)現(xiàn)，LGGs中染色體1p和19q的聯(lián)合缺失者具有更緩慢的臨床進(jìn)展,與是否采用手術(shù)等治療并無(wú)明顯關(guān)聯(lián)[22]。雖然對(duì)于LGGs分子遺傳學(xué)特征的研究尚處于探索階段，但相信其必然是未來(lái)研究膠質(zhì)瘤與其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的重要方向之一。

2 放射治療

放療被公認(rèn)為是高級(jí)別惡性膠質(zhì)瘤重要的輔助治療手段，而LGGs病理上傾向于良性但有彌散生長(zhǎng)、病變局部浸潤(rùn)或向惡性轉(zhuǎn)化的特性，所以多年來(lái)對(duì)于LGGs術(shù)后是否行放療和放療的時(shí)機(jī)尚存在爭(zhēng)議。

近年來(lái)，Youland等[23]回顧性分析了長(zhǎng)達(dá)19年的單中心554例成人LGGs治療數(shù)據(jù)得出，腫瘤全切和次全切者得到的總生存率和無(wú)進(jìn)展生存率最佳，在這部分患者中是否放療與患者的無(wú)進(jìn)展生存率之間無(wú)必然聯(lián)系，放療后患者的總體生存率反而更低，而在部分切除和活檢患者中，放療雖能提高無(wú)進(jìn)展生存率，但對(duì)于總生存率無(wú)益，該研究針對(duì)放療時(shí)機(jī)指出，合適條件下采取術(shù)后延遲放療至患者腫瘤進(jìn)展是安全可行的。LGGs患者在術(shù)后較長(zhǎng)的生存期中發(fā)生放射性損傷的風(fēng)險(xiǎn)較大，可表現(xiàn)為進(jìn)行性注意力、記憶力和執(zhí)行能力的減退、步態(tài)和平衡障礙等。Douw等[24]報(bào)道到了完整的、平均隨訪12年的病例資料，早期接受放療患者中有53%發(fā)生顯著的認(rèn)知功能障礙，而未放療組僅為27%，主要功能障礙表現(xiàn)為認(rèn)知的處理和注意力方面。放療帶來(lái)的生存質(zhì)量負(fù)效應(yīng)對(duì)于LGGs患者術(shù)后早期放療提出了質(zhì)疑，尤其是對(duì)于部分患者來(lái)說(shuō)，觀察和延遲放療時(shí)間甚至可以長(zhǎng)達(dá)十年之久。

目前雖然已有的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)較多顯示放療在控制LGGs生長(zhǎng)方面有一定獲益，但早期放療并不能提高總生存率，而對(duì)于在實(shí)施放療后控制腫瘤方面的獲益是否會(huì)大過(guò)放射線損傷帶來(lái)的負(fù)效應(yīng)，目前尚不十分清楚。同時(shí)LGGs手術(shù)和化療的進(jìn)展，可能也會(huì)讓臨床醫(yī)師和患者選擇術(shù)后放療時(shí)更加慎重。臨床上對(duì)于存在年齡較大(≥40歲)、腫瘤體積大(≥6 cm)、未全切等預(yù)后不良因素者，則可考慮行術(shù)后早期放療[25]。總之，判斷患者是否能從早期術(shù)后放療中獲益，更多的需要臨床醫(yī)師對(duì)每例腫瘤患者的分子遺傳特點(diǎn)作更詳細(xì)的分析，并通過(guò)先進(jìn)的磁共振成像技術(shù)來(lái)獲得更多的不良預(yù)后信息，從而更科學(xué)合理地制訂放療方案。

3 化學(xué)藥物治療

目前，關(guān)于LGGs化療方面的研究存在很多的未知領(lǐng)域。美國(guó)放射治療腫瘤學(xué)組的一項(xiàng)關(guān)于LGGs放療術(shù)后輔助洛莫司汀+甲基芐肼+長(zhǎng)春新堿方案化療的Ⅲ期臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)尚在進(jìn)行中。

國(guó)內(nèi)外研究熱點(diǎn)在腫瘤的相關(guān)分子機(jī)制及替莫唑胺的臨床使用上。目前，一些非增強(qiáng)緩慢生長(zhǎng)的LGGs化療敏感性判定仍是一個(gè)難題[26-28]。有報(bào)道,放射性標(biāo)記的氨基酸結(jié)合正電子發(fā)射斷層掃描可早期提示患者對(duì)化療是否敏感[30]。Kaloshi等[27]首先報(bào)道,發(fā)生染色體1p和19q雜合性丟失的LGGs患者對(duì)替莫唑胺治療較敏感，149例復(fù)發(fā)者行替莫唑胺化療，均進(jìn)行了染色體 1p和 19q檢測(cè)，其中86例(約42%)患者發(fā)生1p和19q雜合性丟失,雜合性丟失率與較高的客觀有效率、較長(zhǎng)的客觀有效期呈顯著正相關(guān)，但染色體1p/19q則幾乎僅見(jiàn)于少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤中。同樣，有研究指出O6-甲基鳥(niǎo)嘌呤-DNA 甲基轉(zhuǎn)移酶基因啟動(dòng)子甲基化狀態(tài)也與替莫唑胺的敏感性及患者預(yù)后相關(guān)[30]。

值得提出的是，新近有報(bào)道認(rèn)為異檸檬酸脫氫酶(isoeitratedehydrogenase，IDH)是細(xì)胞內(nèi)三羧酸循環(huán)的關(guān)鍵酶之一，其突變可見(jiàn)于各種病理類型的LGGs中，且發(fā)生要早于p53突變和1p/19q丟失。Houillier等[31]回顧性分析271例LGGs患者的臨床資料，IDH基因突變、1p 和19q 雜合性丟失在與臨床預(yù)后相關(guān)的單因素分析中提示較好的總體生存率，以及對(duì)替莫唑胺有較高的敏感性，認(rèn)為L(zhǎng)GGs患者中IDH基因突變可能是提示良好預(yù)后且對(duì)替莫唑胺化療敏感的重要標(biāo)志。而與其他眾多預(yù)后影響因子(1p 和19q 雜合性丟失、甲基鳥(niǎo)嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶的甲基化、p53基因表達(dá))的多因素分析比較中，結(jié)果是否一致尚未得到證實(shí)。Thon等[32]報(bào)道，隨訪分析127例WHOⅡ級(jí)星形細(xì)胞瘤患者，發(fā)現(xiàn)IDH1基因突變可能提示不良的無(wú)進(jìn)展生存，但預(yù)示復(fù)發(fā)者可能有更長(zhǎng)的生存期。

目前，針對(duì)替莫唑胺在LGGs中的治療價(jià)值。Tosoni等[33]對(duì)復(fù)發(fā)或進(jìn)展的LGGs患者術(shù)后未施行放射治療而僅給予替莫唑胺化療的有效率及毒性反應(yīng)進(jìn)行觀察，總有效率為 30%(9/30),17例(56.67%)病情穩(wěn)定,且患者對(duì)治療中的不良反應(yīng)均耐受，認(rèn)為對(duì)于復(fù)發(fā)或進(jìn)展的LGGs患者，不進(jìn)行放射治療而僅施以替莫唑胺化療可能成為其首選治療方案。LGGs患者的癲癇發(fā)病率很高，占60%～85%[34]，大多數(shù)患者采用單藥抗癲癇治療，也有聯(lián)合用藥或成為藥物難治性癲癇者。Sherman等[35]選擇非手術(shù)直接進(jìn)行替莫唑胺化療的成人LGGs患者39例，設(shè)觀察對(duì)照30例，所有患者在不調(diào)整原有抗癲癇藥物的前提下，替莫唑胺組的癲癇控制率為59%，而對(duì)照組僅為13%(P<0.01)。因此，認(rèn)為非手術(shù)治療的LGGs繼發(fā)性癲癇患者中，采用替莫唑胺化療可明顯提高抗癲癇藥物療效，從而改善患者認(rèn)知功能及生活質(zhì)量。

無(wú)論是LGGs化療的分子機(jī)制還是替莫唑胺的臨床價(jià)值，都還需要更多、更可靠的科研和臨床證據(jù)進(jìn)一步證實(shí)。

4 小 結(jié)

由于缺乏可靠的詢證醫(yī)學(xué)證據(jù)，雖然手術(shù)技術(shù)、影像技術(shù)、組織病理學(xué)技術(shù)、分子生物學(xué)技術(shù)等在不斷地革新中，但LGGs手術(shù)時(shí)機(jī)判定、術(shù)后放療指征和時(shí)機(jī)、腫瘤分子機(jī)制對(duì)預(yù)后和放、化療的指導(dǎo)意義、替莫唑胺化療的確切療效都是需要進(jìn)一步思考和探索的問(wèn)題。臨床治療中不僅需要考慮療效，同時(shí)需權(quán)衡發(fā)生并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，特別要考慮到患者的生存質(zhì)量，因此有經(jīng)驗(yàn)的臨床治療中心，也許能給予LGGs患者更合理的治療建議，最大程度上實(shí)現(xiàn)“功能性”的個(gè)體化治療，以期達(dá)到最佳的臨床效果。

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