孔 珍(綜述),豐宏林(審校)
(哈爾濱醫(yī)科大學附屬第一臨床醫(yī)學院,哈爾濱 150001)
在過去的20年間,腦血管病的防治主要集中在顱內(nèi)外大血管相關性卒中的研究領域中,但腦小血管病被忽視。2008年9月Stroke世界卒中日主題中提出“小卒中大麻煩”的口號[1],2010年英國醫(yī)學雜志(British Medical Journal,BMJ)中的一項薈萃分析顯示,腦白質(zhì)高信號使卒中風險增加3倍以上,癡呆風險增加2倍[2],死亡風險增加2倍。由此可見,腦小血管病的嚴重性不亞于大血管病變所致的損傷,早期發(fā)現(xiàn)和預防腦小血管病具有重要意義。
眼底血管是循環(huán)系統(tǒng)中唯一可以在活體中觀察到的微循環(huán),且血眼底屏障的存在也與血腦屏障類似。1975年Goto等[3]對尸檢發(fā)現(xiàn),卒中患者眼底血管和顱內(nèi)血管改變相似,證實眼底循環(huán)與顱內(nèi)血管有著共同的胚胎學、解剖學以及生理學基礎。Patton等[4]表明,眼底血管的病理改變可能一定程度上反應顱內(nèi)小血管的改變。因此,上述研究為把眼底血管的改變作為心腦血管病的早期診斷,甚至預測其危險性的重要指標提供了理論依據(jù)。
腦小血管病指顱內(nèi)小血管病變引起的疾病,包括小動脈、微動脈、毛細血管及小靜脈病變等,但主要指腦小動脈及微動脈病變[5]。腦小動脈是指直徑30~300 μm的皮質(zhì)/穿通動脈,病理學改變?yōu)槔w維素樣壞死、透明樣變性等,歐洲小血管病專家組依病理改變將腦小血管病分為六大類:小動脈硬化,散在及遺傳性腦淀粉樣血管病,其他遺傳性小血管病(如伴有皮質(zhì)下梗死和白質(zhì)腦病的常染色體顯性遺傳性腦動脈病、線粒體腦肌病伴有高乳酸血癥和卒中樣發(fā)作等),炎癥及免疫介導的小血管病(如韋格納肉芽腫、干燥綜合征等),靜脈膠原性疾病,其他小血管病(如放療后腦病等)。影像學表現(xiàn)為腔隙性腦梗死、腦白質(zhì)疏松(leukoaraiosis,LA)、微出血等。
1852年發(fā)明了眼底鏡,不久后觀測到一系列眼底血管征,包括棉絮斑、火焰征、動靜脈交叉征、局部視網(wǎng)膜動脈狹窄等,稱為高血壓視網(wǎng)膜病變。1939年有學者提出上述特征可預測高血壓病患者預測病死率,并提出最經(jīng)典的高血壓視網(wǎng)膜病變的KWB(Keith NM,Wagener HP,Barker NW)分期[6]。1953年Scheie等[7]對KWB分期進行了改良,將眼底動脈硬化與高血壓眼底改變的分期區(qū)別開來。隨著眼底照相技術的發(fā)展,把視網(wǎng)膜微血管異常分為視網(wǎng)膜病變(視網(wǎng)膜動脈瘤、出血、棉絮斑、硬性滲出及水腫等)和視網(wǎng)膜血管改變(彌漫性或局限性視網(wǎng)膜動脈狹窄、視網(wǎng)膜動靜脈交叉征及視網(wǎng)膜動脈白鞘等),克服了眼底鏡直接檢查的客觀性,幾項大規(guī)模人群為基礎的流行病研究對視網(wǎng)膜血管改變和心腦血管疾病的病因、發(fā)生、發(fā)展及預后關系作了詳細的論證,結果顯示視網(wǎng)膜病變與腦卒中及其他腦血管疾病相關,出現(xiàn)視網(wǎng)膜改變的比無此改變的患者腦卒中風險增高2~4倍[8]。
2.1視網(wǎng)膜血管與LA LA是一種影像學表現(xiàn),其臨床表現(xiàn)并不典型,需早發(fā)現(xiàn)、早治療以防止病情的進展,視網(wǎng)膜血管的異??梢猿醪皆u估其病變。為此,探討兩者的關系及其重要。
近年來,隨著人口老齡化、CT及磁共振成像等影像技術的廣泛應用,腦白質(zhì)病變的檢出率大大增加,表現(xiàn)為彌漫性腦缺血所致的神經(jīng)傳導纖維脫髓鞘疾病,腦室周圍或皮質(zhì)下區(qū)CT上彌漫性低密度或磁共振成像T2加權像上的彌漫性高信號。其臨床表現(xiàn)主要為進展性癡呆、尿失禁和步態(tài)障礙等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和體征,但大多數(shù)早期未見明顯表現(xiàn),直到損傷達到一定程度才表現(xiàn)出癥狀[1]。目前,其病因及發(fā)病機制尚不清楚,許多腦血管病的危險因素與其發(fā)病機制有關,高血壓和年齡已被證實與LA的發(fā)生及發(fā)展密切相關,年齡最為密切,平均每增長10歲,LA的發(fā)生率增高2.4倍[10]。研究證實多數(shù)學者認為,LA是由腦小血管病變引起的缺血,且在組織病理研究中得到一定程度的證實[11]。腦白質(zhì)的主要供血動脈為終末動脈,垂直分出后支配腦白質(zhì),其吻合支少,不能建立側支循環(huán)。且腦白質(zhì)血流較灰質(zhì)少,血管的調(diào)節(jié)能力也差,當各種原因造成血流灌注減少時,就造成腦白質(zhì)損傷,進一步造成皮質(zhì)功能減退[12]。Wiszniewska等[13]研究顯示,長期高血壓病、糖尿病可能導致顱內(nèi)小動脈硬化和狹窄,腦血流下降時腦白質(zhì)區(qū)易發(fā)生缺血改變。Hatazawa等[14]研究發(fā)現(xiàn),無臨床表現(xiàn)的LA患者腦白質(zhì)低灌注可能與髓質(zhì)動脈、小動脈的亞臨床硬化有關;并且通過尸解發(fā)現(xiàn),死于卒中的患者,腦小動脈和視網(wǎng)膜微動脈表現(xiàn)有極強的相關性,這在高血壓大鼠上有同樣的表現(xiàn)。在社區(qū)動脈硬化(atherosclerosis risk in communities,ARIC)研究中發(fā)現(xiàn),視網(wǎng)膜血管病變(retinal vasculopathy,RA)與認知能力減弱、LA和磁共振成像定義的腦萎縮有相關性。國內(nèi)以住院患者為基礎的研究證實,RA與LA有共同的危險因素,并且兩者獨立相關,RA在一定程度上能夠反映LA的存在及嚴重程度,可成為LA的預測因素[15]。目前,LA的發(fā)病原因及機制尚未完全清楚,也沒有特異的治療,因此早發(fā)現(xiàn)及對其病因的預防和干預很重要。
2.2視網(wǎng)膜血管與腔隙性腦梗死 腔隙性腦梗死多發(fā)生在高血壓病的患者,其臨床表現(xiàn)多樣,研究表明眼底血管改變與其有一定的關系,通過觀察眼底血管的變化可以預測疾病的發(fā)展。
腔隙性腦梗死是指大腦半球或腦干深部的小穿通動脈,在長期高血壓的基礎上血管發(fā)生病變,導致管腔閉塞,形成小的梗死灶,常見發(fā)病部位有殼核、尾狀核、內(nèi)囊、丘腦及腦橋等。其病理主要為高血壓引起的小動脈玻璃樣變、動脈硬化病變及纖維素樣壞死等。部分患者有糖尿病病史,也可發(fā)生小血管病變。病變血管直徑為100~200 μm的深穿支,多為終末動脈,由于側支循環(huán)差,易發(fā)生缺血性梗死。常見臨床表現(xiàn)為純運動性輕偏癱、勾引障礙-手笨拙綜合征、純感覺性卒中、共濟失調(diào)性輕偏癱。
腔隙性腦梗死是一種特殊的腦小血管病變,在ARIC研究中證實,有RA病變的腔隙性腦梗死患者與無RA的患者相比其發(fā)生率為4.24(95%CI1.69~10.64)[16]。ARIC和BMES(Blue Mountains Eye)研究中發(fā)現(xiàn),有高血壓眼底血管改變的患者,其卒中發(fā)生率及卒中患者的死亡風險增高。糖尿病視網(wǎng)膜病變分為非增生性糖尿病視網(wǎng)膜改變及增生性糖尿病視網(wǎng)膜改變,基于ARIC研究,一項前瞻性研究顯示糖尿病患者中非增生性糖尿病視網(wǎng)膜改變患者比無此改變的患者發(fā)生卒中的風險高(HR 2.34,95%CI1.13~4.86)[17],在ESDR研究中顯示,2型糖尿病患者其發(fā)生卒中的風險高6倍,卒中死亡風險高2倍[18],盡管在BDE(Beaver Dam Eye)和BME研究中顯示視網(wǎng)膜動脈栓塞與卒中的患病率及發(fā)病率不相關,但與之相關的卒中死亡風險較高:視網(wǎng)膜栓塞的患者10年死亡風險高3倍[19],視網(wǎng)膜靜脈阻塞與卒中病死率無相關性。國內(nèi)研究顯示,眼底血管Ⅱ級改變與腔隙性腦梗死的發(fā)生密切相關[20]。眼底病變中的動靜脈交叉征和硬性滲出與腔隙性腦梗死相關,不同的眼底改變可以提示腔隙性腦梗死的不同病因[21]。
2.3視網(wǎng)膜血管與腦微出血 腦微出血也是小血管病的一種表現(xiàn),其檢出率并不高,但其嚴重程度可以初步反映小血管的病變嚴重程度,為臨床診斷提供一定的理論依據(jù)。
腦微出血是腦內(nèi)微小血管病變所致的以微小血管出血為特征的一種腦實質(zhì)亞臨床損害。其影像學表現(xiàn)梯度回波或稱T2*加權磁共振上所顯示的圓形或類圓形的低信號區(qū)域,周圍無水腫、無腦實質(zhì)血腫,其直徑2~10 mm。隨著磁共振的應用其診斷率越高,腦微出血也日益引起人們的關注。腦微出血主要分布于皮質(zhì)下、基底核、丘腦、腦干等區(qū)域,尤其是皮髓交界區(qū),其解剖學上空間分布特征提示其為腦微血管病變導致,主要危險因素有高齡、高血壓、LA、腔隙性腦梗死、血脂異常等。流行病學發(fā)現(xiàn),其患病率在健康成人為5%,缺血性卒中患者為34%,非外傷性腦出血者為60%[22]。腦微出血在小血管病相關的腔隙性腦梗死患者中的發(fā)生率(47%)高于動脈硬化性腦梗死(12%)、心源性腦栓塞(18%)中的發(fā)生率[23]。有研究顯示,高血壓患者腦微出血的發(fā)生率高于血壓正常者,提示腦微出血與血壓波動相關,且與晝夜間血壓有獨立關系[24]。
腔隙性腦梗死和LA是腦小血管病相關的缺血性改變,腦微出血是微血管病變相關性的出血性改變,其嚴重程度在一定程度上可反映小血管病變情況。Kato等[22]研究發(fā)現(xiàn),腦微出血的發(fā)生率及數(shù)目和腔隙性腦梗死的嚴重程度有一定的相關性。并且有研究顯示腦微出血的嚴重程度與LA的病變程度有相關性。這些研究均提示腦微出血與腔隙性腦梗死和LA同屬于腦小血管病變。
與腦小血管病相關的認知功能障礙是血管性癡呆的重要亞型,主要表現(xiàn)在平衡障礙、失禁、情緒障礙,與其他疾病所致的血管性認知功能障礙相比其特點為:發(fā)病率高,約50%的血管性認知障礙由小血管病變導致;不同患者間,臨床表現(xiàn)和影響改變具有高度同質(zhì)性;認知障礙隨小血管病的進展而逐漸加重[25]。
近年來,越來越多的學者關注LA與認知功能障礙之間的關系,大多數(shù)研究者認為LA與認知功能受損關系密切,尤其可導致執(zhí)行功能、注意力和思維加工能力的下降[26]。Onodera等[27]證實,與腦小血管病相關的LA是認知功能下降的重要因素之一。Jokinen等[28]證實,腔隙性腦梗死是認知功能受損的危險因素。Carey等[29]發(fā)現(xiàn),皮質(zhì)下腔隙性梗死的數(shù)目是執(zhí)行功能受損的獨立危險因素,可能是因為梗死灶直接破壞了額葉-皮質(zhì)下環(huán)路,也發(fā)現(xiàn)丘腦、基底核區(qū)、皮質(zhì)腔隙性腦梗死與認知障礙相關,深部白質(zhì)區(qū)域與其無關。Qiu等[30]對3906例參與者進行認知功能測試發(fā)現(xiàn),多發(fā)腦微出血的患者在處理速度、執(zhí)行功能方面的測試評分較低,尤其是天幕下及深部白質(zhì)病變。Seo等[31]的研究表明,腦微出血與簡易智能精神狀態(tài)檢查量表(mini mental state examination,MMSE)得分有明顯相關性,腦微出血是皮質(zhì)下血管性癡呆的一個重要因素。Werring等[32]認為,腦微出血與認知功能障礙相關且獨立于LA及缺血性卒中。Haan等[33]通過對女性患者臨床隨訪試驗表明,視網(wǎng)膜病變是腦血管病的危險因素,可能會影響認知功能及引起腦組織改變,視網(wǎng)膜檢測作為一個臨床工具,可以作為早期神經(jīng)系統(tǒng)變化的標志物。
腦小血管病發(fā)病隱匿,進展緩慢,容易被忽略,但疾病的最終階段對患者的生活質(zhì)量及社會影響卻很大。眼底血管是全身唯一可以通過肉眼直接觀察到的血管,通過檢測其病變,可對腦小血管病變?nèi)缜幌缎阅X梗死、LA、微出血等做出初步的評估,可以及早預防及干預,對疾病的發(fā)展起到一定的預防作用。
[1] Hachinski V.World Stroke Day 2008 Little Strokes Big Trouble[J].Stroke,2008,39(9):2407-2408.
[2] Debette S,Markus HS.The clinical importance of white matter hyperintensities on brain magnetic resonance imaging:systematic review and meta-analysis[J].BMJ,2010,341:c3666.
[3] Goto I,Katsuki S,Ikui H,etal.Pathologocal studies on intracerebral and rentinal ateries in cerebrovascular and noncerebrovascular diseases[J].Stroke,1975,6(3):263-269.
[4] Patton N,Aslam T,Macgillivray T,etal.Retinal vascular image analysis as a potential screening tool for cerebrovascular:A rationale based on homology between cerebral and retinal microvasculatures[J].J Anat,2005,206(4):319-348.
[5] Schidke K,Hüll M.Cerebral small vessel disease:how does it progress?[J].J Neurol Sci,2005,229-230:13-20.
[6] Keith NM,Wagener HP,Barker NW.Some different types of essential hypertension:Their course and prognosis[J].Am J Med Sci,1939,197(6):332-343.
[7] Scheie HG.Evaluation of ophthalmoscopic changes of hypertension and arteriolar sclerosis[J].AMA Arch Ophthalmol,1953,49(2):117-138.
[8] Wang JJ,Cugati S,Knudtson MD,etal.Retinal arteriolar emboli and long-term mortality:pooled data analysis from two older populations[J].Stroke,2006,37(7):1833-1836.
[9] Witt N,Wong TY,Hughes AD,etal.Abnormalities of retinal microvascular structure and risk of mortality from ischemic heart disease and stroke[J].Hypertension,2006,47(5):975-981.
[10] Wang C,Stebbins GT,Medina DA,etal.Atrophy and dysfunction of parahippocampal white matter in mild Alzheimer′s disease[J].Neurobiol Aging,2012,33(1):43-52.
[11] Malee S,Julie ES,Fiona M,etal.White matter lesions in an unselected cohort of the elderly:molecular pathology suggests origin from chronic hypoperfusion jury[J].Stroke,2006,37(6):1391-1381.
[12] Lavretsky H,Zheng L,Weiner MW,etal.The MRI brain correlates of depressed mood,anhedonia,apathy,and anergia in older adults with and without cognitive impairment or dementia[J].Int J Geriatr Psychiatry,2008,23(10):1040-1050.
[13] Wiszniewska M,Devuyst G,Bogouss lavsky J,etal.What is the significance of leukoaraiosis in patients with acute ischemic stroke?[J].Arch Neurol,2000,57(7):967-973.
[14] Hatazawa J,Shimosegawa E,Satoh T,etal.Subcortical hypoperfusion associated with asymptomatic white matter lesions on magnetic resonance imaging[J].Stroke,1997,28(10):1944-1947.
[15] 張東平,胡長林.腦白質(zhì)疏松與視網(wǎng)膜微血管病變的相關性.中國老年學雜志,2010;2(30):462-464.
[16] Cooper LS,Wong TY,Klein R,etal.Retinal microvascular abnormalities and MRI-defined subclinical cerebral infarction:the Atherosclerosis Risk in Communities Study[J].Stroke,2006,37(1):82-86.
[17] Cheung N,Rogers S,Couper DJ,etal.Is diabetic retinopathy an independent risk factor for ischemic stroke?[J].Stroke,2007,38(2):398-401.
[18] Klein R,Klein BE,Moss SE,etal.Association of ocular disease and mortality in a diabetic population[J].Arch Ophthalmol,1999,117(11):1487-1495.
[19] Klein R,Klein BE,Moss SE,etal.Retinal emboli and cardiovascular disease:The beaver dam eye study[J].Arch Ophthalmol,2003,121(10):1446-1451.
[20] 唐佳宇,盧弘娟.腔隙性腦梗死在頸部大動脈及眼底血管的改變[J].中國當代醫(yī)藥,2010,17(33):44-45.
[21] 馬麗芳,張微微.急性腔隙性腦梗死與眼底病變相關性[J].中國腦血管病雜志,2012(3):113-117.
[22] Cordonnier C,Al-Shahi Salman R,Wardlaw J.Spontaneous brain microbleeds:systematic review,subgroup analyses and standards for study design and reporting[J].Brain,2007,130(Pt 8):1988-2003.
[23] Kato H,Izymiyama M,Izumiyama K,etal.Silent cerebral microbleeds on T2*-weighted MRI:correlation with stroke subtype,stroke recurrence,and leukoaraiosis[J].Stroke,2002,33(6):1536-1540.
[24] Henskens LH,van Oostenbrugge RJ,Kroon AA,etal.Brain microbleeds are associated with ambulatory blood pressure levels in a hypertensive population[J].Hypertension,2008,51(1):62-68.
[25] Pantoni L.Cerebral small vessel disease:from pathogenesis and clinical and characteristics to therapeutic challenges[J].Lancet Neurol,2010,9(7):689-701.
[26] Pantoni L,Poggesi A,Basile AM,etal.Leukoaraios is predicts hidden global functioning impairment in nondisabled older people:the LADIS(Leukoaraiosis and Disability in the Elderly)Study[J].J Am Geriatr Soc,2006,54(7):1095-1101.
[27] Onodera O.What is cerebral small vessel disease?[J].Rinsho Shinkeigaku,2011,51(6):399-405.
[28] Jokinen H,Gouw AA,Madureira S,etal.Incident lacunes influence cognitive decline:the LADIS study[J].Neurology,2011,76(22):1872-1878.
[29] Carey CL,Kramer JH,Josephsson SA,etal.Subcortical lacunes are associated with executive dysfunction in cognitively normal elderly[J].Stroke,2008,39(2):397-402.
[30] Qiu C,Cotch MF,Sigurdsson S,etal.Cerebral microbleeds retinopathy and dementia the-AGES-Reykjavik Study[J].Neurology,2010,75(24):2221-2228.
[31] Seo SW,Hwa Lee B,Kim EJ,etal.Clinical significance of microbleeds in subcortical vascular dementia[J].Stroke,2007,38(6):1949-1951.
[32] Werring DJ,Frazer DW,Coward LJ,etal.Cognitive dysfunction in patients with cerebral microbleeds on T2* weighted gradient echo MRI[J].Brain,2004,127(Pt 10):2265-2275.
[33] Haan M,Espeland MA,Klein BE,etal.Cognitive function and retinal and ischemic brain changes:the Women′s Health Initiative[J].Neurology,2012,78(13):942-949.