于 飛(綜述)，陳 序(審校)

(廣西醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院麻醉科，南寧 530021)

缺血/再灌注損傷指的是缺血后的再灌注不僅不能使組織器官功能恢復，反而加重組織器官功能障礙和結構損傷。七氟烷抑制炎性反應的效應及抗缺血/再灌注損傷的保護性效應已在心肌、大腦、腎臟、肝臟等得到證實，其內源性器官保護作用越來越引起人們的重視[1-3]。近年來，七氟烷對肺保護機制在國內外有大量的研究，涉及很多方面，本文就其對缺血/再灌注肺損傷的研究現(xiàn)狀予以綜述。

1 七氟烷的肺保護作用

研究發(fā)現(xiàn)，七氟烷對肺缺血/再灌注損傷具有一定的保護作用。Sugasawa等[4]通過收集單肺通氣病例回顧性研究認為，單肺通氣后雙肺上皮表面液體中白細胞介素(interleukin,IL)1β、IL-6、IL-8的水平相對于基線來說有所增加，并且異丙酚組IL-6、胚肝血影蛋白β的水平要比七氟烷處理組顯著升高，相比于異丙酚來說，肺切除術中單肺通氣引起的支氣管上皮細胞的炎性反應能更好的被七氟烷抑制。研究發(fā)現(xiàn)，七氟烷的預處理具有類似缺血預處理的保護效果，可以通過多種途徑對抗缺血缺氧性損傷[5]。Yue等[6]研究認為，體外急性肺損傷時七氟烷的麻醉后處理可通過降低中性粒細胞趨化而保護上皮細胞。這和Voigtsberger等[7]的研究結果一致。但同時，Kalb等[8]的研究卻認為，七氟烷的后處理并不能減少大鼠肺部缺血/再灌注損傷時中性粒細胞的聚集，對肺損傷無保護作用。也有動物實驗表明，雖然七氟烷后處理與預處理的效果無顯著差異，但其肺保護作用機制卻可能與降低肺組織炎性反應、抑制細胞凋亡有關[9]。可見，七氟烷抑制炎性反應的效應以及對抗缺血/再灌注肺損傷的保護性效應已基本得到證實，但目前對于七氟烷預處理及后處理對肺的保護作用機制尚有爭議。

2 七氟烷對肺缺血/再灌注保護作用機制

2.1抑制對缺血/再灌注后肺組織氧自由基的表達 氧自由基及其介導的脂質過氧化反應在缺血/再灌注損傷的發(fā)生、發(fā)展中起著重要作用，缺血/再灌注時，衍生的自由基主要通過脂質過氧化反應引起細胞損傷，致微循環(huán)障礙，大量產(chǎn)生的自由基會直接造成肺組織的損傷。Sun等[10]在七氟烷對內毒素誘導大鼠缺血/再灌注肺的影響的研究結果顯示，七氟烷顯著降低缺血/再灌注時大鼠肺組織、內毒素誘導大鼠肺組織的丙二醛水平，使超氧化物歧化酶水平增加，提示七氟烷可以減輕脂質過氧化反應，減少氧自由基的產(chǎn)生或清除氧自由基能力增強，產(chǎn)生抗氧化反應。也有研究認為，肺缺血/再灌注后血管通透性增加，再灌注后肺損傷的機制與氧自由基產(chǎn)生過多有關，七氟烷預處理能抑制氧自由基的生成，對再灌注后肺組織具有一定的保護作用[11]。但同時，Abou-Elenain等[12]的研究結果表明，隨著胸科手術時間的延長，腫瘤壞死因子、IL-8等的水平在七氟烷組顯著升高，推測異丙酚可能更具有抗氧化性質的作用，相比之下，七氟烷似乎更能促進局部甚至全身性氧化應激反應。

2.2通過調節(jié)鈣穩(wěn)態(tài)減小對細胞的損害 鈣離子穩(wěn)態(tài)調節(jié)在缺血/再灌注損傷中起重要作用。鈣超載可導致細胞損傷，從而加重缺血/再灌注損傷。目前的研究認為，揮發(fā)性麻醉藥能抑制電壓敏感性鈣通道，減少細胞外Ca2+進入細胞內，通過降低鈣調節(jié)蛋白和鈣離子的結合而抑制呼吸爆發(fā)，產(chǎn)生抗氧化作用。鈣調素可介導Ca2+對細胞功能的調節(jié)已成共識。研究表明，七氟烷預處理和缺血預處理可能通過降低鈣調素表達，抑制鈣超載，減輕肺缺血/再灌注損傷[13]。但Yang等[14]研究認為，異氟烷比七氟烷有更強的效能引起內質網(wǎng)鈣釋放而調節(jié)鈣穩(wěn)態(tài)，從而減輕細胞損傷。

2.3抑制中性粒細胞的聚集和黏附分子的表達 肺缺血/再灌注損傷時，包括中性粒細胞在內的炎性細胞在肺內聚集并黏附于毛細血管內皮，增加了肺毛細血管通透性，造成肺水腫和減弱氣體交換[15]。Suter等[16]認為，七氟烷不僅是調控炎性介質的表達，其降低肺損傷的作用也是減少效應細胞，比如中性粒細胞聚集的結果。

研究認為，與肺損傷組比較，七氟烷預處理組肺組織過氧化物酶活性和中性粒細胞趨化因子1水平降低，中性粒細胞趨化因子1及中性粒細胞趨化因子1 mRNA的表達下調，提示七氟烷預處理可抑制中性粒細胞在肺組織毛細血管的聚集，減少了與血管內皮細胞的相互作用，從而減輕炎性反應[17]。Zhao等[18]通過動物實驗得出，肺泡最低有效濃度值為2.4%的七氟烷預處理可以減輕大鼠內毒素引起的肺損傷，它的機制可能是降低細胞間黏附分子1的表達和中性粒細胞的黏附聚集。

Kalb等[8]報道七氟烷不僅對直接的肺缺血/再灌注損傷有保護作用，而且對間接的肺缺血/再灌注損傷也有保護作用，其研究發(fā)現(xiàn)腎臟缺血/再灌注能夠引起體循環(huán)中中性粒細胞的激活，從而引起肺內中性粒細胞的聚集，平均每個顯微鏡視野下中性粒細胞數(shù)量為(29.9±7.4)[空白對照組為(15.8±6.6)]。吸入2.0%濃度七氟烷30 min預處理有效減少肺內中性粒細胞的聚積，視野下中性粒細胞數(shù)量為(20.3±7.1)。Casanova等[19]通過建立活體豬自體肺移植模型的實驗表明，異丙酚組氧化應激標志物和炎性介質有所增加，而七氟烷組減輕了其炎癥和氧化應激反應，兩組血流動力學變化無顯著差異，提示七氟烷不僅在體外對激活的中性粒細胞有抑制作用，而且適用于體內。Mobert等[20]的體外實驗結果表明，七氟烷抑制中性粒細胞和內皮細胞黏附作用主要是通過抑制減弱中性粒細胞CD11b的上調表達來抑制中性粒細胞的激活。Annecke等[21]也通過實驗說明，在不同嚴重程度的豬肺缺血/再灌注模型中，在對比了氧合指數(shù)、上皮黏液系統(tǒng)的組成、形態(tài)學、干濕比以及肺泡巨噬細胞爆發(fā)等方面發(fā)現(xiàn)，七氟烷和異丙酚相比沒有顯著差異，只是在血流動力學方面，七氟烷組兒茶酚胺的分泌量顯著較少，說明七氟烷可以相對減少機體的應激反應。

2.4抑制炎性因子產(chǎn)生，降低肺組織通透性 肺缺血/再灌注損傷的特征性變化是肺毛細血管內皮細胞受損，表現(xiàn)為肺血管通透性增加、肺血管阻力增加和肺動脈高壓等。有研究通過建立在體大鼠肺缺血/再灌注損傷模型,觀察缺血和再灌注不同時點肺血管通透性和病理形態(tài)學變化，得出七氟烷預處理使組織通透性下降,其肺的保護作用可能是通過抑制腫瘤壞死因子α釋放和蛋白激酶C-α移位,從而減弱閉合蛋白和閉鎖小帶蛋白1 mRNA表達下調所致[22]。Sun等[23]也通過實驗說明，七氟烷預處理可以減少腫瘤壞死因子α所致的肺微血管單層內皮細胞通透性的增加，更重要的，七氟烷預處理抑制了p38-絲裂原活化蛋白激酶信號轉導通路的活性。由于絲裂原活化蛋白激酶信號轉導通路在炎癥與細胞凋亡等應激反應中發(fā)揮重要作用，由此可推測其對炎性因子的抑制具備一定的影響。Schilling等[24]認為，在胸科手術中這種抑制炎性反應的作用是基于肺泡本身實現(xiàn)的，并不是通過控制手術本身所致的炎癥或全身性的炎癥。

與全憑靜脈麻醉相比，加用七氟烷誘導和維持的心肺轉流術患者，外周白細胞在受到脂多糖刺激時可產(chǎn)生較少的腫瘤壞死因子α[25]。Boost等[26]研究認為，七氟烷降低了單核細胞株腫瘤壞死因子α的基因表達，核因子κB(nuclear factor-kappaB，NF-κB)的易位亦顯著降低。NF-κB作為一種廣泛存在的NF-κB誘導性核轉錄因子，受其調節(jié)的靶基因編碼促炎因子、細胞黏附因子、趨化因子及反應酶，這些物質引起中性粒細胞的黏附與聚集，從而導致肺組織細胞級聯(lián)放大的炎癥損傷反應。Konia等[27]通過實驗證明，七氟烷的預處理可以有效限制NF-κB的激活。這和Wang 等[28]研究是一致的。因此，尋找影響和干預NF-κB活化的藥物和方法，將會有效地控制循環(huán)肺缺血/再灌注期間炎性反應的發(fā)生與發(fā)展，為降低術后并發(fā)癥提供新的治療手段。

2.5其他 有研究通過對內毒素引起的急性肺損傷大鼠的實驗得出，脂多糖導致大鼠肺組織產(chǎn)生大量凋亡細胞,七氟烷可能通過調控急性肺損傷時肺組織凋亡，調控基因Fas以及Bcl-2系統(tǒng)的表達，抑制肺組織細胞凋亡的發(fā)生與發(fā)展，減輕肺臟損傷，對肺組織起到一定的保護作用[29]。但是也有研究發(fā)現(xiàn)，七氟烷似乎能引發(fā)淋巴細胞組織的免疫反應，誘發(fā)細胞凋亡和損害血小板活化因子乙酰水解酶，相反,在機械通氣過程中,異丙酚卻只引發(fā)輕微程度炎性反應，且支氣管肺泡灌洗液中細胞成分未觸發(fā)凋亡[30]。

3 結 語

七氟烷對肺缺血/再灌注損傷具有一定保護作用較明確，其機制也部分被揭示，涉及的方面也較多，但尚未完全理清，目前仍有諸多問題有待研究，比如七氟烷的預處理和后處理是否具有保護作用及其機制，可干擾七氟烷保護作用的藥物及作用機制等。目前，七氟烷在臨床上廣泛應用，其對肺臟缺血再灌注損傷的保護作用有助于指導臨床，有著重要的研究價值。希望今后有更多的研究成果能夠真正揭示其肺臟保護作用的分子機制，為今后的臨床選擇理想的麻醉藥物提供更為全面的理論和實驗依據(jù)。

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