王歡，李瑋，劉承春，吳婭，易旭，張志宏，李小樹，張猛

溶栓后24 h內(nèi)加用抗血小板藥物會增加出血性轉(zhuǎn)化（hemorrhagic transformation，HT）風(fēng)險，因此目前相關(guān)指南推薦靜脈溶栓24 h后加用抗血小板藥物治療[1]。但在臨床實踐中可觀察到小血管閉塞患者靜脈溶栓后出血性轉(zhuǎn)化率低，但再閉塞風(fēng)險相對較高，尤其是梗死前有內(nèi)囊警示綜合征的患者，那么溶栓后盡早使用抗血小板治療是否可以減少再閉塞的發(fā)生呢？有文獻(xiàn)報道卒中前服用抗血小板藥物的患者較未服用抗血小板藥物患者血管再通率高[2]，提示溶栓后盡早使用抗血小板治療有可能增加血管再通，降低再閉塞率。為此本研究通過多模影像和溶栓后出血風(fēng)險評分選擇HT風(fēng)險相對較低的患者，觀察靜脈溶栓后1 h內(nèi)早期使用口服抗血小板藥物治療的安全性。

1 對象和方法

1.1 研究對象 本研究為前瞻性研究，連續(xù)入選第三軍醫(yī)大學(xué)第三附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科2011年1月～2014年4月期間收治的153例溶栓病例中112例溶栓后出血風(fēng)險較低的急性缺血性卒中（acute ischemic stroke，AIS）靜脈溶栓病例（圖1）。且本研究通過第三軍醫(yī)大學(xué)附屬第三醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科倫理審核。

1.1.1 入選標(biāo)準(zhǔn) 起病4.5 h內(nèi)且符合2010年《中國急性缺血性腦卒中診治指南》靜脈溶栓標(biāo)準(zhǔn)者[3]（但年齡可大于80歲）；美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）評分≤25；溶栓后出血風(fēng)險（hemorrhage after thrombolysis，HAT）[4]評分≤2分（表1）或者HAT評分3～5分但多模影像提示側(cè)支循環(huán)代償良好（圖2C）；靜脈溶栓后1 h復(fù)查顱腦計算機斷層掃描（computed tomography，CT）或磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）未見出血，同時其他部位也未見出血者；患者或家屬同意并簽署知情同意書。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 不符合靜脈溶栓標(biāo)準(zhǔn)者；HAT評分3～5分，但多模影像提示側(cè)支循環(huán)代償不佳（圖2A-B）。

表1 HAT評分

1.2 研究方法 根據(jù)患者或家屬是否同意rt-PA（0.9 mg/kg）靜脈溶栓后早期使用口服抗血小板藥物治療，分為溶栓后1 h內(nèi)的早期使用治療組（n=66）和溶栓24 h后的標(biāo)準(zhǔn)治療組（n=46）。分別在溶栓后1 h內(nèi)和24 h后使用口服阿司匹林100 mg聯(lián)合氯吡格雷75 mg。比較兩組在性別構(gòu)成、年齡分布、高血壓病史、糖尿病病史、高膽固醇血癥病史、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病病史、心臟瓣膜病史、短暫性腦缺血發(fā)作病史、心房顫動病史、收縮壓、舒張壓、血糖、發(fā)病到溶栓時間、溶栓前NIHSS評分、HAT評分、責(zé)任血管的構(gòu)成等方面有無差異，以及觀察溶栓后1 d內(nèi)的再閉塞發(fā)生率、3 d內(nèi)顱內(nèi)及其他部位出血的發(fā)生率、溶栓7 d后的NIHSS評分和死亡率。

再閉塞的判定方法：顱內(nèi)小血管（腦的小動脈和小的穿支動脈，直徑在0.04～0.2 mm）[5]通過NIHSS評分和臨床癥狀好轉(zhuǎn)后惡化（惡化原因排除顱內(nèi)出血、其他部位新發(fā)梗死）；顱內(nèi)大血管（除顱內(nèi)小血管外）通過經(jīng)顱多普勒超聲（transcranial Doppler，TCD）檢測再通前后責(zé)任血管是否存在血流。HT分為癥狀性腦出血和無癥狀性腦出血[6]；出血占梗死區(qū)域30%以上且臨床癥狀惡化，NIHSS評分增加≥4分或死亡稱為癥狀性腦出血（symptomatic intracerebral hemorrhage，sICH）。

圖1 結(jié)構(gòu)模式圖

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理和統(tǒng)計分析。符合正態(tài)分布的計量資料以形式表示，組間比較采用t檢驗；不符合正態(tài)分布的計量資料采用中位數(shù)及四分位數(shù)間距表示，組間比較采用Mann-Whitney U檢驗；計數(shù)資料采用頻數(shù)或率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗，P＜0.05為差異具有顯著性。

2 結(jié)果

2.1 基線情況比較 兩組患者的基線情況（表2），在性別構(gòu)成、年齡分布、高血壓病史、糖尿病病史、高膽固醇血癥病史、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病病史、心臟瓣膜病史、短暫性腦缺血發(fā)作病史、心房顫動病史、收縮壓、舒張壓、血糖、發(fā)病到溶栓時間、溶栓前NIHSS評分、HAT評分、責(zé)任血管的構(gòu)成方面差異均無顯著性（P＞0.05）。

2.2 臨床安全性評估 標(biāo)準(zhǔn)治療組中責(zé)任血管為顱內(nèi)小血管病例28例（60.9%），大血管病例18例（39.1%），其中大血管病例中發(fā)生HT者3例（6.5%）；早期使用治療組中責(zé)任血管為顱內(nèi)小血管病例37例（56.1%），大血管病例29例（43.9%），其中大血管病例中發(fā)生HT者5例（7.6%），兩組在HT發(fā)生率上差異無顯著性（χ2=0.000，P=1.000）。標(biāo)準(zhǔn)治療組發(fā)生再閉塞病例7例（15.2%），早期使用治療組發(fā)生再閉塞病例3例（4.5%），兩組在再閉塞發(fā)生率上差異無顯著性（χ2=2.598，P=0.107）。兩組的sICH和死亡數(shù)均為0。標(biāo)準(zhǔn)治療組溶栓7 d后NIHSS評分為7（4～11）分，早期使用治療組溶栓7 d后NIHSS評分為6（2～10）分，兩組在溶栓7 d后NIHSS評分上差異也無顯著性（Z=－1.466，P=0.143）。

圖2 CTA-MIP成像評估側(cè)支循環(huán)代償示意圖

3 討論

目前針對AIS最有效的方法是4.5 h內(nèi)靜脈給予rt-PA溶栓治療[7-8]。靜脈溶栓后血管再通率約46%[9]，但是其中14%～34%的血管再通病例會發(fā)生再閉塞而導(dǎo)致不良預(yù)后，再閉塞平均時間是溶栓治療后的65 min[10-11]。主要原因可能是部分再通后遺留的局部栓子、內(nèi)皮損傷，甚至溶栓藥物本身所誘發(fā)的血小板活化聚集，因此靜脈溶栓后盡早給予抗血小板治療就顯得必要。2012年Lancet雜志上發(fā)表了一項研究，納入642例接受rt-PA（0.9 mg/kg）靜脈溶栓的AIS患者，在溶栓后90 min內(nèi)，根據(jù)是否靜脈加用阿司匹林300 mg分為阿司匹林組及無阿司匹林組，結(jié)果顯示阿司匹林組不能改善AIS患者的預(yù)后反而增加sICH風(fēng)險（阿司匹林組4.3% vs無阿司匹林組1.6%，P=0.04）[12]，這項試驗結(jié)果并沒有改變當(dāng)前指南的推薦即靜脈溶栓24 h后再進(jìn)行抗血小板治療，而該研究sICH增加的原因可能是未加選擇地對所有溶栓病例進(jìn)行抗血小板治療，從而抵消了rt-PA溶栓早期聯(lián)用阿司匹林所帶來的獲益。本研究利用多模CT評估和HAT評分，排除溶栓后HT風(fēng)險較高的患者，且只針對溶栓后即時復(fù)查CT或MRI提示沒有出血的患者早期使用抗血小板治療，結(jié)果顯示HT發(fā)生率與標(biāo)準(zhǔn)治療組比較差異無顯著性（7.6% vs 6.5%，P=1.000），sICH甚至為0。可見為有效預(yù)防溶栓后血管再閉塞，在靜脈溶栓后1 h內(nèi)有選擇性地使用口服抗血小板藥物治療是安全的。

既往有多項研究證實溶栓后HT與溶栓前NIHSS評分、血糖、年齡、CT早期缺血改變等相關(guān)，提出了對溶栓后出血風(fēng)險預(yù)測的HAT評分、溶栓后癥狀性出血（symptomatic intracranial hemorrhage after stroke thrombolysis，SEDAN）評分等多種評分系統(tǒng)[4，13]。其中溶栓前NIHSS評分是評價溶栓后HT的一項重要指標(biāo)，它與閉塞血管的大小、范圍和側(cè)支循環(huán)等密切相關(guān)，但有時并不能完全吻合，采用多模CT了解血管閉塞及側(cè)支循環(huán)狀態(tài)，有利于溶栓方式的選擇以及溶栓后HT風(fēng)險的判定。經(jīng)上述篩選后在靜脈溶栓后1 h內(nèi)使用口服抗血小板藥物者溶栓后出血風(fēng)險并未增加，sICH發(fā)生率甚至為0，說明采用多模CT對溶栓后出血風(fēng)險的評估具有良好的預(yù)測性，這與最近臨床研究顯示多模CT能夠評估靜脈溶栓后HT具有很好特異性相符[14-15]；本研究中早期使用治療組責(zé)任血管為顱內(nèi)小血管的病例有37例，占該組人數(shù)的56.1%，結(jié)果顯示HT的發(fā)生率為0，說明顱內(nèi)小血管閉塞溶栓后早期使用口服抗血小板藥物治療繼發(fā)出血風(fēng)險較低；同時該組中責(zé)任血管為顱內(nèi)大血管的人數(shù)占43.9%，但sICH發(fā)生率為0，這說明了側(cè)支循環(huán)代償較好的患者溶栓后sICH發(fā)生率低，目前相關(guān)臨床研究也顯示良好的側(cè)支循環(huán)代償可以減少溶栓后HT的發(fā)生，并能取得良好預(yù)后[16-17]。

表2 兩組患者基線情況

兩組在再閉塞發(fā)生率和溶栓后7 d NIHSS評分的短期療效評估中顯示早期使用治療組有優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)治療組的趨勢，但在統(tǒng)計學(xué)上無顯著性，且該治療方案是否能夠提高遠(yuǎn)期療效還有待進(jìn)一步評估。短期療效評估在統(tǒng)計學(xué)上無顯著性可能跟目前樣本量不夠大有關(guān)，也有可能與口服常規(guī)劑量的抗血小板藥物劑量不夠或短時間內(nèi)不能到達(dá)血藥濃度有關(guān)，靜脈直接給予抗血小板藥物可以彌補此缺點，最近急性缺血性卒中使用rt-PA聯(lián)合依替巴肽溶栓治療增強方案試驗（combined approach to lysis utilizing eptifibatide and rt-PA in acute ischemic stroke-enhanced regimen，CLEAR-ER）研究[18-19]證實AIS用rt-PA（0.6 mg/kg）聯(lián)合靜脈依替巴肽（135 μg/kg靜脈注射聯(lián)合0.75 μg·kg-1·min-1靜脈滴注2 h）溶栓治療是安全的，并能夠改善患者長期預(yù)后。但該研究rt-PA的劑量為0.6 mg/kg可能會降低溶栓的效益，對于標(biāo)準(zhǔn)劑量的rt-PA（0.9 mg/kg）溶栓病例選擇溶栓后出血風(fēng)險低的早期靜脈使用抗小板治療值得進(jìn)一步研究。

伴隨著醫(yī)學(xué)事業(yè)的不斷進(jìn)步，溶栓患者的比例不斷提高，如何提高血管再通率，防止溶栓后再閉塞，成為AIS治療的熱點及重點，其中溶栓后盡早加用抗血小板治療是提高血管再通率和防止溶栓后再閉塞普遍認(rèn)可的一種可行性手段，并逐漸試驗性應(yīng)用于臨床。溶栓后早期使用抗血小板治療是否可以提高溶栓效果、降低致殘率，從而提高患者生存質(zhì)量，還需更多臨床試驗驗證，但溶栓后早期使用抗血小板治療預(yù)防再閉塞的個體化用藥，必將對目前指南推薦的靜脈溶栓24 h后加用抗血小板藥物治療提出挑戰(zhàn)。

1 Adams HP Jr, del ZG, Alberts MJ, et al. Guidelines for the early management of adults with ischemic stroke:a guideline from the American Heart Association/American Stroke Association Stroke Council, Clinical Cardiology Council, Cardiovascular Radiology and Intervention Council, and the Atherosclerotic Peripheral Vascular Disease and Quality of Care Outcomes in Research Interdisciplinary Working Groups:the American Academy of Neurology affirms the value of this guideline as an educational tool for neurologists[J]. Stroke, 2007, 38:1655-1711.

2 Sanak D, Kuliha M, Herzig R, et al. Prior use of antiplatelet therapy can be associated with a higher chance for early recanalization of the occluded middle cerebral artery in acute stroke patients treated with intravenous thrombolysis[J]. Eur Neurol, 2012, 67:52-56.

3 中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會腦血管病學(xué)組急性缺血性腦卒中診治指南撰寫組. 中國急性缺血性腦卒中診治指南2010[J]. 中國醫(yī)學(xué)前沿雜志(電子版), 2010, 4:50-59.

4 Lou M, Safdar A, Mehdiratta M, et al. The HAT Score:a simple grading scale for predicting hemorrhage after thrombolysis[J]. Neurology, 2008, 71:1417-1423.

5 腦小血管病診治專家共識組. 腦小血管病診治專家共識[J]. 中國臨床醫(yī)生, 2014, 1:84-87.

6 Wahlgren N, Ahmed N, Davalos A, et al. Thrombolysis with alteplase 3-4.5 h after acute ischaemic stroke(SITS-ISTR):an observational study[J]. Lancet, 2008,372:1303-1309.

7 The National Institute of Neurological Disorders and Stroke rt-PA Stroke Study Group. Plasminogen activator for acute ischemic stroke[J]. N Engl J Med,1995, 333:1581-1587.

8 Hacke W, Kaste M, Bluhmki E, et al. Thrombolysis with alteplase 3 to 4.5 hours after acute ischemic stroke[J]. N Engl J Med, 2008, 359:1317-1329.

9 Rha JH, Saver JL. The impact of recanalization on ischemic stroke outcome:a meta-analysis[J]. Stroke,2007, 38:967-973.

10 Alexandrov AV, Grotta JC. Arterial reocclusion in stroke patients treated with intravenous tissue plasminogen activator[J]. Neurology, 2002, 59:862-867.

11 Rubiera M, Alvarez-Sabin J, Ribo M, et al. Predictors of early arterial reocclusion after tissue plasminogen activator-induced recanalization in acute ischemic stroke[J]. Stroke, 2005, 36:1452-1456.

12 Zinkstok SM, Roos YB. Early administration of aspirin in patients treated with alteplase for acute ischaemic stroke:a randomised controlled trial[J]. Lancet, 2012,380:731-737.

13 Lyden PD. Stroke:Haemorrhage risk after thrombolysis--the SEDAN score[J]. Nat Rev Neurol,2012, 8:246-247.

14 Souza LC, Payabvash S, Wang Y, et al. Admission CT perfusion is an independent predictor of hemorrhagic transformation in acute stroke with similar accuracy to DWI[J]. Cerebrovasc Dis, 2012, 33:8-15.

15 Campbell BC, Christensen S, Butcher KS, et al.Regional very low cerebral blood volume predicts hemorrhagic transformation better than diffusionweighted imaging volume and thresholded apparent diffusion coeff i cient in acute ischemic stroke[J]. Stroke,2010, 41:82-88.

16 Calleja AI, Cortijo E, Garcia-Bermejo P, et al. Collateral circulation on perfusion-computed tomography-source images predicts the response to stroke intravenous thrombolysis[J]. Eur J Neurol, 2013, 20:795-802.

17 Bang OY, Saver JL, Kim SJ, et al. Collateral fl ow averts hemorrhagic transformation after endovascular therapy for acute ischemic stroke[J]. Stroke, 2011, 42:2235-2239.

18 Pancioli AM, Adeoye O, Schmit PA, et al. Combined approach to lysis utilizing eptif i batide and recombinant tissue plasminogen activator in acute ischemic strokeenhanced regimen stroke trial[J]. Stroke, 2013, 44:2381-2387.

19 Adeoye O, Knight WA, Khoury J, et al. A matched comparison of eptifibatide plus rt-PA versus rt-PA alone in acute ischemic stroke[J]. J Stroke Cerebrovasc Dis, 2014, 23:e313-e315.

【點睛】

本文通過多模影像和HAT評分選擇HT風(fēng)險較低的rt-PA靜脈溶栓患者在溶栓后1 h內(nèi)給予聯(lián)合口服抗血小板治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)不增加溶栓后出血風(fēng)險。