許曉燕，宋曉南，邢英琦

帕金森?。≒arkinson’s disease，PD）又名震顫性麻痹（shaking palsy），是一種常見(jiàn)的中老年神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病。臨床上以靜止性震顫、運(yùn)動(dòng)遲緩、肌強(qiáng)直和姿勢(shì)步態(tài)障礙為主要特征[1]。

隨著人口老齡化的發(fā)展，PD的早期診斷及治療日漸重要。目前臨床工作中主要以臨床癥狀作為帕金森診斷的標(biāo)準(zhǔn)，輔助檢查手段主要有正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像（positron emission tomography，PET）、單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層成像術(shù)（single-photon emission computed tomography，SPECT）、磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）、磁敏感加權(quán)成像（susceptibility weighted imaging，SWI）、經(jīng)顱雙功能彩色多普勒超聲（transcranial color-coded duplex sonography，TCCS）、嗅覺(jué)定量檢測(cè)、魚(yú)際肌震顫頻率檢查、急性美多巴反應(yīng)試驗(yàn)。本文就TCCS對(duì)PD的診斷價(jià)值做如下綜述。

1 經(jīng)顱雙功能彩色多普勒超聲

1.1 TCCS的功能 在20世紀(jì)80年代初，經(jīng)顱多普勒超聲（transcranial Doppler，TCD）技術(shù)被廣泛用于常規(guī)腦血管病的診斷，例如腦血管狹窄、動(dòng)靜脈畸形等。隨著人們對(duì)超聲技術(shù)認(rèn)識(shí)的不斷深化，TCCS開(kāi)始作為腦血管疾病診斷的手段之一[2]。TCCS一般采用2～4 MHz的相控陣探頭，其檢測(cè)常用高端機(jī)型，目前國(guó)內(nèi)外多選用飛利浦IU22、SONOS4500、SONOS5500。通常的檢查部位有顳窗、枕窗、眼窗、額窗。在TCCS檢查中常用的軸向切面包括經(jīng)中腦切面、經(jīng)腦室中線切面、經(jīng)丘腦切面，常用的冠狀切面有前冠狀切面、中冠狀切面、后冠狀切面。在2007年由Walter等[3]提出中腦切面可以觀察到黑質(zhì)、紅核及腦干中縫核。

1.2 TCCS對(duì)帕金森病的診斷意義 PD的典型臨床表現(xiàn)是靜止性震顫、肌強(qiáng)直、運(yùn)動(dòng)遲緩、姿勢(shì)步態(tài)障礙。Braak病理學(xué)分期將PD分為6期：①運(yùn)動(dòng)前期——出現(xiàn)嗅覺(jué)障礙；②運(yùn)動(dòng)前期——出現(xiàn)失眠、情感障礙、頭痛、運(yùn)動(dòng)減少；③運(yùn)動(dòng)前期——出現(xiàn)色覺(jué)異常、體溫調(diào)節(jié)障礙、認(rèn)知障礙、抑郁；④運(yùn)動(dòng)期——出現(xiàn)臨床典型的四主征；⑤運(yùn)動(dòng)期——出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)癥狀的波動(dòng)，易疲勞；⑥運(yùn)動(dòng)期——出現(xiàn)錯(cuò)覺(jué)、視幻覺(jué)、癡呆、精神癥狀[4]?？梢?jiàn)PD患者出現(xiàn)臨床經(jīng)典的運(yùn)動(dòng)癥狀時(shí)已到病理分期的第4期。因此，在PD的早期階段對(duì)其做出正確診斷顯得尤為重要。因此用TCCS對(duì)黑質(zhì)進(jìn)行探查，以求在帕金森患者黑質(zhì)病理改變的同時(shí)檢測(cè)到其回聲的改變，為疾病的早期診斷提供可靠的信息。

1.2.1 TCCS檢測(cè)黑質(zhì)的方法Isabel等[5]的一項(xiàng)研究中，評(píng)估了TCCS測(cè)量中腦區(qū)域?qū)﹁b別PD和進(jìn)行性核上性麻痹的價(jià)值。此研究中的機(jī)器機(jī)型是東芝Aplio XG（東京，日本2008），2.5 MHz的相控陣探頭，在B型模式下通過(guò)顱骨顳窗進(jìn)行操作。這個(gè)超聲系統(tǒng)的參數(shù)選擇為：穿透深度為14～16 cm，動(dòng)態(tài)范圍為45～55 dB，增益補(bǔ)償和亮度為自動(dòng)調(diào)節(jié)。在平行于眶耳線的軸位掃描平面上。在這個(gè)平面上中腦結(jié)構(gòu)看起來(lái)像無(wú)回聲的蝴蝶狀（圖1），被軸位高回聲的腦脊液環(huán)繞。將此圖像放大、凍結(jié)并保存。中腦區(qū)域隨后被光標(biāo)所描記，然后計(jì)算機(jī)自動(dòng)計(jì)算其面積。為了評(píng)估第3腦室，應(yīng)該在測(cè)量中腦平面的基礎(chǔ)上向上傾斜移動(dòng)10°～20°，然后會(huì)看到一個(gè)被兩條高回聲的亮線環(huán)繞的無(wú)回聲結(jié)構(gòu)即第3腦室。將圖像放大、凍結(jié)、保存，然后移動(dòng)光標(biāo)分別標(biāo)記身體同側(cè)和對(duì)側(cè)的兩條亮線，測(cè)量?jī)蓷l線之間的最小垂直距離（圖2）。

另外來(lái)自荷蘭馬斯特里赫特大學(xué)神經(jīng)內(nèi)科的Angela等[6]做的一項(xiàng)研究中，對(duì)那些未被確診的但有帕金森癥狀的患者行TCCS檢查檢測(cè)其黑質(zhì)，并對(duì)TCCS診斷的準(zhǔn)確性做出評(píng)估。在此項(xiàng)研究采用兩種不同的方法對(duì)黑質(zhì)進(jìn)行評(píng)估：第一，是否有明顯能識(shí)別的黑質(zhì)結(jié)構(gòu)（定性方法）；第二，手動(dòng)圈定黑質(zhì)區(qū)域，自動(dòng)測(cè)量其回聲信號(hào)的強(qiáng)弱（定量方法），這種方法僅僅適用于那些高回聲區(qū)域正好出現(xiàn)在解剖學(xué)上典型的新月形的位置。Angela指出應(yīng)該雙側(cè)都分別測(cè)量黑質(zhì)。

圖1 中腦區(qū)域，蝴蝶形區(qū)域內(nèi)為中腦

圖2 第3腦室，兩條亮線中間為第3腦室

2 TCCS對(duì)帕金森病的鑒別診斷

90%的帕金森患者黑質(zhì)超聲存在異常，而只有10%的健康人群黑質(zhì)超聲存在異常[7-8]。一項(xiàng)前沿性的研究表明，以黑質(zhì)異常高回聲≥0.20 cm2為診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，TCCS診斷的特異性為83.4%，敏感性為97.7%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為92.9%，準(zhǔn)確率為88.3%[9]。另一項(xiàng)研究對(duì)199例帕金森患者和201例對(duì)照組健康人進(jìn)行了TCCS檢查，并且同樣以黑質(zhì)異常高回聲≥0.20 cm2為診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，研究表明其敏感性為95%，特異性為96%[10]。黑質(zhì)高回聲的存在與發(fā)病年齡大小和病程長(zhǎng)短有關(guān)，而與其癥狀及疾病的嚴(yán)重程度無(wú)關(guān)。黑質(zhì)高回聲改變與年齡呈負(fù)相關(guān)，即發(fā)病年齡越小，黑質(zhì)高回聲區(qū)域的面積越大[11]，但是回聲面積在整個(gè)病程中并沒(méi)有改變[12]。

在疾病的早期，若TCCS檢測(cè)到的黑質(zhì)為高回聲則提示原發(fā)性PD；若黑質(zhì)為低回聲，伴隨豆?fàn)詈烁呋芈暎瑒t提示為非典型的帕金森綜合征；若黑質(zhì)高回聲，伴隨豆?fàn)詈烁呋芈暥嗵崾具M(jìn)行性核上性麻痹或多系統(tǒng)萎縮的帕金森型。其陽(yáng)性預(yù)測(cè)值在96%以上[13]。72%～82%多系統(tǒng)萎縮和進(jìn)行性核上性麻痹患者的豆?fàn)詈擞懈呋芈暩淖儯挥?0%～25%的帕金森患者有此特征[14]。進(jìn)行性核上性麻痹患者中的1/3患者黑質(zhì)呈高回聲，并且多數(shù)能被檢測(cè)到第3腦室增寬（＞10 mm）。約90%的皮質(zhì)基底節(jié)變性患者其高回聲改變?yōu)殡p側(cè)且顯著性增高，可以此與進(jìn)行性核上性麻痹鑒別[13，15]。在西班牙巴倫西亞比拉諾瓦阿爾瑙醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科的Isabel等[5]的一項(xiàng)研究中，進(jìn)行性核上性麻痹患者中腦區(qū)域的面積較?。?.58 cm2vs 5.28 cm2，P＜0.001），中腦區(qū)域面積≥4.27 cm2能夠鑒別PD和進(jìn)行性核上性麻痹，其陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為100%。進(jìn)行性核上性麻痹患者中的理查德森綜合征型較帕金森疊加進(jìn)行性核上性麻痹型的第3腦室寬度要寬（9.57 mm vs 7.00 mm，P=0.01），但是兩種分型的中腦區(qū)域測(cè)量沒(méi)有明顯的差異。

PD和原發(fā)性震顫在臨床癥狀上，都是多為老年發(fā)病，主要癥狀是震顫，但原發(fā)性震顫患者無(wú)運(yùn)動(dòng)減少、肌張力增高及姿勢(shì)反射障礙。Budisic等[16]的一項(xiàng)研究表明，對(duì)PD患者和原發(fā)性震顫患者分別進(jìn)行TCCS檢查，PD患者的黑質(zhì)強(qiáng)回聲比例及強(qiáng)回聲面積大于原發(fā)性震顫患者。

Venegas-Francke[17]指出：與原發(fā)性帕金森患者相比，絕大多數(shù)的血管性帕金森綜合征（vascular parkinsonism，VP）患者黑質(zhì)區(qū)域無(wú)高回聲；經(jīng)TCCS檢查后，與非典型帕金森綜合征患者相比，血管性帕金森綜合征患者的基底節(jié)區(qū)域?yàn)檎；芈?；TCCS還能夠檢測(cè)到血管的狹窄程度，對(duì)于診斷血管性帕金森綜合征有特異性。因此TCCS有助于帕金森病和血管性帕金森病的鑒別診斷。

3 TCCS的優(yōu)勢(shì)與局限性

3.1 TCCS的優(yōu)勢(shì) 目前PET和SPECT是國(guó)外應(yīng)用廣泛的診斷PD的工具，但由于其在臨床中的高成本以及造影劑在體內(nèi)半衰期短，而使用受限。SPECT在臨床雖然廣泛使用，但在對(duì)PD的鑒別診斷上沒(méi)有達(dá)成共識(shí)[18]。在Vlaar等[18]的研究中，收集了45例PD或非典型PD患者，對(duì)他們分別進(jìn)行SPECT和TCCS檢查，發(fā)現(xiàn)95%的患者在行TCCS檢查中發(fā)現(xiàn)異常的，在SPECT檢查中也出現(xiàn)異常。TCCS與SPECT檢查相比價(jià)格更低廉且對(duì)患者是無(wú)創(chuàng)的。

CT和MRI作為最常用的兩種輔助檢查手段，為PD的診治提供了方便。然而，在PD的早期階段，CT和MRI對(duì)于顯示腦實(shí)質(zhì)深部的改變并不敏感，TCCS則能在早期發(fā)現(xiàn)腦內(nèi)異?；芈昜19]。MRI對(duì)金屬離子在腦內(nèi)沉積的早期階段并不敏感，只有當(dāng)金屬離子沉積到一定量時(shí)才能在MRI上顯像，而TCCS則可以在金屬離子尤其是鐵、錳等離子沉積早期階段即可以顯示出高回聲[20]。并且在實(shí)際臨床操作中，MRI對(duì)于存在靜止性震顫的患者成像受限，而在TCCS操作過(guò)程中可以將探頭固定在顳窗，從而避免不自主運(yùn)動(dòng)產(chǎn)生的影響。

嗅覺(jué)障礙作為PD的早期癥狀已經(jīng)逐漸引起人們的重視。嗅覺(jué)功能測(cè)定是非侵入性的，但由于其耗時(shí)，并且該檢查還與患者的感覺(jué)敏感性及配合程度有關(guān)，另外也受呼吸道炎癥病變的影響，因此其在臨床上應(yīng)用受限。Swaantje Casjens等[21]的一項(xiàng)研究中，研究氣味鑒別方法作為支持PD的診斷工具，并且研究了一種氣味速測(cè)法來(lái)評(píng)估嗅覺(jué)損傷程度。PD患者很少擁有正常嗅覺(jué)（12種以上的氣味被用來(lái)實(shí)驗(yàn)，16.8%），通常用7種氣味來(lái)鑒別，然而用12種氣味可以提高其鑒別率。有肌強(qiáng)直的PD患者嗅覺(jué)障礙的發(fā)生率是無(wú)肌強(qiáng)直的PD患者的2倍。疾病的嚴(yán)重性與嗅覺(jué)障礙損傷的程度相關(guān)。與年齡相關(guān)的嗅覺(jué)障礙在PD患者身上表現(xiàn)更是突出。在PD患者和對(duì)照組中，咖啡、薄荷和茴香有最大的鑒別意義。然而，在對(duì)PD患者進(jìn)行嗅覺(jué)功能評(píng)估時(shí)，需排除合并鼻和鼻竇病變、頭部外傷、近期上呼吸道感染、癲癇和酒中毒等。多次重復(fù)檢查后，可出現(xiàn)嗅覺(jué)疲勞，影響評(píng)估結(jié)果。TCCS的可重復(fù)性強(qiáng)，并且對(duì)患者無(wú)刺激性。

李偉等[22]的一項(xiàng)關(guān)于急性美多巴反應(yīng)的試驗(yàn)表明，其診斷PD的敏感性為83.3%，特異性為61.5%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為66.7%。然而，在臨床上患者的依從性、可行性欠佳。張麗娜等[23]做的一項(xiàng)關(guān)于魚(yú)際肌震顫頻率檢查對(duì)于PD診斷的研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，PD患者的震顫頻率在4～8次／秒者所占百分比明顯高于血管性PD和原發(fā)性震顫患者，目前臨床上已經(jīng)將震顫頻率在4～8次／秒視為PD的支持表現(xiàn)。但目前臨床上開(kāi)展少，也有待進(jìn)一步研究提供更多證據(jù)。

綜上，TCCS具有無(wú)創(chuàng)、經(jīng)濟(jì)、易于操作、可重復(fù)性強(qiáng)、檢查時(shí)間短、檢查時(shí)無(wú)需鎮(zhèn)靜藥物完全制動(dòng)等多個(gè)優(yōu)點(diǎn)，因此TCCS可以用作診斷PD的主要輔助檢查手段。

2.2 TCCS的局限性 TCCS檢查黑質(zhì)時(shí)需通過(guò)中腦切面，即必須通過(guò)顳窗探查，因此顳窗的穿透性決定了檢查的可行性。顳窗的穿透性受年齡、性別、種族的影響[24]。有研究表明白種人有5%～10%的人因顳窗穿透不良而不能探查中腦結(jié)構(gòu)，尤其是老年女性，因?yàn)槠浣^經(jīng)后雌激素分泌減少，出現(xiàn)顳窗穿透不良較同齡男性患者多見(jiàn)[3]；亞洲人中有15%～30%的人因顳窗穿透不良而不能檢測(cè)到黑質(zhì)[25]。

超聲檢查是一項(xiàng)實(shí)時(shí)檢查項(xiàng)目，并且TCCS探查黑質(zhì)是一項(xiàng)二維實(shí)時(shí)操作檢查，與檢查者的技術(shù)和經(jīng)驗(yàn)相關(guān)。在Berg等[8]的團(tuán)隊(duì)中，具有腦血管超聲工作經(jīng)驗(yàn)者需要經(jīng)行1～3周的經(jīng)顱腦實(shí)質(zhì)超聲培訓(xùn)，無(wú)經(jīng)驗(yàn)者則要進(jìn)行8周的培訓(xùn)才能達(dá)到一定的熟練程度。

Andrius等[26]的研究結(jié)果表明自動(dòng)細(xì)化分析的技術(shù)與手動(dòng)測(cè)量中腦的吻合率是（73.10±7.45）%。對(duì)于黑質(zhì)區(qū)域的自動(dòng)細(xì)化分析結(jié)果顯示，這個(gè)區(qū)域能夠被相當(dāng)準(zhǔn)確地測(cè)量，但是結(jié)果的準(zhǔn)確性與成像質(zhì)量有關(guān)。但評(píng)估這項(xiàng)自動(dòng)分析技術(shù)的準(zhǔn)確性沒(méi)有統(tǒng)一的金標(biāo)準(zhǔn)（兩位專(zhuān)家由于工作經(jīng)驗(yàn)的不同對(duì)于黑質(zhì)區(qū)域的測(cè)量存在不同）。因此這項(xiàng)技術(shù)對(duì)診斷的可靠性仍然存在爭(zhēng)議。

4 展望

TCCS無(wú)創(chuàng)、經(jīng)濟(jì)、易于操作、可重復(fù)性強(qiáng)、檢查時(shí)間短、檢查時(shí)不必完全制動(dòng)的優(yōu)點(diǎn)使其將成為黑質(zhì)紋狀體系統(tǒng)受損的篩查工具，為PD的早期診斷及治療提供方便。然而，對(duì)于黑質(zhì)位置的準(zhǔn)確定位仍然沒(méi)有一個(gè)金標(biāo)準(zhǔn)，并且國(guó)內(nèi)研究TCCS對(duì)于PD的診斷價(jià)值尚處于起步階段，樣本量還很小。我國(guó)作為人口大國(guó)，現(xiàn)在人口老齡化的問(wèn)題已日趨明顯，因此，有必要進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量對(duì)TCCS對(duì)PD的診斷價(jià)值進(jìn)行探索，并且研究一種測(cè)量方法能準(zhǔn)確定位黑質(zhì)，對(duì)其回聲、面積或者體積都能有一個(gè)更準(zhǔn)確的評(píng)估，以期早期治療，延緩PD帶來(lái)的遠(yuǎn)期神經(jīng)功能損傷。

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【點(diǎn)睛】

經(jīng)顱雙功能彩色多普勒超聲可以通過(guò)黑質(zhì)、豆?fàn)詈?、?腦室等結(jié)構(gòu)的回聲強(qiáng)度和范圍特點(diǎn)對(duì)帕金森病做出早期診斷和鑒別診斷，但目前尚無(wú)統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。