非線性藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)的計(jì)算方法研究進(jìn)展

蔡 曄，孫春萌，沈 雁

（1.南京先聲東元制藥有限公司，江蘇南京211800；2.中國(guó)藥科大學(xué)藥劑學(xué)教研室，江蘇南京210009）

·綜 述·

非線性藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)的計(jì)算方法研究進(jìn)展

蔡 曄1，孫春萌2，沈 雁2

（1.南京先聲東元制藥有限公司，江蘇南京211800；2.中國(guó)藥科大學(xué)藥劑學(xué)教研室，江蘇南京210009）

目的旨在讓藥學(xué)領(lǐng)域的學(xué)者對(duì)非線性動(dòng)力學(xué)參數(shù)的計(jì)算方法有更多的了解。方法本文綜述了近年來有關(guān)非線性藥物動(dòng)力學(xué)的研究概況，介紹和評(píng)價(jià)了非線性藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)的計(jì)算方法及其應(yīng)用。結(jié)果本文為研究非線性藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)的計(jì)算方法引入新思路。結(jié)論非線性藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)的計(jì)算方法推動(dòng)了藥物動(dòng)力學(xué)更好的完善和發(fā)展。

非線性；藥物動(dòng)力學(xué)；參數(shù)；計(jì)算方法

藥物動(dòng)力學(xué)（pharmacokinetics）主要用于：①建立監(jiān)測(cè)個(gè)體的體內(nèi)藥量或藥物濃度隨時(shí)間變化的數(shù)學(xué)表達(dá)式，并求算出有關(guān)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)；②應(yīng)用上述動(dòng)力學(xué)模型、表達(dá)式和藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，制定和調(diào)整個(gè)體化的用藥方案，保證藥物治療的有效性和安全性［1］。藥物動(dòng)力學(xué)包括線性和非線性兩大部分，前者發(fā)展較早，乃是經(jīng)典部分，而后者則是現(xiàn)代藥物動(dòng)力學(xué)的重要進(jìn)展。非線性藥動(dòng)學(xué)是指藥物代謝動(dòng)力學(xué)參數(shù)隨劑量（或體內(nèi)藥物濃度）而變化的代謝過程（如生物半衰期）與劑量有關(guān)，又稱劑量依賴性動(dòng)力學(xué)。它不遵守簡(jiǎn)單的一級(jí)動(dòng)力學(xué)過程，而遵從Michaelis－Menten方程；藥物的消除半衰期隨劑量的增加而延長(zhǎng)；血藥濃度－時(shí)間曲線下面積（AUC）與劑量不成正比，當(dāng)劑量增加時(shí)，AUC顯著增加；平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度也不與劑量成正比。實(shí)際上，幾乎所有藥物都存在一定程度上的非線性過程［2］。

人類50年計(jì)算科學(xué)發(fā)展的重大突破之一是非線性擬合理論的建立與應(yīng)用。藥物動(dòng)力學(xué)家在非線性擬合理論的完善與應(yīng)用上做出了巨大的貢獻(xiàn)。而非線性擬合也正是非線性藥動(dòng)學(xué)模型參數(shù)問題得以求解的關(guān)鍵技術(shù)之一［3，4］。國(guó)內(nèi)外大多數(shù)藥動(dòng)學(xué)應(yīng)用程序多采用加權(quán)非線性最小二乘法進(jìn)行曲線擬合，以迅速計(jì)算出精確、合理的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)。非線性藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的計(jì)算方法大致分為主要有求導(dǎo)類算法和非求導(dǎo)類算法兩種。前者主要包括：Gauss－Newton、Levenberg－Marquardt和Hartley等［5～7］，其中Marquardt和Hartley最為常用。后者主要包括單純形算法（Simplex）、遺傳算法、非線性混合效應(yīng)模型法、人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)和隨機(jī)過程法等。

1 求導(dǎo)類算法

一般的非線性回歸模型可以表示為：

式中，f（X）＝（f1（X），f2（X）……fn（X））′，是由n個(gè)X的非線性函數(shù)組成的n×1的向量。

非線性模型相應(yīng)的誤差方程為：

殘差平方和為：

1.1 Gauss－Newton算法 Gauss－Newton的基本出發(fā)點(diǎn)就是在初值X（0）處對(duì)非線性模型進(jìn)行線性近似，并按傳統(tǒng)的平差方法求出一次近似值X（1），然后反復(fù)迭代，直至前后兩次V′V值相等。

Gauss－Newton具有一定的合理性。如果（公式1）是線性模型，則由Gauss－Newton從任意值出發(fā)，經(jīng)一次迭代就可得到最小二乘估計(jì)的精確解。當(dāng)非線性模型（公式1）的非線性強(qiáng)度較弱時(shí)，Gauss－Newton是較好的方法。

1.2 Hartly算法 Gauss－Newton算法對(duì)初值的依賴性較強(qiáng)，當(dāng)初值較差時(shí)易發(fā)散。為了克服這個(gè)缺點(diǎn)，提出了Hartly算法。當(dāng)Gauss－Newton算法求出dX（k）后，若適當(dāng)選取λ（k），使：

則一定有：V′V（X（k－1））＜V′V（X（k））。這樣就能保證V′V（X（k））逐步向V′V的極小值靠近。于是就可避免迭代過程中的波動(dòng)性，從而保證得到收斂的非線性最小二乘估計(jì)。Hardy算法除具備Gauss－Newton的全部?jī)?yōu)點(diǎn)外，還在很大程度上克服了Gauss－Newton強(qiáng)烈依賴初值的缺點(diǎn)，是一種很有實(shí)用價(jià)值的方法。幾乎所有的藥物動(dòng)力學(xué)程序都包含了此算法。

1.3 Levenberg－Marquardt算法（LM，Marquardt） Gauss－Newton和Hardy求解的必要條件是B（X（k））矩陣列滿秩。另外，當(dāng)非線性模型（公式1）中存在復(fù)共線時(shí)，盡管 B（X（k））矩陣列滿秩，但B′（X（k））B（X（k））的條件數(shù)很大，使B′（X（k））B（X（k））成病態(tài)。這時(shí)Gauss－Newton和Hartly算法無法應(yīng)用。為了克服Gauss－Newton和Hardy的致命弱點(diǎn)，可以采用增大B′（X（k））B（X（k））主對(duì)角線元素的辦法。

LM算法具有Steepest算法和Gauss一Newton的特點(diǎn)。對(duì)于秩虧非線性模型，采用LM最為有效。大多數(shù)藥物動(dòng)力學(xué)程序中LM都為首選算法?？梢娖涞匚慌c作用。求導(dǎo)類非線性擬合算法中還有Guass，Quasi－Guass，Steepest等算法。這些算法與Guass－Newton，Hartly，LM相比沒有什么優(yōu)勢(shì)。

2 非求導(dǎo)類算法

非求導(dǎo)類算法其主要特點(diǎn)是無需根據(jù)目標(biāo)函數(shù)推導(dǎo)導(dǎo)數(shù)方程。這樣對(duì)于計(jì)算和程序設(shè)計(jì)方面相對(duì)于導(dǎo)數(shù)類算法容易實(shí)現(xiàn)。這一類算法主要包括了Simplex，SAA，GA和網(wǎng)格搜索等算法。

2.1 遺傳算法（GeneticAlgorithm，GA） 遺傳算法（GeneticAlgorithm，GA）［8，9］是以自然選擇和遺傳理論為基礎(chǔ)，將生物進(jìn)化過程中適者生存規(guī)則與群體內(nèi)部染色體的隨機(jī)信息交換機(jī)制相結(jié)合的高效全局尋優(yōu)搜索算法。GA摒棄了傳統(tǒng)的搜索方式，模擬自然界生物進(jìn)化過程，采用人工進(jìn)化的方式對(duì)目標(biāo)空間進(jìn)行隨機(jī)優(yōu)化搜索。它將問題域中的可能解看作是群體的一個(gè)個(gè)體或染色體，并將每一個(gè)個(gè)體編碼成符號(hào)串形式，模擬達(dá)爾文的遺傳選擇和自然淘汰的生物進(jìn)化過程，對(duì)群體反復(fù)進(jìn)行基于遺傳學(xué)的操作（遺傳交叉和變異）。根據(jù)預(yù)定的目標(biāo)適應(yīng)度函數(shù)對(duì)每個(gè)個(gè)體進(jìn)行評(píng)價(jià)，依據(jù)適者生存、優(yōu)勝劣汰的進(jìn)化規(guī)則，不斷得到更優(yōu)的群體，同時(shí)，以全局并行搜索方式來搜索優(yōu)化群體中的最優(yōu)個(gè)體，以求得滿足要求的最優(yōu)解。李進(jìn)文等［10］用MATLAB 7.0所帶遺傳算法與直接搜索工具箱（GADS）或免費(fèi)遺傳算法最優(yōu)化工具箱GAOT求得PK參數(shù)估計(jì)值。結(jié)果表明GA與常用PK軟件包（傳統(tǒng)算法）計(jì)算比較，結(jié)果基本一致，各有優(yōu)點(diǎn)與不足之處。

2.2 改進(jìn)單純形算法（Simplex） 單純形法是應(yīng)用規(guī)則的幾何圖形，通過計(jì)算單純形頂點(diǎn)的函數(shù)值，再根據(jù)函數(shù)值大小的分布來判斷函數(shù)變化的趨勢(shì)，然后按一定的規(guī)則搜索尋優(yōu)的方法［11，12］。是按給定方案逐步搜索，直接比較目標(biāo)函數(shù)的大小來尋求其極小值點(diǎn)的一種方法。單純形是指以t維空間中的t＋1個(gè)點(diǎn)作為頂點(diǎn)所構(gòu)成的超多面體。其原理如下：

對(duì)于非線性模型中的t個(gè)待估參數(shù)，按一定的規(guī)則選取t＋1組近似值，構(gòu)成初始單純形。用此t＋1組近似值計(jì)算t＋1個(gè)目標(biāo)函數(shù)值并比較其大小。找出最大的目標(biāo)函數(shù)值，并剔除相應(yīng)的那組參數(shù)近似值。然后按一定的換點(diǎn)規(guī)則換入新的一組參數(shù)近似值。用這組新的近似值與其余的t組近似值構(gòu)成新的單純形。如此反復(fù)計(jì)算、比較、剔除，直至最小的目標(biāo)函數(shù)數(shù)值以給定的精度逼近其極小值為止。這時(shí)與目標(biāo)函數(shù)最小值相對(duì)應(yīng)的那組參數(shù)近似值即為參數(shù)的非線性最小二乘估計(jì)。實(shí)現(xiàn)該原理首先要確定初始單純形，然后要制定換點(diǎn)規(guī)則。該方法因步長(zhǎng)固定，具有不能加速的缺點(diǎn)改進(jìn)單純形法是在單純形法的基礎(chǔ)上對(duì)步長(zhǎng)作適當(dāng)修改得到的尋優(yōu)方法，在很多實(shí)際問題中應(yīng)用廣泛。董德元等［13］對(duì)單純形法的計(jì)算過程做了詳細(xì)闡述。呂慶文等［14］對(duì)單純形法主要進(jìn)行了兩處改良，改良之一是：限制待定參數(shù)的邊界值，有效地避免了不合理回歸結(jié)果的出現(xiàn)；改良之二是：多次重構(gòu)單純形，即如果發(fā)生了多次壓縮，則以當(dāng)前單純形中剩余平方和最小點(diǎn)為初值重新構(gòu)建單純形，從理論上推測(cè)可增加擴(kuò)張的機(jī)會(huì)，減少收斂于局部的剩余平方和最小值的機(jī)會(huì)。其缺點(diǎn)是由于計(jì)算量增加。劉利斌等［15］基于改進(jìn)的單純形算法和殘數(shù)法，對(duì)藥物動(dòng)力學(xué)房室模型中的有關(guān)參數(shù)計(jì)算進(jìn)行了研究。通過實(shí)例表明，將改進(jìn)的單純形算法和殘數(shù)法相結(jié)合得到的混合算法其計(jì)算精度高、收斂速度快、具有很好的穩(wěn)定性。而且該算法對(duì)初值的選取要求不高，故有一定的實(shí)用價(jià)值。

綜上所述，將殘數(shù)法得到的計(jì)算值，作為改進(jìn)單純形法的初始值，然后求解一個(gè)無約束參數(shù)優(yōu)化問題，所得藥物動(dòng)力學(xué)的二室模型擬合精度有明顯的提高，且局部誤差階為0（10－3）。該結(jié)果說明了本文提出改進(jìn)的單純形算法與殘數(shù)片兩者相結(jié)合的方法，具有高精度的特點(diǎn)，同時(shí)又克服了改進(jìn)的單純形法可能由初始值選取所造成計(jì)算結(jié)果的不穩(wěn)定性。因此，改進(jìn)的單純形法和殘數(shù)法兩者相結(jié)合的方法是適合藥物動(dòng)力學(xué)模型參數(shù)計(jì)算的。

對(duì)于常用非線性模型參數(shù)估計(jì)，大多采用變量代換的方法轉(zhuǎn)化為線性模型，利用最小二乘法，求出模型參數(shù)。理論依據(jù)為殘差平方和最小，由于使用了變量代換，因而計(jì)算出的回歸方程不能保證殘差平方和最小，甚至偏差很大。為了使基層工作者能正確簡(jiǎn)單地求出各模型參數(shù)，下面介紹幾種簡(jiǎn)捷參數(shù)估計(jì)的新方法。

2.3 非線性混合效應(yīng)模型法 非線性混合效應(yīng)模型（nonlinearmixed effectmodel）亦稱為多水平非線性模型。非線性隨機(jī)效應(yīng)模型或非線性分層模型，它可以解決非線性重復(fù)測(cè)量資料。不僅能識(shí)別和估計(jì)個(gè)體間和個(gè)體內(nèi)的變異，而且也考慮了解釋變量與反應(yīng)變量參數(shù)間的非線性關(guān)系，允許固定效應(yīng)和隨機(jī)效應(yīng)進(jìn)入模型的非線性部分；非線性混合效應(yīng)參數(shù)模型的反應(yīng)變量可以服從正態(tài)分布（normal）、二項(xiàng)分布（bionomial）或泊松分布（poisson）；常用于藥動(dòng)學(xué)、非線性生長(zhǎng)曲線、過度離散二分類資料等分析［16］。

Sheiner等［17］于1977年提出NONMEM（Nonlinear Mixed Effects Models）法。兩階段正態(tài)誤差非線性混合效應(yīng)模型是最簡(jiǎn)單的一種非線性混合效應(yīng)模型，它不但能解決非線性的問題，也能解決線性的問題。與線性混合效應(yīng)模型一樣。非線性混合效應(yīng)模型考慮了分布于不同層次上誤差，給出相應(yīng)的誤差估計(jì)值；不嚴(yán)格要求時(shí)間間隔相等，在擬合個(gè)體曲線的同時(shí)也估計(jì)全部樣本的曲線平均；對(duì)實(shí)際問題擬合曲線時(shí)，不要求每個(gè)個(gè)體有相同的測(cè)量點(diǎn)，即便有隨機(jī)缺失值，也不增加擬合曲線的分析難度，仍可利用原資料提供的信息。非線性混合效應(yīng)模型不僅考慮了參數(shù)間的非線性關(guān)系，允許固定效應(yīng)和隨機(jī)效應(yīng)進(jìn)入模型的非線性部分；且尚可在曲線中引入其他解釋變量，如體重、組別等，分析其對(duì)代謝過程的影響。由于計(jì)算機(jī)應(yīng)用的發(fā)展，復(fù)雜的非線性理論能得以實(shí)現(xiàn)，所以有關(guān)非線性理論的研究與探討近來引起各界專家、學(xué)者廣泛的關(guān)注。Botha等［18］用NONMEM法分析了南非79例新生兒使用慶大霉素的139個(gè)血藥濃度數(shù)據(jù)。芮建中等［19］回顧性收集了745例門診腎移植病人血藥濃度數(shù)據(jù)1468個(gè)，用NONMEM程序估算PPK參數(shù)，并定量考察每日劑量、術(shù)后時(shí)間、體重、CYA劑型和合用藥等固定效應(yīng)對(duì)PPK參數(shù)的影響。最后擬合為米氏藥代動(dòng)力學(xué)模型。吳克華等［20］也通過對(duì)腎移植患者口服CYA的群體藥動(dòng)學(xué)研究，得出CL隨著術(shù)后時(shí)間、總膽紅素、年齡、紅細(xì)胞比積的增加及肝藥酶抑制劑的使用而下降，隨著體重的增加而升高。Yukawa等［21］收集了349例兒童和成人苯巴比妥血藥濃度數(shù)據(jù)648個(gè)，用NONMEM法分析后看出年齡對(duì)CL有影響，兒童的CL比成人大，大齡兒童的CL隨體重增加而減低。

De Jongh等［22］用NONMEM法分析了抗癌藥順鉑在成年癌癥病人的3483個(gè)血藥濃度數(shù)據(jù)，擬合為一室線性開放模型，并考察了年齡、性別、身高、體重、體表面積、血細(xì)胞比容、總蛋白、血肌酐清除率對(duì)清除CL及表觀分布容積V的影響。Porta－Oltra等［23］用NONMEM法分析了5－氟尿嘧啶在大腸癌患者中的群體藥動(dòng)學(xué)，擬合為二房室一級(jí)消除模型。Takama等［24］用NONMEM法分析了30例接受造血干細(xì)胞移植前靜脈輸注白消安患者的群體藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，共收集了690個(gè)血藥濃度數(shù)據(jù)，擬合為一室模型，最終得出實(shí)際體重對(duì)CL及V的影響具有顯著性，年齡對(duì)藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的影響無顯著性。Mougenot等［25］用NONMEM法分析了64例早期惡性腫瘤患者連續(xù)24 h輸注苯丙氨酸氮芥的群體藥動(dòng)學(xué)特征。擬合為一房室模型。Bhattaran等［26］分別研究了抗心肌梗死藥依尼泊胺及其代謝產(chǎn)物在健康自愿者及經(jīng)過心肌再灌注治療后的心肌梗死患者身上的群體藥動(dòng)學(xué)特征，他們分別收集了153例健康人靜脈注射依尼泊胺的4 815個(gè)血藥濃度數(shù)據(jù)及304例心?；颊叩? 465個(gè)血藥濃度數(shù)據(jù)，用NONMEM法求得最后參數(shù)并得出年齡對(duì)CL有影響肌酐清除率對(duì)V有影響。Mulla等［27］收集了英國(guó)79例兒童的160個(gè)氨茶堿血藥濃度數(shù)據(jù)，擬合為一室一級(jí)吸收模型。Ramakrishna等［28］用NONMEM法研究了抗過敏，平喘藥孟魯司特靜脈給藥后在成人及6～14歲兒童體內(nèi)的消除藥代動(dòng)力學(xué)，并考察了體重和年齡對(duì)參數(shù)的影響。結(jié)果顯示體重對(duì)CL及V有影響，并得出6～14歲兒童靜脈給藥量為5～25 mg時(shí)最為合理的結(jié)論。

由于非線性混合效應(yīng)模型理論較復(fù)雜，所以應(yīng)用時(shí)尚需注意：①建立非線性方程。進(jìn)行重復(fù)測(cè)量數(shù)據(jù)非線性模型擬合之前，要對(duì)原始資料作散點(diǎn)圖，根據(jù)實(shí)測(cè)點(diǎn)的分布趨勢(shì)、專業(yè)知識(shí)、過去經(jīng)驗(yàn)建立一個(gè)適合變量間關(guān)系的非線性方程；必要時(shí)需借助其他軟件，根據(jù)原始數(shù)據(jù)圖給出粗略的模型表達(dá)式；②參數(shù)初始值的選擇。尤在擬合模型復(fù)雜時(shí)，初始值選擇不恰當(dāng)，可能會(huì)出現(xiàn)迭代不收斂，或得到的參數(shù)估計(jì)局部最優(yōu)，而不是全局最優(yōu)等；③收斂準(zhǔn)則和模型評(píng)價(jià)是非線性模型分析的重要內(nèi)容，因此積累模型及初始值的選擇經(jīng)驗(yàn)、判斷是否滿足收斂條件及模型評(píng)價(jià)的標(biāo)準(zhǔn)是非線性分析的關(guān)鍵。

2.4 人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò) 神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（ncural nctwork，NN）或稱人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（artificial nctural nctwoik，ANI′）是模擬生物的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)和功能而形成的一門數(shù)據(jù)分析的新方法學(xué)。神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)方法的誕生可以追溯到20世紀(jì)40年代，中間經(jīng)過幾度起落。隨著計(jì)算機(jī)科學(xué)的發(fā)展及其計(jì)算和處理能力的提高，近十幾年國(guó)內(nèi)外掀起研究和應(yīng)用神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的高潮。而神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)也已經(jīng)應(yīng)用到化學(xué)、生物學(xué)以及醫(yī)學(xué)和藥學(xué)領(lǐng)域。近幾年來，神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)也應(yīng)用到藥動(dòng)學(xué)研究領(lǐng)域。神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)是一種非線性動(dòng)力學(xué)系統(tǒng)，具有強(qiáng)大的非線性處理能力。傳統(tǒng)統(tǒng)計(jì)分析方法是以確定的統(tǒng)計(jì)模型為墓礎(chǔ)，而實(shí)際上變量具有不確定性和時(shí)變性，變量間存在復(fù)雜的非線性關(guān)系，造成無法或很難精確建立模型，傳統(tǒng)方法暴露出其局限性，而人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)有表示任意非線性關(guān)系和學(xué)習(xí)的能力，給這些問題的解決提供了新的思想和方法。

人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)可用于血藥濃度和其它藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)的預(yù)測(cè)，與傳統(tǒng)處理方法對(duì)比，人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)準(zhǔn)確度高，擬和度好。Yamanura等［29］利用患者的生理數(shù)據(jù)對(duì)氨基糖苷類藥物的血漿藥物濃度進(jìn)行預(yù)測(cè)，對(duì)比了人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（ANN）和多元線性回歸分析（MLRA）兩種方法得到的預(yù)測(cè)值。結(jié)果表明，人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)能辨別數(shù)據(jù)間的復(fù)雜關(guān)系，對(duì)抗生素血漿藥物濃度的預(yù)測(cè)優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)計(jì)方法。周利鋒等［30］對(duì)比了人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的回歸模型和多元線性回歸方程在預(yù)測(cè)分析上的差別，指出人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的預(yù)測(cè)模型比多元線性回歸方程預(yù)測(cè)效果好，不僅r2大于多元線性回歸方程，而且無需考慮協(xié)變量間是否獨(dú)立、應(yīng)變量是否滿足正態(tài)分布等條件。Brier等［31］對(duì)比了人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)與藥動(dòng)學(xué)非線性混合效應(yīng)模型軟件（NONMEM）對(duì)慶大霉素的峰谷濃度預(yù)測(cè)結(jié)果表明，人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)能夠更好地重現(xiàn)慶大霉素穩(wěn)態(tài)血清峰濃度的分布情況。

2.5 基于系統(tǒng)理論（system approaches，SA）的隨機(jī)過程法藥動(dòng)學(xué)研究的一般程序是：測(cè)定體內(nèi)藥物（代謝物）濃度，選擇特定藥動(dòng)學(xué)模型，擬合實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，因此，這種參數(shù)僅相對(duì)于特定模型才有相應(yīng)的意義。SA則從另一角度研究藥動(dòng)學(xué)。其基本思路是：確立1個(gè)（多個(gè)）一般的系統(tǒng)特性（system，property），用簡(jiǎn)單的經(jīng)驗(yàn)方程（指數(shù)函數(shù)或曲線函數(shù)等）求得效應(yīng)的近似解。這些經(jīng)驗(yàn)方程參數(shù)不具備特定的藥動(dòng)學(xué)意義，但參數(shù)的集合可表示方程參數(shù)向量并給出效應(yīng)的解。本法不需要先確立模型，所涉及的運(yùn)算多為線性運(yùn)算，因最終結(jié)果是效應(yīng)近似解而不是參數(shù)估計(jì)值，可避免對(duì)各參數(shù)間相關(guān)、交異性等繁瑣的數(shù)學(xué)分析。

近年來，隨機(jī)過程在生物學(xué)研究中取得了一些進(jìn)展，如種群生長(zhǎng)、疾病——死亡過程等［32～34］，但該方法在藥動(dòng)學(xué)研究方面的應(yīng)用，尚未見報(bào)道。SA有可靠、合理的藥動(dòng)學(xué)基礎(chǔ)。比如，藥物在體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)、代謝、排泄均遵循隨機(jī)概率原則，SA即根據(jù)該原則設(shè)計(jì)。假定藥物分子由機(jī)體某一部位iv注射，該分子的體內(nèi)過程主要取決于擴(kuò)散和轉(zhuǎn)運(yùn)，已知藥物擴(kuò)散是一隨機(jī)概率過程，在藥物濃度較低時(shí)更是如此，且每一分子的擴(kuò)散是獨(dú)立的，不影響其他分子擴(kuò)散。同樣，藥物在心血管系統(tǒng)轉(zhuǎn)運(yùn)、腎臟濾過及重吸收均為隨機(jī)過程。

丁勇［35］嘗試用隨機(jī)過程方法探討藥物的動(dòng)力學(xué)過程。機(jī)體是一個(gè)十分復(fù)雜的組織，藥物在體內(nèi)的時(shí)間過程可看成無數(shù)個(gè)藥物分子在各種因素的綜合作用下的隨機(jī)轉(zhuǎn)運(yùn)過程，一般需要經(jīng)過三個(gè)狀態(tài)：首先藥物進(jìn)入體內(nèi)的吸收部位（如胃腸道），相當(dāng)于處于狀態(tài)1；然后被逐步吸收，進(jìn)入體循環(huán)（如經(jīng)過血液循環(huán)分布至全身，相當(dāng)于進(jìn)入狀態(tài)2；再通過消除器官（如肝臟、腎等）排出體外，相當(dāng)于進(jìn)入狀態(tài)3。在上述一系列過程中，藥物在體內(nèi)完成相應(yīng)的生理、生化功能，并達(dá)到一定的治療效果。

SA是定量分析系統(tǒng)的一般特性，而不必具體描述或模擬某一個(gè)特別性的動(dòng)力學(xué)過程。例如，預(yù)測(cè)血藥濃度的疊加原理是SA方法中的一種，但如將疊加原理用于具體房室模型，由于藥物配置被模型化，就不是SA了。同樣，以劑量校正AUC計(jì)算生物利用度屬于SA，而以Cmax、tmax定量藥物吸收速率則不屬于SA，因?yàn)閷?duì)這兩個(gè)變量與藥物吸收間關(guān)系無法用數(shù)學(xué)式表達(dá)。本法一般僅涉及藥動(dòng)學(xué)函數(shù)而不是藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，因?yàn)槟承﹦?dòng)力過程（如吸收），既不能用簡(jiǎn)單的動(dòng)力學(xué)公式模擬也不能用參數(shù)表達(dá)。而SA求得百分吸收曲線較之Ka、tmax、Cmax、ta、F等參數(shù)信息量更豐富，況且這些參數(shù)對(duì)吸收過程的描述也不夠完善。如有必要，SA也可求得一些參數(shù)，如達(dá)到某一百分吸收率的時(shí)間及由百分吸收曲線求出的生物利用度等。SA對(duì)藥動(dòng)學(xué)評(píng)價(jià)不依賴于模型且側(cè)重于藥物的非線性性質(zhì)，而傳統(tǒng)方法先假定模型，最終是對(duì)某一函數(shù)的分析，結(jié)果不能完全甚至不能近似地反映藥物性質(zhì)。SA不需提出假設(shè)和模型，SA對(duì)藥物性質(zhì)的分析較傳統(tǒng)方法更客觀、靈活，可防止陷入誤區(qū)。但SA本質(zhì)是非特異性的，故不能闡明各個(gè)過程的具體特征，因而不適用于對(duì)具體過程的動(dòng)力學(xué)研究。

3 其他類算法

此外還有變尺度法（Variable Metric Method，又稱類牛頓法），共軛梯度算法（Conjugate Gradient Method）［36］。這些算法都是十分優(yōu)秀而有效的，但是并沒有被廣泛集成于藥動(dòng)學(xué)軟件包中。希望藥動(dòng)研究者在未來的藥動(dòng)軟件中見到這些算法知道它們的大致思想，以便于高效的進(jìn)行藥物動(dòng)力學(xué)研究。

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Progress on pharmacokinetics parameters calculation of nonlinear models

CAIYe1，SUN Chun-meng2，SHEN Yan2
（1.Nanjing Simcere Dongyuan Pharmaceutical Co.，Ltd.，Nanjing 211800，China；2.Department of Pharmaceutics，China Pharmaceutical University，Nanjing 210009，China）

ObjectiveTo promote scholars in pharmacokinetics to know more about nonlinear characteristics and applications in the hope of contributing to the perfection and development of pharmacokinetics.MethodsRecent studies in the parameters calculation ofnonlinear pharmacokineticsmodelswere reviewed.ResultsTo bring the new ideas to investigate the nonlinear pharmacokinetic parameters calculated method.ConclusionThis research would promote the improvement and development of the the nonlinear pharmacokinetic parameters calculated method.

Nonlinear；Pharmacokinetics；Parameters；Calculation

R969.1

：A

2095－5375（2014）07－0401－005

中央高校基本科研業(yè)務(wù)費(fèi)專項(xiàng)資金資助（項(xiàng)目批準(zhǔn)號(hào)No.JKQ2011018）；國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（No.81201182）

蔡曄，女，副教授，研究方向：藥物新劑型與新技術(shù)，E－mail：Caiye＠simcere.com

沈雁，女，副教授，研究方向：藥物新劑型與新技術(shù)，Tel：025－83271305，E－mail：shenyan19820801＠126.com