郭 慶，程 凱綜述，石群立審校

0 引 言

信號分子可逆性的磷酸化修飾在細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中起到關(guān)鍵性作用，蛋白激酶/蛋白磷酸酶作為細(xì)胞內(nèi)信號直接或間接的的靶酶，通過其磷酸化的程度調(diào)控其他蛋白或酶類的活性。正常情況下，蛋白激酶和蛋白磷酸酶保持著動態(tài)的平衡，維持細(xì)胞內(nèi)信號的正常轉(zhuǎn)導(dǎo)。如果這種平衡被打破，蛋白激酶活性異常增高，則可導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生［1］。鑒于蛋白激酶/磷酸酶平衡的重要性，有關(guān)蛋白磷酸酶功能方面的研究也取得了很多突破性的進(jìn)展［2］。

蛋白磷酸酶2A(protein phosphatase 2A，PP2A)是一類結(jié)構(gòu)復(fù)雜的絲氨酸/蘇氨酸磷酸酶，PP2A活性的抑制被認(rèn)為是細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化和異常增殖的先決條件［3］。蛋白磷酸酶2A的癌性抑制因子(cancerous inhibitor of protein phosphatase 2A，CIP2A)是2007年發(fā)現(xiàn)的與PP2A相互作用的內(nèi)源性抑制劑，抑制PP2A介導(dǎo)的c-Myc的N端62位點的磷酸化，穩(wěn)定c-Myc蛋白的過表達(dá)，從而維持腫瘤的惡性表型。

1 CIP2A的發(fā)現(xiàn)與結(jié)構(gòu)

CIP2A又稱為KIAA1524或P90腫瘤相關(guān)蛋白。2000年Nagase等［4］從小片段人胎腦cDNA文庫中克隆出KIAA1524基因，又名P90，將其定位于染色體 3q13.13。2007 年 Junttila等［5］首次發(fā)現(xiàn)一個相對分子質(zhì)量約為90 000的蛋白，能和PP2A相互作用，質(zhì)譜鑒定該蛋白即為上述的P90蛋白。目前，將KIAA1524/P90/CIP2A統(tǒng)一稱為CIP2A。

CIP2A基因定位于染色體3q13.13，DNA長度約為38.8 kb，mRNA 長為 4284 bp，含有 21 個外顯子，有一個編碼905個氨基酸的開放讀碼框，蛋白質(zhì)相對分子質(zhì)量為102000，定位于細(xì)胞質(zhì)。核苷酸序列分析顯示，該基因5'端非轉(zhuǎn)錄區(qū)富含G、C殘基，其轉(zhuǎn)錄起始區(qū)含有一個終止密碼子TAA，3'端非編碼區(qū)包含有2個AATAAA多聚腺苷酸信號和6個拷貝數(shù)的 ATTTA 序列［6］。

2 CIP2A在信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中的作用及高表達(dá)機制

2.1 CIP2A是與PP2A和c-Myc相互作用的內(nèi)源性蛋白 PP2A作為一種天然的腫瘤抑制因子近年來被人們關(guān)注。全酶由異三聚體構(gòu)成，包括結(jié)構(gòu)亞基PR65/A、調(diào)節(jié)亞基 B和催化亞基 PP2Ac/C［7］。其在機體內(nèi)能拮抗大多數(shù)蛋白激酶的活性，有望成為腫瘤治療的新靶點［8-9］。原癌基因c-Myc是一種位于細(xì)胞核內(nèi)的轉(zhuǎn)錄因子，c-Myc蛋白過表達(dá)可以促進(jìn)正常細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化，最終導(dǎo)致腫瘤的形成。c-Myc有2個負(fù)責(zé)其穩(wěn)定性和降解周期的磷酸化位點:Ser 62(S62)和Thr(T58)，通過在這2個保守殘基上發(fā)生的一系列磷酸化事件來完成效應(yīng)通路的調(diào)節(jié)［10］。S62位點磷酸化和T58位點去磷酸化的狀態(tài)對于維持c-Myc蛋白的穩(wěn)定性起到關(guān)鍵性作用，而S62位點去磷酸化的c-Myc泛素化后易被蛋白酶體降解。

2007年Junttila等［5］利用免疫共沉淀結(jié)合高通量質(zhì)譜肽序檢測的方法發(fā)現(xiàn)CIP2A與PP2A復(fù)合體的結(jié)構(gòu)亞基PR65相互作用，并共同定位于細(xì)胞質(zhì)，少部分位于細(xì)胞核，提示了CIP2A蛋白是一個與PP2A相互作用的內(nèi)源性蛋白。并且進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)CIP2A蛋白的461位至533位氨基酸的缺失，將會導(dǎo)致其與PR65結(jié)合的能力喪失，表明CIP2A蛋白的461位至533位氨基酸在和PP2A相互作用的過程中很重要。同時，在惡性腫瘤中CIP2A可以負(fù)性調(diào)節(jié) PP2A 的活性［5］。另一方面，Arnold和Sears［11］研究表明，與野生型的 c-Myc相比，S62 位點突變的c-Myc與CIP2A結(jié)合明顯減少，而與PP2A的結(jié)合沒有變化，說明S62位點對于維持CIP2A和c-Myc之間的結(jié)合至關(guān)重要。目前關(guān)于c-Myc和CIP2A啟動子之間相互結(jié)合的區(qū)域并不十分清楚，全基因組表達(dá)譜分析顯示［5］，CIP2A啟動子區(qū)域存在與 c-Myc結(jié)合位點的基因有 12個(12/76)。Khanna等［12］發(fā)現(xiàn) CIP2A 啟動子 -2000/-50結(jié)構(gòu)區(qū)域并沒有受到c-Myc基因抑制物的影響，提示CIP2A基因的c-Myc基因反應(yīng)原件可能位于近端啟動子區(qū)域之外。CIP2A作為PP2A和c-Myc結(jié)合的關(guān)聯(lián)蛋白，選擇性的抑制與c-Myc相互作用的PP2A活性，通過抑制PP2A對c-Myc的S62位點的去磷酸化而對c-Myc起到穩(wěn)定作用。

2.2 c-Myc和CIP2A之間的正反饋調(diào)節(jié) Junttila等［5］將CIP2A siRNA轉(zhuǎn)染宮頸癌Hela細(xì)胞株，72 h后發(fā)現(xiàn)CIP2A蛋白表達(dá)缺失，c-Myc蛋白表達(dá)明顯下調(diào)，同時 S62-p-Myc蛋白也明顯減少;利用抗CIP2A siRNA的cDNA與CIP2A siRNA共同轉(zhuǎn)染Hela細(xì)胞，CIP2A蛋白水平上升并阻止c-Myc蛋白下調(diào)。同樣，Khanna等［12］用免疫印跡的方法分析胃腺癌AGS細(xì)胞株中轉(zhuǎn)染CIP2A siRNA 72 h后c-Myc蛋白的表達(dá)水平，發(fā)現(xiàn)CIP2A的缺失導(dǎo)致了c-Myc蛋白表達(dá)水平的顯著下降。另外，CIP2A在胃癌 MKN-28細(xì)胞株中也能促進(jìn) c-Myc蛋白的表達(dá)。

另一方面，c-Myc也能促進(jìn) CIP2A的表達(dá)。Khanna等［12］利用 c-Myc siRNA轉(zhuǎn)染 AGS細(xì)胞株、MKN-28細(xì)胞株和纖維肉瘤HT1080細(xì)胞株后，采用免疫印跡技術(shù)檢測發(fā)現(xiàn)c-Myc基因沉默明顯降低了CIP2A mRNA和CIP2A蛋白的表達(dá)水平，進(jìn)一步用c-Myc基因抑制劑10058-F4處理AGS細(xì)胞，同樣觀察到c-Myc的缺失引起CIP2A mRNA和CIP2A蛋白的顯著下調(diào)，隨后用c-Myc基因活化劑作用于AGS細(xì)胞，CIP2A mRNA的水平顯著上升。Wang等［13］用c-Myc-Max異源二聚體抑制劑處理AGS細(xì)胞和MKN-28細(xì)胞株，結(jié)果顯示 CIP2A mRNA和c-Myc靶基因核素的表達(dá)水平均受到抑制。以上均顯示c-Myc可能在轉(zhuǎn)錄和翻譯的水平上影響CIP2A的表達(dá)。同時大量的研究也表明［14-16］，CIP2A和c-Myc在腫瘤組織中的表達(dá)水平具有明顯的相關(guān)性。

CIP2A促進(jìn)c-Myc的穩(wěn)定性和表達(dá)，c-Myc也能促進(jìn)CIP2A的表達(dá)，兩者之間相互的作用構(gòu)成了一個正反饋環(huán)路。CIP2A通過抑制c-Myc蛋白S62位點去磷酸化，使 c-Myc蛋白穩(wěn)定性增強，通過c-Myc蛋白的S62位點磷酸化累積，反過來又促進(jìn)了CIP2A的升高，c-Myc和CIP2A之間的正反饋作用導(dǎo)致信號不斷放大，最終使Myc基因介導(dǎo)的細(xì)胞反應(yīng)和致癌活性持續(xù)增強，為惡性腫瘤的發(fā)生提供了一個潛在的機制?；趦烧咴诎┌Y發(fā)生發(fā)展中的重要作用，打破正反饋通路，抑制CIP2A和c-Myc的過表達(dá)有可能成為一個有效的腫瘤治療手段。

2.3 CIP2A 與 p-Akt(phospho-Akt)PI3K/Akt通路是一個經(jīng)典抗凋亡、促存活的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，p-Akt作為其中的重要分子，通過多種途徑抑制細(xì)胞凋亡［17］。Chen等［18］發(fā)現(xiàn)肝細(xì)胞癌對化療藥物硼替佐米(Bortezomib)的耐藥性和 CIP2A的過表達(dá)有關(guān)，CIP2A負(fù)性調(diào)控肝細(xì)胞癌中Akt相關(guān)的PP2A活性，在對 Bortezomib敏感的肝癌(Hep3B、Huh-7和SK-Hep1)細(xì)胞株中，Bortezomib能下調(diào)CIP2A蛋白的表達(dá)，從而上調(diào)Akt相關(guān)的PP2A的活性，p-Akt失活，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡;而在Bortezomib抗性的肝癌PLC5細(xì)胞株中，Bortezomib則不能下調(diào) CIP2A蛋白，也不能上調(diào)PP2A活性，p-Akt被激活，凋亡受到抑制。進(jìn)一步研究顯示:當(dāng)利用siRNA沉默耐藥細(xì)胞株P(guān)LC5的CIP2A基因后，Bortezomib仍能上調(diào)PP2A活性，恢復(fù)該細(xì)胞株對Bortezomib的敏感性。總之，CIP2A抑制PP2A依賴的Akt失活從而決定了Bortezomib 抗性的產(chǎn)生［18］。

2.4 CIP2A在腫瘤中高表達(dá)的機制 除了上文所述的CIP2A蛋白和c-Myc蛋白之間的正反饋機制導(dǎo)致CIP2A蛋白在癌細(xì)胞中高表達(dá)之外，表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)介導(dǎo)的MEK1/2-ERK MAPK信號通路刺激CIP2A啟動子活性，也可導(dǎo)致其在惡性腫瘤細(xì)胞中過度表達(dá)。Khanna等［19］用MEK1/2和 EGFR抑制劑轉(zhuǎn)染 AGS細(xì)胞株，結(jié)果顯示AGS細(xì)胞株均出現(xiàn)CIP2A mRNA表達(dá)下調(diào)的現(xiàn)象;進(jìn)一步利用EGFR-MEK1/2信號通路激活劑(佛波醇TPA)轉(zhuǎn)染AGS細(xì)胞系，發(fā)現(xiàn)CIP2A mRNA的表達(dá)量比空白對照組升高3倍，表明EGFR介導(dǎo)的MEK1/2-ERK MAPK信號通路在CIP2A過表達(dá)過程中有重要作用，且研究發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)錄因子 E26轉(zhuǎn)錄因子-1(E26 transformation specific-1，Ets-1)介導(dǎo)MEK-ERK信號通路對CIP2A進(jìn)行調(diào)節(jié)，MEK1/2激酶通過Ets 1正向調(diào)節(jié)CIP2A啟動子活性和蛋白質(zhì)表達(dá)，并且CIP2A啟動子-60 bp至-30 bp之間的Ets 1位點對其活性和高反應(yīng)性必不可少［19］。Zhao等［20］發(fā)現(xiàn)胃癌中 CIP2A 的高表達(dá)可能和幽門螺桿菌有關(guān)，幽門螺桿菌感染產(chǎn)生的細(xì)菌癌蛋白CagA經(jīng)Src激酶磷酸化并通過Ras/MAPK/ERK信號通路參與CIP2A的上調(diào)，胃癌中螺旋桿菌感染產(chǎn)生的CagA蛋白可能是引起CIP2A蛋白高表達(dá)的一個重要原因。

3 CIP2A的生物學(xué)功能

3.1 CIP2A與細(xì)胞的增殖和惡性轉(zhuǎn)化 既然PP2A活性受到抑制可以促進(jìn)細(xì)胞增殖和惡性轉(zhuǎn)化，并且CIP2A又是一種內(nèi)源的PP2A抑制劑，很多學(xué)者開始探討CIP2A和細(xì)胞增殖及惡性轉(zhuǎn)化的關(guān)系。Junttila等［5］最先報道Hela細(xì)胞中CIP2A的表達(dá)降低后，細(xì)胞在軟瓊脂上生長并形成集落的能力下降，并且在重癥聯(lián)合免疫缺陷小鼠背部形成腫瘤的概率也降低，提示CIP2A表達(dá)下調(diào)可引起細(xì)胞增殖能力減弱;同時利用siRNA干擾技術(shù)發(fā)現(xiàn)CIP2A的缺失能顯著抑制Hela細(xì)胞的增殖等。此外，利用逆轉(zhuǎn)錄病毒載體向鼠胚胎成纖維細(xì)胞(mouse embryonic fibroblasts，MEFs)中轉(zhuǎn)染CIP2A和RasV12的編碼基因，結(jié)果顯示單獨過表達(dá)CIP2A并不能使MEFs發(fā)生轉(zhuǎn)化，但當(dāng)CIP2A和Ras共同表達(dá)時，能顯著增加轉(zhuǎn)染Ras(RasV12)的MEFs的轉(zhuǎn)化增殖能力［5］。在人源的成纖維HEK-TERV細(xì)胞株中，CIP2A能取代小T抗原誘其發(fā)生完全轉(zhuǎn)化，提示CIP2A能夠維持細(xì)胞惡性表型，促進(jìn)細(xì)胞錨定非依賴性生長和體內(nèi)惡性腫瘤的形成，在腫瘤細(xì)胞的增殖和誘導(dǎo)轉(zhuǎn)化的過程中起到重要作用。后來，很多研究者也都有類似的報道，包括Wang等［21］發(fā)現(xiàn)CIP2A在急性髓細(xì)胞白血病(acute myeloid leukemia，AML)HL60細(xì)胞株中的高表達(dá)能促進(jìn)細(xì)胞增殖、抑制細(xì)胞分化和凋亡，用CIP2A siRNA沉默CIP2A的表達(dá)后，AML細(xì)胞中PP2A活性恢復(fù)，HL60細(xì)胞生長速度減慢，克隆形成能力下降。

3.2 CIP2A與細(xì)胞衰老、細(xì)胞凋亡 近年來有研究表明，CIP2A在癌細(xì)胞中缺失可能誘導(dǎo)細(xì)胞衰老，導(dǎo)致細(xì)胞不能繼續(xù)增殖，CIP2A表達(dá)下調(diào)具有誘導(dǎo)細(xì)胞生長阻滯的潛在機制［22］。因此，CIP2A作為一個新的治療靶點通過抑制細(xì)胞增殖可能為化療或放療(腫瘤的治療)提供一個新的契機。Li等［22］發(fā)現(xiàn)，β-Gal(衰老細(xì)胞特異性的標(biāo)記)在轉(zhuǎn)染CIP2A siRNA的AGS細(xì)胞株中染色陽性率為30%，而在對照組AGS細(xì)胞株中陽性率僅有5%，提示在AGS細(xì)胞中干擾CIP2A蛋白能促進(jìn)細(xì)胞衰老;但同時發(fā)現(xiàn)，在其他幾種胃癌細(xì)胞株(Hela，HCT116P53+/+，HCT116P53-/-，HGC-27，KATO-III，BGC-823)中干擾CIP2A蛋白，沒有發(fā)現(xiàn)細(xì)胞衰老的現(xiàn)象。關(guān)于CIP2A蛋白是否只在特定的細(xì)胞株中阻滯細(xì)胞衰老及CIP2A蛋白和衰老的關(guān)系還待更加深入的研究。

如前所述，肝細(xì)胞癌中CIP2A能上調(diào)Akt并保護(hù)細(xì)胞免受Bortezomib誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡［23］。Bcl-2作為細(xì)胞凋亡研究中最受重視的癌基因之一，能抑制凋亡并和傳統(tǒng)癌癥治療中的耐藥性有關(guān)［24］。Fang等［25］發(fā)現(xiàn)在卵巢癌A2780和SKOV3細(xì)胞株中敲除CIP2A基因，更容易引起紫杉醇誘導(dǎo)的凋亡;同時，CIP2A的缺失降低了Bcl-2蛋白和p-AKT蛋白的表達(dá)，這些結(jié)果說明CIP2A可能通過調(diào)控Bcl-2和AKT的活性介導(dǎo)細(xì)胞凋亡。

最近發(fā)現(xiàn)CIP2A抑制了死亡相關(guān)蛋白激酶(death-associated protein kinase，DAPK)誘導(dǎo)的凋亡，當(dāng)層粘連蛋白netrin-1缺失時，配體依賴性受體UNC5H2(uncoordinated gene 5H2)和DAPK先形成一個蛋白復(fù)合物，并且由于netrin-1的缺失，導(dǎo)致UNC5H2胞內(nèi)凋亡結(jié)構(gòu)域ZU5暴露出來，PP2A通過ZU5凋亡結(jié)構(gòu)域招募到復(fù)合物中形成一個大分子蛋白質(zhì)復(fù)合體，并通過去磷酸化激活DAPK，從而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡［26］。CIP2A作為與PP2A的結(jié)構(gòu)亞基PR65的相互作用因子，其過表達(dá)時PP2A不能通過ZU5與DAPK結(jié)合，DAPK通過自我磷酸化而失活，從而抑制凋亡。人胚腎HEK293T細(xì)胞株中CIP2A過表達(dá)可有效防止UNC5H2誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，而CIP2A沉默后 UNC5H2誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡增加［26］。所以，CIP2A可能是UNC5H2誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的負(fù)性調(diào)節(jié)因子。

3.3 CIP2A與細(xì)胞分化 早在1994年Eckhardt等［27］就報道過HL60細(xì)胞株中MYC的缺失能引起細(xì)胞的分化，而CIP2A作為一個能夠穩(wěn)定c-Myc蛋白的癌基因，它與細(xì)胞分化的關(guān)系也被越來越多的研究者關(guān)注。Li等［22］發(fā)現(xiàn)干擾具有分化潛能的HL60細(xì)胞株中CIP2A蛋白的表達(dá)后，大約30%的細(xì)胞體積增大，核質(zhì)比增加，具有晚期早幼粒細(xì)胞的特征，而對照組95%以上的都是原始粒細(xì)胞，提示CIP2A表達(dá)下調(diào)具有誘導(dǎo)細(xì)胞分化的潛能。但是究竟是由于CIP2A蛋白缺失還是由CIP2A缺失引起MYC表達(dá)水平的下降亦或是2種蛋白直接作用的正反饋機制引起的HL60細(xì)胞株的分化，目前還不清楚。但是這種機制也為AML的治療提供了一個可能的治療靶點。

4 CIP2A的表達(dá)與疾病的關(guān)系

4.1 CIP2A與實體瘤 CIP2A在多數(shù)良性組織中不表達(dá)或者低表達(dá)，而在多種惡性腫瘤中均為高表達(dá)，包括胃癌、乳腺癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、食管癌、肝癌等。在胃癌中，Li等［22］于 2008年報道，92%(34/37)的胃癌標(biāo)本能夠檢測到CIP2A mRNA，而癌旁正常胃黏膜只有27%(10/37)的標(biāo)本檢測到CIP2A mRNA，且mRNA表達(dá)量與癌組織相比明顯減弱。在乳腺癌中，C?me等［28］于 2009年報道，CIP2A蛋白在39%(13/33)的乳腺癌標(biāo)本中過表達(dá)，同時，CIP2A mRNA陽性表達(dá)和淋巴結(jié)陽性、增值指數(shù)Ki-67的表達(dá)和P53的突變均正相關(guān)。在肺癌中，Dong等［14］在 2011 年報道，82.8%(24/29)的肺癌組織中CIP2A mRNA的含量高于對應(yīng)正常肺組織，72.2%(65/90)的肺癌標(biāo)本中CIP2A蛋白過表達(dá)，并且陽性表達(dá)提示預(yù)后差。Xu等［29］研究也發(fā)現(xiàn)，CIP2A在非小細(xì)胞肺癌中和在對應(yīng)周圍正常肺組織中的表達(dá)具有顯著性差異(P＜0.05)，CIP2A在非小細(xì)胞癌中的表達(dá)和TNM分期有關(guān)，且CIP2A是非小細(xì)胞肺癌患者獨立的預(yù)后因素。在卵巢癌中，B?ckelman等［30］報道 CIP2A 在卵巢癌中的高表達(dá)量和生存時間短、組織級別高有關(guān)，并且可能成為判斷Ⅱ型卵巢癌的新指標(biāo)。Fang等［25］報道CIP2A在68.48%(63/92)的卵巢漿液性癌、63.64%(21/33)的卵巢子宮內(nèi)膜癌、52.17%(12/23)的卵巢黏液性癌和100%(4/4)的透明細(xì)胞癌中均呈陽性表達(dá)，同時CIP2A的陽性表達(dá)和高的FIGO分期和組織分級有關(guān)。在前列腺癌中，Vaarala等［31］報道CIP2A在前列腺癌標(biāo)本中的表達(dá)明顯高于正常前列腺增生的標(biāo)本，且高表達(dá)和腫瘤的低分化和高風(fēng)險有關(guān)。除此之外，CIP2A在食管癌、肝癌、頭頸部鱗狀細(xì)胞癌、結(jié)腸癌、口腔鱗狀細(xì)胞癌、宮頸癌、腎細(xì)胞癌中都有高表達(dá)。

4.2 其他 在 AML中，Wang等［21］發(fā)現(xiàn) CIP2A mRNA在初診和復(fù)診的AML患者中陽性率分別為77.14%(54/70)和78.57%(11/14)，明顯高于完全緩解的患者和健康人群(P＜0.01)，提示CIP2A的表達(dá)水平有可能成為預(yù)測AML患者治療后是否會復(fù)發(fā)的一個標(biāo)志。在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎中，Lee等［32］報道CIP2A在類風(fēng)濕滑膜纖維母細(xì)胞和滑膜組織中過表達(dá)，且CIP2A mRNA的表達(dá)和滑膜纖維母細(xì)胞的侵襲性和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎破壞程度呈正相關(guān)。在神經(jīng)組織中，CIP2A的表達(dá)主要分布在神經(jīng)祖細(xì)胞分布較多的腦室周圍［33］。

5 結(jié)語和展望

CIP2A在人類多種惡性腫瘤中高表達(dá)，通過抑制PP2A對c-Myc蛋白第62位絲氨酸去磷酸化穩(wěn)定c-Myc的表達(dá)水平，維持細(xì)胞惡性表型，抑制細(xì)胞衰老和凋亡，促進(jìn)細(xì)胞增殖和惡性轉(zhuǎn)化。CIP2A作為新的候選癌基因，在腫瘤中的作用機制仍不十分清楚。今后還應(yīng)進(jìn)一步探索其與腫瘤發(fā)生發(fā)展及惡性特征的關(guān)系，為癌癥的早期診斷和分子靶向治療提供新思路。

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